Xarelto v první linii

Od 1. 11. 2020 je v ČR nově pacientům s nevalvulární fibrilací síní hrazen rivaroxoban (Xarelto 15 a 20 mg) v primární i sekundární prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie s indikací k antikoagulační léčbě bez nutnosti podmíněné kontraindikace warfarinu. Tímto tématem se zabývalo satelitní sympozium podpořené společností Bayer, které se konalo 20. listopadu 2020 v rámci virtuálního XXVII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP.

Nová perorální antikoagulancia (NOAC) jsou již hrazena i v 1. linii léčby a zdá se, že vývoj léků v této oblasti směřuje k ideální antikoagulační (AK) terapii. Nad tím, jaké jsou dnes požadavky na vlastnosti nových léků, se v úvodu sympozia zamyslel prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno. Samozřejmostí se stala vyváženost účinnosti a bezpečnosti léčby. K těmto vlastnostem přibyl i požadavek, ale lék podporoval dobrou adherenci k léčbě, tedy aby měl jednoduché a fixní dávkování. Vzhledem k vyššímu věku většiny pacientů je dalším, neméně důležitým parametrem nízké riziko lékových interakcí a sledovaným kritériem je i rychlost nástupu účinku a šíře „terapeutického okna“.

„Warfarin (VKA), který splnil svoji historickou roli a po léta se podílel na úspěšné léčbě pacientů s fibrilací síní (FS), měl svá omezení. Jedním z nich je právě úzké terapeutické okno, tedy nutnost udržovat INR mezi 2–3, aby léčba byla účinná. V tomto ohledu zde byla dvě základní úskalí – na jedné straně při zvýšení INR nad 3 rostlo riziko krvácivých příhod, na druhé straně při nedosažení hodnoty 2 narůstalo riziko příhod ischemických,“ hodnotí dosud nejužívanější antikoagulancium prof. Souček.

To potvrzují i data studie ORBIT AF, kde celých 42 procent pacientů léčených VKA bylo mimo terapeutické rozmezí. Ukázal se zde i další problém, kterým je obtížnost dlouhodobého udržení pacienta v terapeutickém rozmezí. Podle studie měl v terapeutickém rozmezí všechny hodnoty INR během šesti měsíců pouze jeden z deseti pacientů léčených dlouhodobě VKA. To je podle prof. Součka jak pro pacienty, tak pro samotný efekt léčby velmi nepříznivé.

Nejen na tyto výsledky, ale i na poznatky z dalších recentních studií s NOAC reagují i aktuální guidelines ESC (European Society of Cardiology) z roku 2020, které v případě léčby pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS) vhodných k AK terapii preferují právě NOAC před VKA v rámci prevence cévních mozkových příhod (CMP) a systémové embolie (SE) (vyjma pacientů s mechanickou chlopenní náhradou nebo středně závažnou až závažnou mitrální stenózou) – doporučení IA. Jak v doporučeních zaznívá, ani zvýšené riziko krvácení, které samozřejmě souvisí s AK terapií, by samo o sobě nemělo být kontraindikací k AK léčbě NOAC v prevenci CMP (doporučení IIIA).

Proč právě rivaroxaban?

Rivaroxaban má podle prof. Součka v AK léčbě dominantní postavení, a to hned díky několika výhodám:

• výrazně snižuje riziko CMP nebo SE (o 21 %);
• významně snižuje riziko závažného krvácení (krvácení do kritického orgánu o 31 %, intrakraniální krvácení o 33 %, fatální krvácení o 50 %);
• minimalizace rizik a časová úspora (bez nutnosti kontroly INR, méně lékových interakcí, bez dietních opatření, nastavení dávky vychází z CrCl, užívá se 1× denně).

Lék je vhodný i pro převod z warfarinu u pacientů s NVFS již od hodnoty INR ≤ 3. „Od 1. 11. 2020 je možnost nově předepsat rivaroxaban bez nutnosti kontraindikace warfarinu. Předepsat jej lze stávajícím pacientům, u nichž lze vyměnit warfarin za tento lék, a novým pacientům s FS dosud neléčeným AK léčbou. Výhodou tohoto přípravku je jednoduché dávkování jen podle jediného parametru, kterým je CrCl 50 ml/min. Je‑li CrCl ≥ 50 ml/min, užívá se 1× denně 20 mg, pokud je glomerulární filtrace snížena a jsou‑li hodnoty CrCl pod 50 ml/min, užívá se 1× denně 15 mg. Vzhledem k tomu, že pro nižší CrCl nejsou data, při CrCl pod 15 ml/min se lék nedoporučuje,“ uvedl prof. Souček. Jak doplnil, jednoduché rozhodování pouze na základě jediného parametru je pro lékařskou praxi velmi příznivé a rivaroxaban je hrazen na základě preskripce internisty, kardiologa, angiologa, hematologa, ortopeda, chirurga nebo geriatra.

Ekonomická výhodnost pro pacienta i ambulanci

Otázkám úhrady rivaroxabanu v 1. linii léčby pro pacienty s FS se v přednášce s názvem Dobré načasování pro pacienty i ekonomiku ambulance v době covidové věnoval MUDr. Jiří Veselý, Kardiologická ambulance Edumed, Náchod. Jak připomněl, NOAC a data podporující jejich užívání mají lékaři v klinické praxi k dispozici již téměř deset let. Nicméně nyní se dostáváme do bodu, kdy lze tuto velmi efektivní terapii nabídnout pacientům podstatně dříve a není třeba čekat, až si projdou počáteční léčbou warfarinem.

„Rok 2020 přinesl to, co jsme očekávali, i to, co jsme nečekali. Čekali jsme nová doporučení, která běžně přicházejí po čtyřech letech, nečekali jsme pandemii COVID‑19, která však zároveň přinesla určitou modifikaci limitů pro preskripci, které se hodí pro to, abychom lépe zvládali management našich pacientů a mohli jim nabídnout účinnější a bezpečnější léčbu,“ uvedl MUDr. Veselý.

Nová odborná doporučení se obsáhle věnují celé problematice FS a zahrnují i zajímavý pohled na budoucnost prevalence, podle něhož lze očekávat, že v Evropě spolu se stárnutím populace se každý třetí člověk během života dočká FS. Nejedná se přitom o onemocnění mladého věku, u mužů riziko narůstá od 50 let věku, u žen zhruba o deset let později. Ve věku okolo 80 let postihuje zhruba 30 procent populace. Podstatné je, že mezi staršími pacienty budou významně přibývat ti nad 80 let, což bude prevalenci onemocnění zvyšovat. Podle MUDr. Veselého je velmi užitečné, že tito pacienti nebudou užívat warfarin, ale právě NOAC. „I když někdo nemá žádné rizikové faktory, tedy neprodělal infarkt myokardu, nemá diabetes, nemá hypertenzi, nekouří, nemá nadměrný příjem alkoholu, i tak je riziko, že se u něho v průběhu života objeví FS, kolem 20 procent. Prakticky nikdo tedy není proti tomuto onemocnění imunní, a proto je třeba mít FS stále na paměti,“ dodal.

Potvrdit, charakterizovat a správně léčit

Důležité je potvrzení diagnózy, k čemuž je potřeba ideálně 12svodové EKG a minimálně 30 sekund záznamu FS. Při zjištění FS je pak třeba se jí podrobněji zabývat a snažit se o co nejpřesnější charakteristiku. Pacienti s FS jsou velice různorodí, někteří jsou bez významnějšího rizika CMP, jiní mají naopak riziko velmi vysoké. Každý pacient má i rozdílné symptomy i různou „penetraci“ arytmie, kterou můžeme hodnotit EKG holterem. Potřeba je také uvědomit si, co stojí za tím, že se FS objevila, a léčit i případné související stavy.

Ani dnes bychom neměli mezi dostupnými screeningovými metodami zapomínat na měření pulsu, které často pomůže FS odhalit. Navíc přibývá nových nástrojů, jako jsou telefony nebo chytré hodinky, které na základě měření pulsu či elektrického napětí mezi horními končetinami dokáží s různou mírou přesnosti FS diagnostikovat. A samozřejmě přibývá i přístrojů používaných přímo lékaři, které určují, zda se skutečně jedná o FS, případně pomáhají s podrobnou charakteristikou.

Dalším krokem je správná léčba. Zde přicházejí na scénu antikoagulancia. Riziko CMP, zejména její závažnější formy, je právě u FS vysoké, a proto je preventivní role AK velmi podstatná. Zapomínat nelze ani na další aspekty FS, potřeba je lépe kontrolovat symptomy a sledovat pacienta z kardiologického pohledu „celostně“ – monitorovat přítomné komorbidity a celkové kardiovaskulární riziko, tedy například nezapomínat léčit hypertenzi nebo dyslipidémii, a to nejen farmakologicky, ale i nefarmakologickou léčbou.

Ve vlastním managementu AK léčby se v posledních letech mnoho nezměnilo. „Stále platí, že u NVFS je doporučeno preferenčně používat NOAC. Má‑li pacient nízké riziko CMP (CHA2DS2 ‑VASc skóre 0 u mužů a 1 u žen), léčbu nenasazujeme, avšak je třeba si uvědomit, že toto riziko se průběžně vyvíjí, takže je třeba po několika měsících stav monitorovat, např. kvůli možnému rozvoji hypertenze nebo diabetu. Takovéto přehodnocení by mělo probíhat již po čtyřech až šesti měsících. U NVFS jsou NOAC 1. linií léčby a tyto léky by měly být používány co nejdříve. I přes jasná opakovaná doporučení totiž máme stále – i kvůli úhradovým podmínkám – mnoho pacientů na méně účinné a méně bezpečné léčbě warfarinem,“ upozornil MUDr. Veselý.

COVID‑19 a NOAC

Infekce COVID‑19 přinesla mnoho problémů a výzev v různých oblastech. Víme, že pacienti s KV onemocněním mají vyšší riziko onemocnění COVID‑19 i toho, že budou mít těžší průběh onemocnění. Je také zřejmé, že takovýto pacient je i rizikem pro zdravotnický personál. Problém je i možnost interakce léčby infekce s AK terapií i to, že COVID‑19 je spojen s vyšším tromboembolickým rizikem. Pokud již pacient COVID‑19 onemocní, je třeba:

• hledat, jak má být vedena AK terapie – v souvislosti s COVID‑19 máme již k dispozici přesná doporučení a u hospitalizovaných pacientů je nejčastěji používána terapie nízkomolekulárním heparinem v dávce vyšší než preventivní;
• mít na mysli, že infekce omezuje běžnou péči o ostatní pacienty ve všech oblastech medicíny a samozřejmě omezuje šanci správně léčit pacienty, kteří by normálně byli indikováni k AK terapii. Jsou země, kde se s ohledem na COVID‑19 podařilo dostat upřednostnění NOAC před warfarinem do aktuálních guidelines již na jaře, např. ve Velké Británii již v první vlně epidemie hematologové doporučili u pacientů, kde to bylo možné, přejít z warfarinu na NOAC, a k tomuto trendu se již přiklonili i britští praktičtí lékaři.

„Jsem rád, že i u nás je odpovědí na tuto obtížnou situaci to, že se NOAC dostávají i do 1. linie léčby, což je to nejpodstatnější, protože mnohdy byla právě úhrada tím největším limitem,“ uvedl MUDr. Veselý.

NOAC ve hledáčku úhrad

Jak potvrzuje, od 1. 11. 2020 je možnost předepisovat rivaroxaban v široké škále odborností u pacientů, kteří mají nějakou míru rizika. Může jít o pacienty v sekundární prevenci, ale i velkou část pacientů v primární prevenci, tedy těch, kteří jsou starší 75 let, mají diabetes, hypertenzi nebo srdeční selhání.

Jak však MUDr. Veselý upozornil, určitou překážku mohou někteří lékaři stále ještě vidět ve svém ročním preskripčním limitu. Dosud byl každý rok k dispozici budget vycházející z určitého referenčního období, z čehož byla při překročení počítána pokuta. „Určitě je dobré přemýšlet o tom, abychom se těmto potenciálním sankcím vyhnuli, na druhou stranu i když limit přesáhneme, neznamená to, že pokutu musíme nutně zaplatit, protože podle úhradové vyhlášky platí, že pokud je nezbytnost poskytnuté péče odůvodněna, nemusí být žádná pokuta vyměřena. Očekáváme, že v letošním roce, pokud bychom museli odůvodnit používání NOAC, může to být jednodušší,“ říká MUDr. Veselý s tím, že při případném odůvodňování překročení limitu bude nutno uvádět skutečnost, že vychází z úpravy úhrady, která preskripci NOAC v souladu s aktuálními odbornými doporučeními umožňuje širšímu spektru pacientů. Navíc je v letošním roce situace příznivější i v dalším ohledu – v kontextu s infekcí COVID‑19 byla v polovině roku 2020 upravena úhradová vyhláška, kde jak na předpis zdravotnických prostředků, tak na vyžádanou péči došlo k navýšení limitů o 30 procent. „Pokud bychom letos ošetřili stejné množství pacientů jako v referenčním roce 2018, můžeme jim předepsat v průměru o 30 procent nákladnější léky,“ dodává.

Optimistický je i výhled na další rok, kdy zatím očekáváme limit úhrady za léky a zdravotnické prostředky ve výši 108 procent referenčního roku 2019. Navíc lze očekávat, že se bude cena NOAC snižovat (u rivaroxabanu již letos došlo k poklesu ceny o více než 20 %). „To nám dá i pro příští rok nejméně 30 procent nového prostoru, který můžeme využít. Přitom lze očekávat, že využití aktuálního navýšení limitů zajistí dostatečný prostor pro předepisování smysluplné moderní léčby i pro příští roky. NOAC představují bezpečnou a účinnou léčbu, která je vhodná v současné době infekce COVID‑19. Její širší využití umožňuje i změna úhrad a změny preskripčních limitů, díky nimž je tato cesta nyní i ekonomicky únosná. Je jen na nás, jak této možnosti využijeme,“ uzavřel MUDr. Veselý.

