Význam fixní kombinace amlodipin/atorvastatin ve snižování kardiovaskulárního rizika – studie ASCOT a CARPE

Prof. Jean Jacques Mourad z Francie, prof. Leif Erhardt ze Švédska a prof. Aleš Linhart (na snímku zprava doleva) byli hlavnímiřečníky symposia uspořádaného koncem února v Malostranském paláci v Praze společností Pfizer. Tématy jejich sdělení byla problematika kardiovaskulárního rizika, možnosti jeho snižování a zlepšování pacientské compliance pomocí fixní kombinace antihypertenziva a hypolipidemika, konkrétně amlodipinu/atorvastatinu (Caduet®).

Vycházeli jak z výsledků studií ASCOT-BPLA, ASCOT- LLA, ASCOT 2x2 (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial s větví antihypertenzní – ASCOT-BPLA, hypolipidemickou – a ve 2x2 faktoriálním uspořádání) a CARPE (Caduet Adherence Research Program and Education), tak z vlastních klinických zkušeností.

Význam fixní kombinace amlodipin/ atorvastatin ve snižování kardiovaskulárního rizika – studie ASCOT a CARPE Je známo, že u pacientů trpících hypertenzí lze zároveň detekovat i další kardiovaskulární rizikové faktory (někdy se sdružují v tzv. metabolickém syndromu) a že nejčastější koincidencí je kombinace hypertenze a dyslipoproteinémie (hypercholesterolémie je přítomna až u 90 % hypertoniků). Všeobecně se uznává, že právě hypertenze a hypercholesterolémie jsou nejvýznamnějšími kardiovaskulárními rizikovými faktory a že riziko stoupá kontinuálně s jejich nárůstem. Proto se také nejvíce příhod objevuje u osob s jen mírně zvýšenými hodnotami, neboť těch je v populaci nejvíce, zatímco vysoké riziko má jen relativně malé procento lidí. Proto také nejvíce životů může zachránit komplexní a multifaktoriální strategie, zaměřená nikoli jen na ten či onen individuální rizikový faktor izolovaně, nýbrž na více rizikových faktorů současně.

Od jednotlivých rizikových faktorů ke komplexní strategii Ačkoli se v poslední době stále více zdůrazňuje nutnost hodnocení globálníhokardiovaskulárního rizika a celkového rizikového skóre a jeho komplexního ovlivnění, v běžné praxi všeobecných lékařů a internistů, ale i řady kardiologů, jsou pacienti s hypertenzí a dalšími rizikovými faktory obvykle nejdříve léčeni antihypertenzivy.

Nejnovější studie však ukazují prospěšnost včasné léčby i dalších, byť méně významně zvýšených rizik, zejména pak poruch lipidového metabolismu.

U kazuje se totiž, jak zdůraznil prof. Mourad, že hypertenze je více než jen zvýšený krevní tlak.

Významnou podporu tomuto názoru nyní poskytly i nejnovější výsledky post-hoc analýzy hypolipidemického ramene studie A SCOT (ASCOT-LLA), které v lednu tohoto roku publikoval E uropean Heart Journal (Advanced Access). Podle nich časné podání atorvastatinu (Sortis) k účinné antihypertenzní terapii vedlo ke statisticky významnému poklesu relativního rizika fatálních i nefatálních infarktů myokardu. Podle prof. Petera Severa (International C entre for C irculatory Health, I mperial C ollege, Londýn) získané výsledky hovoří ve prospěch včasného zahájení správné kombinační léčby hypertenze a dyslipidémie, a to v zájmu maximálního snížení rizika infarktu myokardu i náhlých koronárních úmrtí.

ASCOT-BPLA, ASCOT-LLA, ASCOT 2x2

Prof. Linhart ve svém sdělení vyšel z konstatování, že ateroskleróza představuje komplexní proces, v zásadě zánětlivé povahy, o jehož rychlosti a klinických manifestacích rozhoduje celá řada faktorů. Není proto bez významu, jak a jakými přípravky se léčí jednotlivé rizikové faktory a jaké jsou jejich vzájemné kombinace. Závisí např. na srovnatelnosti jejich účinnosti a spektrunežádoucích účinků, na mechanismu účinku a délce jeho trvání (ve fixní kombinaci musí být u obou složek stejná) atd. Z tohoto hlediska je kombinace amlodipin/atorvastatin optimální, což prokázaly i výsledky studie A SCOT.

Multicentrická randomizovaná prospektivní, placebem kontrolovaná studie A SCOT je jednou z největších studií zaměřených na léčbu hypertenze, do níž bylo v Evropě zařazeno 19 342 pacientů ve věku 40–79 let a v níž byl srovnáván vliv léčby blokátorem kalciových kanálů amlodipinem a blokátorem β-adrenergních receptorů atenololem na pokles rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí a dalšími nejméně třemi kardiovaskulárními rizikovými faktory, ale zatím bez přítomnosti IC HS. Zároveň se studie zabývala vlivem hypolipidemické léčby v primární prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí a normálními nebo jen mírně zvýšenými koncentracemi cholesterolu. Studie měla dvě ramena – antihypertenzní (ASCOT-BPLA čili B lood Pressure Lowering Arm) a lipidové (ASCOT-LLA čili Lipid Lowering Arm).

V antihypertenzním rameni se sledovala odezva krevního tlaku na antihypertenzní léčbu blokátorem kalciových kanálů amlodipinem (5 až 10 mg), k němuž byl dle potřeby přidán inhibitor ACE (event. doxazosin GITS), nebo beta-blokátorem atenololem (50–100 mg/den), k němuž byl dle potřeby přidán bendroflumethiazid plus kalium (event. doxazosin GITS).

Toto rameno studie bylo předčasně přerušeno po uplynutí střední doby sledování 5,5 roku na základě zjištění, že terapie amlodipinem snižuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu významně více než léčba atenololem (o 24, respektive o 11 %), a že dochází rovněž k významnému snížení výskytu nově vzniklého diabetu (o 30 %).

V lipidovém rameni se srovnávaly dva nejen výše zmíněné způsoby antihypertenzní léčby, ale i podávání atorvastatinu s placebem. Pacienti v rámci studie A SCOT-LLA (10 305 osob) měli normální nebo nejvýše lehce zvýšené koncentrace cholesterolu, a nebyli tedy do studie primárně zařazeni kvůli snížení těchto koncentrací. Nicméně s cílem zjistit, do jaké míry může kombinace antihypertenzní a hypolipidemické léčby dále snížit kardiovaskulární riziko, byl u nich k antihypertenzivu přidán též atorvastatin (Sortis 10 mg) nebo placebo. Většině pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Sortis nebo užívali placebo během prvních tří let trvání studie, měla být tato léčba ponechána i v následujících dvou letech.

Také toto rameno studie bylo předčasně ukončeno, neboť přidání atorvastatinu k antihypertenzní léčbě vedlo ke statisticky významnému poklesu výskytu fatálních a nefatálních infarktů myokardu, což byl primární cíl studie – tento pokles činil v aktivně léčené oproti placebové větvi 36 % (p = 0,0005), jakož i k významnému poklesu všech kardiovaskulárních příhod (o 21 %; p = 0,0005) a cévních mozkových příhod (o 27 %;p = 0,024). K oncentrace LDL cholesterolu a rovněž pokles krevního tlaku v důsledku antihypertenzní terapie (ze 164/95 na 137/78 mm Hg) přitom byly na konci studie v obou větvích srovnatelné. Je tedy zřejmé, že k významnému snížení výskytu fatálních a nefatálních srdečních příhod přispěla především včasně zahájená kombinační léčba zaměřená na dva nejvýznamnější kardiovaskulární rizikové faktory, a výsledky studie A SCOT-LLA naznačily, že všichni pacienti s hypertenzí a minimálně třemi dalšími rizikovými kardiovaskulárními faktory by měli dostávat statinovou léčbu bez ohledu na hodnoty LDL cholesterolu.

Po uzavření obou větví studie A SCOT se pak navíc prováděly další analýzy (2x2 faktoriální uspořádání); podle nich kombinační terapie založená na amlodipinu a atorvastatinu vede k poklesu relativního rizika IC HS o 53 % v období pouhých 3,3 roku (rozdíl proti placebu je statisticky vysoce významný – p = 0,0001), přičemž synergický účinek mohl být pozorován již po třech měsících léčby. Naopak při kombinaci atorvastatinu s atenololem došlo k poklesu rizika jen o 16 % a rozdíl proti placebu nedosáhl statistické významnosti. Rozdíl v poklesu rizika mezi první a druhou kombinací je tedy více než trojnásobný (16 versus 53 %).

Studie CARPE – i non-compliance může být rizikovým faktorem

Výsledky studie A SCOT nejen podpořily smysl vývoje kombinovaného přípravku Caduet (amlodipin/atorvastatin), který se dnes jeví jako velmi logická kombinace založená na bezprecedentním snížení kardiovaskulárního rizika, ale navíc naznačily význam každého kroku vedoucího ke zvýšení pacientovy compliance s léčbou. Podle prof. Erhardta si pacienti ze sta receptů předepsaných lékařem jen na 70 z nich vyzvednou léky v lékárně, jen v 50 % je dlouhodobě užívají, a dokonce jen ve 30 % tak činí ve správných dávkách a intervalech. Ovšem taková non-compliance u přípravků určených ke snižování krevního tlaku a cholesterolu může mít velmi závažné důsledky. Nedosahuje se cílových hodnot, zvyšuje se riziko morbidity a nutných hospitalizací a roste rovněž mortalita; to vše má samozřejmě konsekvence nejen zdravotní, ale i sociálně ekonomické. O míře compliance rozhoduje celá řada faktorů, k nimž však jednoznačně patří také počet užívaných léků a frekvence podávávání.

Na zlepšení adherence k léčbě při užití fixní kombinace amlodipin/atorvastatin (Caduet) se speciálně zaměřila studie CA RPE (Caduet Adherence Research Program and E ducation); ta porovnávala fixní (tzv. combo) kombinaci amlodipin/atorvastatin s užíváním statin a blokátor kalciových kanálů odděleně a zjistila adherenci až třikrát vyšší (odd ratio 3,1; 2,85–3,38; p < 0,0001).

Je ovšem samozřejmé – jak se shodli účastníci symposia – že i sebelepší kombinace musí být vždy spojena se správnou informovaností a edukací pacienta, bez jehož motivace a spolupráce nelze dosáhnout plného úspěchu.

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 2/2008, strana 80

Zdroj: