Význam časné diagnostiky a léčby plicní arteriální hypertenze
První případ PAH (dříve označované jako primární plicní hypertenze) popsal v roce 1891 Romberg jako sklerózu plicní tepny. Termín primární plicní hypertenze zavedl v roce 1951 David Dresdale pro nález etiologicky nevysvětlitelné plicní hypertenze. Do padesátých let minulého století se rovněž datují snahy o léčebné ovlivnění plicní hypertenze krátkodobým podáním vasodilatancií bez výraznějšího dlouhodobého úspěchu. Terapeutický nihilismus byl důvodem relativně okrajového zájmu kliniků o toto onemocnění. Posléze se stala určitou nadějí pro nemocné s PAH transplantace plic nebo srdce a plic, bohužel se značně nepříznivými výsledky. Zásadní změnu přineslo až studium celulárních a subcelulárních mechanismů vzniku onemocnění a zavedení specifické farmakoterapie v devadesátých letech 20. století. Ta sice učinila z této choroby onemocnění léčitelné, ale přes veškeré úsilí stále nevyléčitelné.
Prediktory prognózy PAH
Zásadní údaje o prognóze idiopatické PAH pocházejí z údajů amerického NIH registru. V letech 1981 až 1985 bylo do registru zařazeno celkem 194 nemocných. Jejich osud byl sledován do roku 1988. K dispozici nebyla specifická léčba, nemocní dostávali pouze diuretika a kyslík. Jeden rok přežilo 68 %, dva roky 48 % a tři roky 34 % pacientů. Medián přežití byl 2,8 roku. Medián přežití u neléčené PAH při systémové sklerodermii se pohybuje kolem 12 měsíců. Podobně nepříznivou prognózu má PAH asociovaná s HIV infekcí. Naopak lepší prognózu než u idiopatické PAH pozorujeme u nemocných s PAH asociovanou s vrozenou srdeční vadou.
K závažným prediktorům prognózy patří závažnost symptomů (rozdělené podle modifikované NYHA klasifikace), funkční zdatnost hodnocená testem šestiminutovou chůzí a hemodynamické parametry. Podle NIH registru byl medián přežití nemocných ve funkčním stadiu NYHA I a II zhruba šest let, zatímco u nemocných ve funkčním stadiu NYHA III 2,5 roku a ve funkčním stadiu NYHA IV šest měsíců. Vzdálenost pod 380 m dosažená při testu šestiminutovou chůzí při specifické léčbě je spojena s horší prognózou. Z hemodynamických parametrů je s prognózou nejtěsněji svázán tlak v pravé síni, střední tlak v plicnici a srdeční index. Horší prognózu mají nemocní s vyšší hodnotou tzv. biomarkerů: s vyšší koncentrací kyseliny močové, s pozitivním troponinem, s vyšší koncentrací natriuretických peptidů.
Pozdní diagnóza představuje neradostnou realitu
I v zemích s bohatou tradicí péče o nemocné s PAH je pozdní diagnóza této choroby stále smutnou realitou. Ve Francii byla v letech 2002 až 2003 v národním registru PAH soustředěna data o 674 nemocných ze 17 center. Celkem 75 % nemocných bylo diagnostikováno v klinickém stadiu NYHA III a IV, průměrný střední tlak v plicnici činil 55 mm Hg. Ve švýcarském retrospektivním registru bylo ve funkčním stadiu NYHA III a IV 79 % nemocných. Sami jsme v roce 2007 stanovili na našem pracovišti diagnózu PAH u 98 nemocných. V tomto souboru bylo 80,1 % diagnostikováno v klinickém stadiu NYHA III a IV. A konečně v USA byly v registru REVEAL do dubna 2008 získány údaje o téměř 3 000 nemocných s PAH. Prodleva mezi prvními symptomy, které jsou u PAH typicky nespecifické (dušnost, únavnost, nevýkonnost), a první návštěvou lékaře činila průměrně dva měsíce. První podezření na PAH bylo většinou vysloveno zhruba šest měsíců po nástupu prvních příznaků. Diagnostická pravostranná srdeční katetrizace byla provedena průměrně až 14 měsíců po nástupu symptomatologie.
Řešení? Screening i u rizikových osob.
Pravděpodobně jediným způsobem, jak dosáhnout diagnózy v časnějším stadiu onemocnění, je screening v populacích, u kterých je vysoké riziko PAH. Klíčovým vyšetřením v detekci plicní hypertenze je echokardiografie (ECHO). Systolický tlak v plicnici lze odhadnout z vrcholového gradientu trikuspidální regurgitace po přičtení tlaku v pravé síni. Za hranici klidové normotenze v plicnici jsou u mladších jedinců považovány hodnoty 35 mm Hg, u starších osob 40 mm Hg. Echokardiografický screening plicní hypertenze je indikován u nemocných se systémovou sklerodermií každý rok, u ostatních systémových onemocnění pojiva a HIV infekce v případě manifestace symptomů podezřelých z plicní hypertenze. U prvostupňových příbuzných nemocných s PAH má být ECHO vyšetření prováděno v intervalu tří až pěti let, u nemocných s jaterním onemocněním vždy před plánovanou transplantací jater.
Nejvíce zkušeností se screeningem PAH je u nemocných se systémovou sklerodermií, která je nejčastější příčinou PAH mezi systémovými onemocněními. Francouzští autoři systematicky aktivně vyhledávali PAH u 599 nemocných se systémovou sklerodermií. Nově stanovili diagnózu PAH v 18 případech. U většiny z těchto osob byla plicní hypertenze lehká.
Obdobnou prospektivní studii jsme rovněž provedli v roce 2007 v České republice. Transtorakální echokardiografií bylo vyšetřeno 203 pacientů se systémovou sklerodermií. Z analýzy byli vyloučeni pacienti s těžkou poruchou ventilačních funkcí a nemocní s významným srdečním onemocněním. Při přítomnosti echokardiografických známek plicní hypertenze bylo provedeno invazivní hemodynamické vyšetření. Echokardiografické známky plicní hypertenze při screeningovém vyšetření byly přítomny u 15 nemocných, diagnóza PAH byla katetrizačně potvrzena v pěti případech. Mimo to byla diagnóza PAH při systémové sklerodermii již dříve známa u dalších deseti pacientů. Nemocní diagnostikovaní na základě screeningu měli ve srovnání s již známými případy PAH signifikantně nižší střední tlak v plicnici a index celkové plicní cévní rezistence. To dokumentuje fakt, že případy zachycené na základě screeningu jsou ve srovnání se známými případy PAH diagnostikovanými až na základě obtíží hemodynamicky méně pokročilé, a pravděpodobně proto prognosticky příznivější.
Současná specifická léčba PAH byla dosud studována především u nemocných v pokročilejším stadiu choroby. Recentně publikovaná metaanalýza 21 randomizovaných klinických studií, které zahrnuly celkem 3 140 pacientů s PAH, ukázala, že tyto klinické studie trvající průměrně 14,3 týdne zahrnuly populaci nemocných většinou v klinickém stadiu NYHA III a IV.
I pacienti s PAH ve stadiu NYHA II vyžadují léčbu
Jedinou dosud publikovanou studií, která se soustředila na terapeutickou intervenci u pacientů s PAH výhradně v klinickém stadiu NYHA II, je prospektivní mezinárodní multicentrická randomizovaná a placebem kontrolovaná studie EARLY (Endothelin antagonist trial in mildly symptomatic PAH patients) s bosentanem (duální antagonista receptorů pro endothelin). Na rozdíl od většiny dříve provedených studií zaslepená fáze trvala šest měsíců. Průměrná vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí byla před započetím studie 436 m. U dříve provedených studií se specifickými léky se tato bazální vzdálenost u pacientů deklarovaných jako NYHA II pohybovala vždy pod 400 m. To dokládá fakt, že do studie EARLY byli zařazeni nemocní skutečně v klinickém stadiu NYHA II. U nemocných léčených bosentanem došlo k významné redukci plicní cévní rezistence a k signifikantnímu prodloužení doby do klinického zhoršení. Klinické zhoršení bylo definováno jako úmrtí, hospitalizace pro komplikace základního onemocnění nebo symptomatická progrese PAH. Ve skupině exponované bosentanu byly takové události zaznamenány u tří procent nemocných, zatímco v placebové skupině u 14 % pacientů. Vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí se ve skupině léčené bosentanem prodloužila o 11,2 m, ve skupině užívající placebo se snížila o 7,9 m. Limitem tohoto parametru ve specifické kohortě nemocných, kteří byli zařazeni do studie EARLY, jsou relativně velmi dobré bazální hodnoty, které nejsou významně vzdáleny normálním hodnotám šestiminutové chůze v běžné populaci, a nelze tudíž čekat jejich dramatické zlepšení při léčbě. Výsledky studie EARLY vedou k závěru, že PAH již v klinickém stadiu NYHA II bez léčby zřetelně progreduje v horizontu několika měsíců a vyžaduje léčbu.
Velké naděje se vkládají nejen do kombinačních schémat a nových forem podávání již známých léků, ale také do vývoje nových přípravků. V současné době je v různém stadiu klinického testování zhruba 10 perspektivních léků. Část z nich jistě změní algoritmus léčby v průběhu příštího desetiletí. Stále neuspokojivou prognózu řady nemocných však lze ovlivnit již nyní bez vyčkávání na další pokroky ve farmakoterapii správně a včas stanovenou diagnózou a také časnou terapeutickou intervencí na pracovišti s dostatečnou zkušeností a bohatým multidisciplinárním zázemím.
Zdroj: