Význam inhibitorů SGLT2 v léčbě diabetu 2. typu

SOUHRN

Vývoj inhibitorů SGLT2 (známých také jako glifloziny) navazoval na řadu dekád fyziologických výzkumů renálních funkcí, a zejména na identifikaci transportních molekul SGLT (sodium‑glucose cotransporter) ve tkáni ledvin v roce 1992. Ač byly inhibitory SGLT2 původně vyvíjeny jako antidiabetika, inhibice sodíko‑glukózového kotransportéru 2 přináší široké spektrum účinků na funkci ledvin, na homeostázu objemu plazmy i na celkový energetický metabolismus těla. U nemocných s diabetem 2. typu je při podávání inhibitorů SGLT2 snížení glykemie proporcionální výši původní hyperglykemie a glomerulární filtraci této glukózy. V klinických studiích byl při podávání inhibitorů SGLT2 pozorován pokles hodnoty HbA_1c v rozsahu 7–10 mmol/l vs. placebo nezávisle na přidružené antidiabetické léčbě. Léčba inhibitory SGLT2 byla ve většině studií spojena s poklesem tělesné hmotnosti o 2–3 kg za šest měsíců podávání, což je podmíněno ztrátou tukové tkáně, a to i tuku v játrech a tuku viscerálního. Na úrovni ledvin vede léčba inhibitory SGLT2 k poklesu intraglomerulárního tlaku, který je společným jmenovatelem snížení progrese albuminurie a zpomalení poklesu renálních funkcí u léčených osob ve srovnání s placebem. Použití inhibitorů SGLT2 je spojeno i s poklesem systolického (o 4–6 mm Hg) i diastolického (o 1–2 mm Hg) tlaku, nicméně inhibitory SGLT‑2 zaujaly odbornou veřejnost především svou schopností snížit výskyt kardiovaskulárních příhod, zejména srdečního selhání. Výsledky metaanalýzy kardiovaskulárních studií s inhibitory SGLT2 svědčí o jejich mimořádném a statisticky „spolehlivém“ účinku na snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání (o 31 %) a na omezení progrese renálního postižení (o 45 %). Účinek inhibitorů SGLT‑2 na sdružený ukazatel manifestace aterosklerózy (IM, CMP a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) se projevil signifikantním snížením o 11 %. Při léčbě inhibitory SGLT2 je nutné počítat s možností vzniku mykotických infekcí genitálu a s nízkým rizikem diabetické ketoacidózy. Při adekvátních opatřeních lze riziko těchto nežádoucích účinků snížit a v celkovém kontextu jasně převažují přínosy léčby, které v mezinárodních i národních doporučeních „posunuly” inhibitory SGLT2 na pozici druhé léčebné volby po metforminu u osob trpících diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním (především srdečním selháním) nebo chronickým onemocněním ledvin.

Klíčová slova: inhibitory SGLT2, glifloziny, diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulární příhody, srdeční selhání, chronické onemocnění ledvin

SUMMARY

Development of the SGLT2 inhibitor class (known also as the gliflozins) followed after several decades of physiologic research of renal functions and especially after the identification of transporter molecules (sodium‑glucose contransporter) in renal tissue in 1992. Although SGLT2 inhibitors were primarily developed as glucose‑lowering agents, inhibition of sodium‑glucose contransporter brings about pleiotropic effects on renal functions, plasma volume homeostasis and metabolic processes across the entire body. SGLT2 inhibitor therapy in type 2 diabetes reduces plasma glucose levels proprortional to the ambient glucose concentration and the glomerular filtration of this glucose. In clinical trials, SGLT2 inhibitors are associated with a reduction in HbA_1c by 7–10 mmol/L vs. placebo, regardless of background therapy. Most studies assessing SGLT2 inhibitors treatment reported loss of 2–3 kg body weight over the initial 6 months of therapy, including reductions in steatosis and visceral adipose tissue. Looking into renal functions SGLT2 are associated with reduction of intraglomerular pressure that is a common denominator of reduced progression of albuminuria and slower decline in renal function when compared with placebo. Use of SGLT2 inhibitors cause lowering of systolic and diastolic blood pressure by 4–6 mmHg and 1–2 mmHg respectively, nevertheless SGLT2 inhibitors drew attention of scientific community especially by unprecedented reductions of cardiovascular events, particularly hospitalisation for heart failure. Results of meta‑analysis of cardiovascular outcome trials with SGLT2 inhibitors showed their greatest and most consistent effect on reducing the relative risk of hospitalisation for heart failure (31%) and of progression of renal disease (45%). Their effect on the composite atherosclerotic outcome of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death was significant 11% reduction in relative risk. During treatment with SGLT2 inhibitors one should take into account possibility of development of genital mycotic infections or diabetic ketoacidosis. It is important that adequate measures can reduce the risk of these side effects and in overall assesment benefits clearly prevail risks of treatment. International and national Czech guidelines consider SGLT2 inhibitors as a suitable second agent add‑on metformin therapy in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (particularly heart failure) or chronic kidney disease.

Key words: SGLT2 inhibitor class, gliflozins, type 2 diabetes, cardiovascular events, heart failure,chronic kidney disease

ÚVOD

Vývoj inhibitorů SGLT2 (sodíko‑glukózových kotransportérů typu 2), známých také jako glifloziny, navazoval na řadu desetiletí trvající fyziologické výzkumy renálních funkcí, především pak na identifikaci transportních molekul SGLT (sodium‑glucose cotransporter) ve tkáni ledvin v roce 1992. Vědecké základy pro potenciální vznik této lékové skupiny byly položeny již ve 30. letech minulého století, kdy byl objasněn paralelní vztah koncentrací glukózy v krvi a moči. Následné popsání švédské rodiny s dědičnou renální glykosurií a pochopení působení florizinu indukujícího glykosurii blokádou tubulární reabsorpce glukózy byly dalšími vědeckými „kořeny“ pro rozvoj výzkumů v této oblasti. Samotný florizin (látka extrahovaná z kůry kořenů jabloní) nebyl vhodným kandidátem pro praktické využití kvůli své omezené biologické dostupnosti a nežádoucím účinkům. Identifikace transportních molekul SGLT a jejich struktury byla zásadním posunem, na nějž navázal farmaceutický průmysl vývojem látek schopných inhibovat účinek SGLT2 s cílem léčit diabetes 2. typu.

FYZIOLOGIE HOSPODAŘENÍ S GLUKÓZOU V LEDVINÁCH A JEJÍ ZMĚNY U DIABETU

U zdravých dospělých je proximální tubulus ledviny schopen reabsorbovat všechnu filtrovanou glukózu, tj. 180 g/den (tab. 1). Za reabsorpci glukózy jsou zodpovědné dvě transportní molekuly – sodíko‑ ‑glukózový transportér 2 (SGLT2) a sodíko‑glukózový transportér 1 (SGLT1). SGLT2 je lokalizován v počátečních segmentech proximálního tubulu a zodpovídá kvantitativně za 97 % reabsorbovaného množství a SGLT1 je exprimován v závěrečné části proximálního tubulu a je spojen s reabsorpcí zbylých 3 % glukózy za podmínek normoglykemie. Renálního transportního maxima glukózy je dosaženo při hodnotách glykemie převyšujících 11,1 mmol/l a nadbytečná glukóza odtéká do sekundární moči. Osoby trpící diabetem ovšem mívají mírně zvýšené renální transportní maximum jako důsledek růstu tubulů a zvýšené exprese SGLT2 či SGLT1 (obr. 1).¹ Toto zvýšení renálního transportního maxima u nemocných s diabetem lze považovat za maladaptaci na diabetes a přispívá k udržení hyperglykemie. I při totální inhibici transportu přes SGLT2 (k níž při léčbě inhibitory SGLT2 nedochází) by reabsorpce glukózy neklesla na nulu. Reabsorpční kapacita tubulu pro glukózu by za této situace klesla na hodnotu 80 g/den korespondující s plnou výkonností SGLT1, který kompenzuje „výpadek SGLT2 v reabsorpci glukózy“. Výše uvedená kompenzace vysvětluje nízké riziko vzniku hypoglykemie při podávání inhibitorů SGLT2, protože aktivní SGLT1 zabrání exkreci glukózy, pokud poklesne množství filtrované glukózy pod transportní kapacitu SGLT1.²

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI INHIBITORŮ SGLT2

V současné době jsou ve Spojených státech amerických či v Evropě registrováni čtyři zástupci této skupiny: kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin a ertugliflozin, ale v různé fázi klinického zkoušení se nacházejí další molekuly. Z farmakologického hlediska se liší jednotlivé molekuly inhibitorů selektivitou inhibice vůči transportním molekulám SGLT2 vs. SGLT1. U současných léčiv je rozsah poměrů selektivity od zhruba 260 : 1 u kanagliflozinu až po přibližně 2 700 : 1 u empagliflozinu.³ Některé molekuly ve vývoji mají daleko nižší poměr inhibice SGLT2 vs. SGLT1 (např. sotagliflozin – 20 : 1) a jsou považovány za duální inhibitory SGLT1/SGLT2. Ač byly inhibitory SGLT2 původně vyvíjeny jako antidiabetika, inhibice sodíko‑ ‑glukózového kotransportéru 2 přináší široké spektrum účinků na funkci ledvin, homeostázu objemu plazmy i na celkový energetický metabolismus těla. Inhibitory SGLT2 totiž působí nejen v rovině metabolismu glukózy, ale nyní jsou intenzivně studovány i na glukóze nezávislé účinky na množství tuku v organismu, na ledvinné funkce a na krevní tlak. Tyto přídavné účinky rozhodně nejsou zanedbatelné, protože osoby s diabetem 2. typu často trpí nadváhou a bojují s redukcí či jen s udržením tělesné hmotnosti. Navíc zhruba u poloviny osob s diabetem 2. typu je detekováno diabetické onemocnění ledvin a většina nemocných zároveň trpí hypertenzí. Intervence, které dokážou snížit hyperglykemii, napomohou poklesu hmotnosti a krevního tlaku, a navíc příznivě ovlivní renální funkce, mají významné místo v managementu diabetu 2. typu.

OVLIVNĚNÍ UKAZATELŮ KOMPENZACE DIABETU PŘI PODÁVÁNÍ INHIBITORŮ SGLT2

U nemocných s diabetem 2. typu je při podávání inhibitorů SGLT2 snížení glykemie proporční výši původní hyperglykemie a glomerulární filtraci této glukózy. V klinických studiích byl při podávání inhibitorů SGLT2 pozorován pokles hodnoty hemoglobinu (HbA_1c) v rozsahu 7–10 mmol/l oproti placebu nezávisle na přidružené antidiabetické léčbě.4 Tyto výsledky jsou srovnatelné s účinky ostatních perorálních antidiabetik. Použití inhibitorů SGLT2 vede ke snížení glykemie nalačno o 1–2 mmol/l, což je výraznější efekt než u jiných perorálních antidiabetik. Nicméně inhibitory SGLT2 přispívají i ke snížení glykemie postprandiálně a pozitivně ovlivňují ukazatele variability glykemie.⁵ Nelze opomenout skutečnost, že efekt inhibitorů SGLT2 na snížení glykemie je závislý na množství glukózy filtrované v ledvinách, a tedy osoby s vyšší odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) filtrují vyšší množství glukózy do primární moči než jedinci s nižší eGFR.⁶ Výsledky studií ukazují, že u osob s poklesem eGFR pod 1 ml/s je efekt inhibitorů SGLT2 omezen a u osob s eGFR nižší než 0,5 ml/s je v podstatě nulový. To je důvod pro současná omezení a potažmo kontraindikace použití inhibitorů SGLT2 u osob se závažnější alterací ledvinných funkcí.

VLIV LÉČBY INHIBITORY SGLT2 NA METABOLISMUS ENERGETICKÝCH SUBSTRÁTŮ A NA HMOTNOST

Inhibitory SGLT2 při glykosurii navozují stav, který se dá označit jako „pseudohladovění“; platí při něm (jako u hladovění z jiných příčin), že jakákoli zbytná utilizace glukózy je nahrazena zvýšením oxidace tuků podmíněné zvýšením lipolýzy a vychytáváním volných mastných kyselin z cirkulace. V játrech se z volných mastných kyselin ve zvýšené míře tvoří ketolátky, které jsou dalšími tkáněmi využívány jako preferovaný energetický substrát (např. v myokardu). Ačkoli inhibitory SGLT2 nejsou určeny jako antiobezitika, je navození glykosurie předpokladem navození negativní energetické bilance léčených osob. Tomu odpovídají i výsledky klinických studií, v nichž při léčbě inhibitory SGLT2 docházelo konzistentně k poklesu tělesné hmotnosti. Úvodní pokles hmotnosti může být razantní (je popisováno snížení o 1 kg za 7 dnů léčby) při depleci jaterního glykogenu a s tím spojené ztrátě tělesné vody. Nicméně v delším časovém horizontu většina studií konstatuje pokles o 2–3 kg za šest měsíců léčby, což je podmíněno ztrátou tukové tkáně, a to i tuku v játrech a viscerálního tuku.⁷ Tato ztráta je podmíněna uvolněním volných mastných kyselin z adipocytů, aby byly pokryty požadavky zvýšené oxidace mastných kyselin v organismu. Při pokračující glykosurii by se dal předpokládat trvalý pokles hmotnosti, ale skutečnost je taková, že v těle jsou postupně aktivovány kompenzační mechanismy, které sníží výdej energie, a tak výše uvedený pokles hmotnosti je pomyslným maximem, jehož lze při léčbě inhibitory SGLT2 dosáhnout.

ZMĚNY RENÁLNÍCH FUNKCÍ PŘI LÉČBĚ INHIBITORY SGLT2

Kotransportéry SGLT jsou zapojeny do reabsorpce glukózy a sodíku. Za normálních podmínek je při reabsorpci 180 g glukózy prostřednictvím transportérů za 24 hodin zároveň resorbováno přibližně 25 g sodíku. U osob s diabetem je ovšem zvýšení exprese a aktivity transportérů SGLT2 a plné zapojení SGLT1 spojeno s resorpcí téměř 50 g sodíku. Toto zvýšené množství resorbovaného sodíku v proximálním tubulu u osob s diabetem má výrazný dopad na resorpci sodíku v dalších segmentech nefronu, konkrétně na snížení jeho vychytávání v oblasti macula densa. Tak je aktivována tubuloglomerulární zpětná vazba, při níž omezení tvorby vazokonstrikčních látek v oblasti macula densa vede k dilataci aferentní arterioly a ke vzestupu intraglomerulárního tlaku. Inhibice kotransportérů SGLT2 má právě opačný účinek. Sodík, který není resorbován v proximálním tubulu, pokračuje distálně a zvýšení jeho přísunu do oblasti macula densa způsobí vazokonstrikci aferentní arterioly a následný pokles intraglomerulárního tlaku (obr. 2).⁸ Pokles intraglomerulárního tlaku se sice projeví časným poklesem glomerulární filtrace o 0,05 ml/s, který přetrvává po dobu léčby inhibitory SGLT2, ale je reverzibilní po ukončení terapie. Z léčebného hlediska je snížení intraglomerulárního tlaku společným jmenovatelem pro výrazný pokles ztrát albuminu do moči a pro zpomalení poklesu renálních funkcí u osob léčených inhibitory SGLT2 ve srovnání s placebem.^9–11 Výše uvedené příznivé účinky se promítly do výsledků klinických studií EMPA‑REG OUTCOME a CANVAS, kde se ve větvi s aktivní léčbou dostal do stavu zdvojnásobení hodnot vstupního kreatininu, nutnosti zahájení dialýzy či transplantace ledvin nebo smrti z renálních příčin nižší počet osob ve srovnání s větví, v níž bylo podáváno placebo.^9,10 Podobný sdružený ukazatel byl sledován i ve studii DECLARE‑TIMI 58 a dapagliflozin byl ve srovnání s placebem účinný v redukci definovaných renálních parametrů (obr. 3).¹¹ U výše uvedených studií je možné namítnout, že celkový počet „renálních“ epizod byl relativně nízký, nicméně studie CREDENCE s kanagliflozinem zaměřená na renální příhody u osob s diabetem byla ukončena předčasně pro jasný přínos léčby ve vztahu k primárnímu cílovému ukazateli sdružujícímu zdvojnásobení hodnot vstupního kreatininu, k nutnosti zahájení dialýzy či transplantace ledvin nebo smrti z renálních či kardiovaskulárních příčin. Výsledky předchozích klinických hodnocení otevřely u regulačních autorit cestu k použití inhibitorů SGLT2 i u osob s alterací renálních funkcí. Léčba jejich zástupci etablovanými na českém trhu (dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin) by sice neměla být zahajována u osob s eGFR nižší než 1 ml/s/1,73 m², nicméně pokud jsou tyto přípravky dobře tolerovány, lze v jejich podávání pokračovat i za situace, kdy eGFR klesne pod 1 ml/s/1,73 m². Léčba zmíněnými přípravky by měla být přerušena, pokud se eGFR pacienta trvale nachází pod hodnotou 0,75 ml/s/1,73 m².

Inhibitory SGLT2 a kontrola krevního tlaku

Použití inhibitorů SGLT2 je spojeno s poklesem systolického (o 4–6 mm Hg) i diastolického (o 1–2 mm Hg) tlaku.^4,12 Tento pokles bývá pozorován u hypertoniků i osob s normálním krevním tlakem a je nezávislý na doprovodné medikamentózní léčbě. Jako nejvíce pravděpodobný mechanismus účinku na krevní tlak se jeví pokles objemu krevní plazmy. Je dobře známo, že po zahájení léčby inhibitory SGLT2 je velmi časně redukován objem krevní plazmy, což se projeví vzestupem koncentrace hemoglobinu, albuminu a urey. Na rozdíl od jiných příčin ztráty plazmatického objemu je při použití inhibitorů SGLT2 redukovaný objem krevní plazmy setrvalý i v řádu let. Tento jev se nedá jednoduše vysvětlit pouze natriurézou či glykosurií (je přítomen i u osob se sníženou eGFR). Jeví se jako pravděpodobné, že inhibicí SGLT2 podmíněný přísun glukózy a sodíku za hranici proximálního tubulu a jejich osmotický účinek jsou interpretovány nefronem jako známky excesivní filtrace v glomerulu podmíněné neadekvátní expanzí plazmatického objemu či náloží sodíku, ač ve skutečnosti není plazmatický objem ani množství sodíku v těle zvětšeno. Naopak celkové množství sodíku v těle je při léčbě inhibitory SGLT2 sníženo.¹³ Nicméně v nefronu jsou aktivovány homeostatické změny vedoucí k nastavení nového rovnovážného stavu s nižším plazmatickým objemem. Právě odtok sodíku a glukózy za proximální tubulus aktivuje dynamické změny v propojeném systému energetické rovnováhy, renálních funkcí a objemu plazmy.

Kardiovaskulární účinky inhibitorů SGLT2

Inhibitory SGLT2 zaujaly odbornou veřejnost především svou schopností snížit výskyt kardiovaskulárních příhod, zejména srdečního selhání. Díky realizaci kardiovaskulárních studií se třemi zmíněnými glifloziny (empagliflozinem, kanagliflozinem a dapagliflozinem), konkrétně EMPA‑REG OUTCOME, CANVAS a DECLARE‑TIMI 58, bylo již možné provést metaanalýzu výsledků se zaměřením na účinky inhibitorů SGLT2 pro primární a sekundární prevenci vzniku kardiovaskulárních a renálních příhod.¹⁴ Z dat této metaanalýzy jasně vyplývá, že největším a statisticky „nejspolehlivějším“ účinkem inhibitorů SGLT2 je snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání (o 31 %) a omezení progrese renálního postižení (o 45 %). Účinek inhibitorů SGLT2 na sdružený ukazatel manifestace aterosklerózy (IM, CMP a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) se projevil signifikantním snížením o 11 %. Zásadním zjištěním metaanalýzy je závislost tohoto účinku inhibitorů SGLT2 na populaci, u níž jsou tyto přípravky použity. Účinek inhibitorů SGLT2 na komplikace aterosklerózy byl zřejmý jen při použití v sekundární prevenci. Naopak u osob bez vyvinuté aterosklerózy (v primární prevenci) nebyl jejich efekt na aterosklerotické parametry pozorován. Toto je zřejmá odlišnost od efektivity inhibitorů SGLT2 na srdeční selhání, kde snížení četnosti hospitalizací je velmi výrazné a zcela nezávislé na přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění či na anamnéze srdečního selhání.

Zajímavým výsledkem byl účinek inhibitorů SGLT2 u osob s alterací renálních funkcí při zahájení léčby, kde neměly tak výrazný efekt na progresi renálního onemocnění, ale naopak výrazněji (nadprůměrně) redukovaly četnost hospitalizací pro srdeční selhání. Jeví se jako pravděpodobné, že osoby se sníženou eGFR jsou ohroženy zvýšeným rizikem vzniku epizod srdečního selhání, proto se účinek inhibitorů SGLT2 projevuje zvláště výrazně u této citlivé populace. Metaanalýza konstatuje skutečnost, že výsledky všech tří kardiovaskulárních studií jsou konzistentní, pokud jsou analyzovány v rámci příslušných podskupin pacientů (s podobnými charakteristikami). Výjimkou je účinek empagliflozinu na kardiovaskulární úmrtí u osob s přítomností kardiovaskulárního onemocnění, který je výraznější než u kanagliflozinu či dapagliflozinu (tab. 2). Vzhledem ke skutečnosti, že se jedná vždy o jednu studii vázanou ke každému přípravku a odlišnosti mezi parametry jednotlivých studií jsou značné, nelze tento fakt konstatovat s konečnou platností a bude potřeba uskutečnit další studie s přímým porovnáním léčiv. Z patofyziologického hlediska se jeví jako pravděpodobné působení inhibitorů SGLT2 na kardiovaskulární aparát prostřednictvím snížení „preloadu“ (které je vyvoláno natriurézou, osmotickou diurézou) a afterloadu (poklesem TK a zlepšením funkce cév).^15–17 Navíc se předpokládá pozitivní vliv inhibitorů SGLT2 na metabolismus kardiomyocytů a na celkovou bioenergetiku myokardu.^18,19 Snaha o vysvětlení rozdílných výsledků kardiovaskulárních studií s inhibitory SGLT2 a klasickými diuretiky vedla k realizaci několika mechanistických studií. Komparativní studie dapagliflozinu a hydrochlorothiazidu v průběhu 12 týdnů léčby ukázala redukci plazmatického objemu a vzestupu hodnoty hematokritu jen u osob léčených dapagliflozinem, a nikoli hydrochlorothiazidem.²⁰ V další studii srovnávající dapagliflozin s kličkovým diuretikem bumetanidem došlo při léčbě oběma přípravky k poklesu koncentrace sodíku a objemu intersticiální tekutiny. Nicméně dapagliflozin navodil tyto účinky s minimálním ovlivněním intravaskulárního objemu, zatímco bumetanid vedl k výraznému snížení tohoto ukazatele.²¹ Schopnost selektivně redukovat objem intersticiální tekutiny se jeví jako jedinečná vlastnost inhibitorů SGLT2 ve srovnání s klasickými diuretiky a toto může omezit reflexní neurohumorální stimulaci, která se objevuje jako odpověď na snížení intravaskulárního objemu navozeného tradičními diuretiky.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČBY INHIBITORY SGLT2

Nežádoucím účinkem při léčbě inhibitory SGLT2 jsou především mykotické infekce genitálu (balanitida či vulvovaginitida). Některé studie (ne všechny) naznačovaly souvislost léčby i se zvýšením rizika vzniku infekcí močových cest. Společným jmenovatelem těchto nežádoucích účinků je glykosurie a jsou popisovány u všech zástupců této lékové skupiny. Závažnější formy infekcí močového traktu jako pyelonefritida či urosepse jsou extrémně vzácné. Výsledky metaanalýzy zaměřené na účinky inhibitorů SGLT2 ukázaly zhruba pětinásobnou incidenci mykotických infekcí genitálu a mírně zvýšené riziko infekcí močových cest (o 40 %).²² Intenzita infekcí byla mírná či středně závažná a byla dobře léčitelná běžnými postupy. Po zvládnutí infekce lze uvažovat o znovunavrácení léčby inhibitory SGLT2, protože rekurence infektů není vysoká.

Diabetická ketoacidóza je při léčbě inhibitory SGLT2 nezřídka spojena s glykemiemi často nižšími než 13,9 mmol/l, a proto bývá někdy označována za euglykemickou diabetickou ketoacidózu. Objevuje se častěji u osob s diabetem 1. typu léčených off‑label inhibitory SGLT2, ale může se vyskytnout i u nemocných s diabetem 2. typu. Ve velkých studiích bylo zjištěno přibližně dvojnásobné riziko vzniku DKA při léčbě inhibitory SGLT2 ve srovnání s podáváním placeba. K mechanismům rozvoje diabetické ketoacidózy patří interkurentní onemocnění, operační stres či nadměrná konzumace alkoholu s doprovodným omezením konzumace stravy či dávek inzulinu. Z toho plynou důležitá opatření k minimalizaci rizika vzniku DKA při léčbě inhibitory SGLT2, a to zastavit jejich podávání v době akutní nemoci a také nejméně 48 hodin před plánovaným operačním zákrokem, aby nebyl posílen katabolický stav (navozený inhibicí SGLT2) operačním stresem. U osob léčených inhibitory SGLT2 se mohou snížené dávky inzulinu, které jsou adekvátní za „normální“ situace, stát nepřiměřeně nízkými ve stavu inzulinové rezistence navozené např. akutním onemocněním a pomyslný jazýček na vahách se tak posune k výrazné produkci ketonů.²³

RIZIKO AMPUTACÍ A ZLOMENIN

Ve studii CANVAS se osoby léčené kanaglifl ozinem nacházely ve vyšším riziku vzniku amputace dolních končetin ve srovnání s placebem, a to s poměrem rizik (HR) 1,97 (95% interval spolehlivosti [CI] 1,4–2,57), a jednalo se především o amputace lokalizované distálně, tj. amputace prstců či metatarzální.10 Nejvyšší absolutní riziko amputací měly osoby s anamnézou amputačního zákroku či ischemické choroby dolních končetin. Podobně se ve výše uvedené studii prokázalo mírné zvýšení rizika vzniku fraktur vyjádřené HR 1,26 (95% CI 1,04–1,52). Nicméně v rámci metaanalýzy studií hodnotících bezpečnost kanaglifl ozinu, dapaglifl ozinu a empaglifl ozinu nebyl potvrzen nepříznivý vliv inhibitorů SGLT2 na kost, a navíc se četnosti fraktur mezi jednotlivými léčivy nelišily.²⁴

POSTAVENÍ INHIBITORŮ SGLT2 V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU

Výše uvedené výsledky klinických studií se promítly do nedávno publikovaných společných doporučení American Diabetes Association (ADA) a the European Association for the Study of Diabetes (EASD) nazvaných Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018.²⁵ Podle těchto doporučení má lékař zvažovat léčbu inhibitory SGLT2 jako druhou volbu po metforminu u osob trpících diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním (především srdečním selháním) nebo chronickým onemocněním ledvin (obr. 4). Následně publikované výsledky výše uvedené metaanalýzy dále posílily postavení inhibitorů SGLT2, protože se potvrdilo jejich zásadní příznivé působení na snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání a na prevenci progrese diabetického onemocnění ledvin v celé šíři populace osob trpících diabetem 2. typu a bez ohledu na anamnézu srdečního selhání.¹⁴ Vzhledem ke skutečnosti, že nemocní s diabetem jsou skupinou s výrazně vyšším rizikem vzniku srdečního selhání či vzniku renální choroby, je vhodné tuto protektivní léčbu zvažovat u značné části osob s diabetem 2. typu.^26,27 Nelze opomenout pozitivní vliv inhibitorů SGLT2 na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod aterosklerotické etiologie (IM, CMP, smrt z KV příčin), který je ovšem průkazný statisticky jen v populaci osob s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Díky vysoké míře a spolehlivosti příznivého účinku na srdeční selhání či renální onemocnění u nemocných s diabetem 2. typu mají výrobci inhibitorů SGLT2 oprávněnou ambici prokázat tyto benefity i u nemocných bez diabetu a studie u těchto skupin osob již probíhají.

LITERATURA

1. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, et al. SGLT2 inhibitor empaglifl ozin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular hyperfi ltration in diabetic Akita mice. Am J Physiol Ren Physiol 2014;306:194–204.

2. Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycemia: the pleiotropic effects of SGLT‑2 inhibition. Diabetologia 2017;60:215–225.

3. Grempler R, Thomas L, Eckhardt M, et al. Empaglifl ozin, a novel selective sodium glucose cotransporter ‑2 (SGLT‑2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT‑2 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2012;14:83–90.

4. Zaccardi F, Webb DR, Htike ZZ, et al. Efficacy and safety of sodium‑glucose co‑transporter‑2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta‑analysis. Diabetes Obes Metab 2016;18:783–794.

5. Matsumura M, Nakatani Y, Tanka S, et al. Efficacy of additional canaglifl ozin administration to type 2 diabetes patients recieving insulin therapy: examination of diurnal glycemic patterns using continuous glucose monitoring (CGM). Diabetes Ther 2017;8:821–827.

6. Cherney DZI, Cooper ME, Tikkanen I, et al. Pooled analysis of phase III trials indicate contrasting infl uences of renal function on blood pressure, body weight and HbA1c reductions with empagliflozin. Kidney Int 2018;93:231–244.

7. Bolinder J, Ljunggren O, Kullberg J, et al. Effects of dapaglifl ozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020–1031.

8. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms and clinical implications. Circulation 2016;134:752–772.

9. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empaglifl ozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334.

10. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canaglifl ozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–657.

11. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapaglifl ozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–357.

12. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK, et al. Effects of sodium glucose cotransport‑2 inhibitors on bood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta‑analysis of 43 randomizd control trials with 22528 patients. J Am Heart Assoc 2017;6:e004007.

13. Karg MV, Bosch A, Kannenkeril D, et al. SGLT‑2 inhibition with dapaglifl ozin reduces tissue sodium content: a randomised controlled trial. Cardiovasc Diabetol 2018;17:5.

14. Zelniker TA, Wiviot SD, Raz I, et al. SGLT‑2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta‑analysis of cardiovascular outome trials. Lancet 2019;393:31–39.

15. Verma S, McMurray JJV, Cherney DZI. The metabolodiuretic promise of sodium‑dependent glucose cotransporter 2 inhibition: the search for the sweet spot in heart failure. JAMA Cardiol 2017;2:939–940.

16. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA, et al. Sodium glucose cotransporter‑2 inhibition in heart failure: potential mechanisms, clinical applications, and summary of clinical trials. Circulation 2017;136:1643–1658.

17. Inzucchi SE, Zinmann B, Fittchet D, et al. How does empaglifl ozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA‑REG OUTCOME trial. Diabetes Care 2018;41:356–363.

18. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV protection in the EMPA‑REG OUTCOME Trial: a „Thrifty Substrate“ hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1108–1111.

19. Kappel BA, Lehrke M, Schutt K, et al. Effect of empaglifl ozin on the metabolic signature of patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Circulation 2017;136:969–972.

20. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapaglifl ozin a glucose‑regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013;15:853–862.

21. Halow KM, Helmlinger G, Greasley PJ, et al. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab 2018;20:479–487.

22. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta‑analysis. Ann Intern Med 2013;159:262–274.

23. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium‑glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015;38:1687–1693.

24. Tang HL, Li DD, Zhang JJ, et al. Lack of evidence for a harmful effect of sodium‑glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors on fracture risk among type 2 diabetes patients: a network and cumulative metaanalysis of randomised controlled trials. Diabetes Obes Metab 2016;18:1199–1206.

25. Davies MJ, D´Alessio, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetologia 2018;61:2461–2498.

26. Cavender MA, Steg PG, Smith SC Jr, et al. Impact of diabetes mellitus on hospitalization for heart failure, cardiovascular events, and death outcomes at 4 years from the REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry. Circulation 2015;132:923–931.

27. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Mortality and cardiovasular disease in type 1 and type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;376:1407–1418.

Zdroj: MT