Studie COMPASS v klinické praxi

Rok zkušeností s léčbou rivaroxabanem (2,5 mg) u pacientů s ICHS ve své přednášce popsal MUDr. Tomáš Hauer z Cévního centra České Budějovice. Od tématu srdečních arytmií, vzniku krevních sraženin, CMP a embolií se přesunul k problematice, která se sice týká antitrombotické léčby, ale v jiných indikacích.

„Existuje nový způsob ochrany pacientů před akutními KV příhodami, které mají charakter aterotrombózy. Právě vznik akutních trombů na aterosklerotických stenózách vede k život ohrožujícím a kvalitu života zničujícím příhodám. Nejvíce jsou ohroženi pacienti, kteří mají aterosklerózu, která progreduje, a zároveň jsou více náchylní k tvorbě trombů. Nejrizikovější populací jsou diabetici, kteří stále ještě nejčastěji umírají na infarkt myokardu a hned na druhém místě na CMP. Ti, kteří na CMP nezemřou, jsou pak velmi těžce neurologicky postiženi. Ateroskleróza se také podílí na vysokém počtu amputací dolních končetin. Navíc diabetes spolu s aterosklerózou vedou k chronickému onemocnění ledvin, které velmi rychle progreduje. U takového pacienta s aterosklerózou je zároveň vysoké riziko vlastních aterotrombotických příhod,“ vyčíslil MUDr. Hauer dopad onemocnění u diabetiků s tím, že nefropatie, ať vznikne jakoukoli cestou, je pak závažným rizikovým faktorem KV onemocnění:

• 50–80 procent diabetiků zemře na KV příhodu,
• 16 procent diabetiků starších 65 let zemře na CMP,
• 60 procent netraumatických amputací dolních končetin u pacientů starších 20 let připadá na diabetiky,
• 44 procent případů selhání ledvin nastává u diabetiků.

Výše uvedená kombinace staví pacienta do nejvyššího rizika akutních aterotrombotických příhod. Právě na tuto skupinu nemocných se zaměřila studie COMPASS s rivaroxabanem, do níž byli zařazeni pacienti s ICHS, perivaskulární koronární lézí, periferní aterosklerózou a řadou dalších rizikových faktorů (kuřáci, diabetes, renální insuficience). Studie byla zastavena o rok dříve, než bylo plánováno, kvůli obrovskému benefitu, který se týkal jednotlivých typů příhod a zejména redukce mortality u pacientů ve skupině léčené kombinací kyselina acetylsalicylová (ASA) + rivaroxaban 2,5 mg 2× denně.

Jak MUDr. Hauer zdůraznil, smrtící kombinace aterosklerózy s trombózou vyžaduje dyslipidemickou a antihypertenzní léčbu (statiny, ezetimib, inhibitory PCSK9, inhibitory ACE, sartany) a antitrombotickou terapii. Platí, že čím větší je riziko trombózy na ateroskleróze, tím intenzivnější antitrombotická léčba k prevenci KV příhod je zapotřebí. Dvojitá antitrombotická léčba se dnes stává dlouhodobou nutností i u jiných skupin pacientů než u nemocných po PCI. Na příkladech z praxe MUDr. Hauer ukázal, kteří pacienti by mohli být vhodnými kandidáty pro duální antitrombotickou léčbu ASA + rivaroxaban 2,5 mg 2× denně.

Kazuistika č. 1

Kuřačka, nar. 1965, kardiačka s diabetem a onemocněním periferních tepen. V minulosti prodělala opakované koronární intervence (pacientka s nemocí tří tepen). V roce 2018 akutně ošetřena (ad hoc PCI významné stenózy RCX), v medikaci ponechán trombex, přidána ASA na 6–12 měsíců. Jednalo se tedy o pacientku s polytopním koronárním aterosklerotickým syndromem, která byla propuštěna s časově omezenou dvojitou protidestičkovou léčbou. Současné guidelines ESC pro management chronických koronárních syndromů u pacientů s vysokým rizikem doporučují kombinovanou protitrombotickou léčbu prolongovat. Variant je dnes celá řada. Jednou možností je dvojitá protidestičková léčba v řadě modalit, např. ASA + clopidogrel, druhou modalitou je ASA + vaskulární dávka rivaroxabanu.

Pacientka navštívila Cévní centrum ČB v říjnu 2018 s limitujícími bilaterálními lýtkovými klaudikacemi po 200 metrech (vpravo chronický uzávěr povrchové stehenní tepny, vlevo 85procentní stenózy). Řešením byl vpravo FePo bypass, vlevo prográdní PTA. Při kontrole (5/2019) spokojena, bez klaudikací a bez stenokardie. Nález vpravo ukázal nad bypassem novou stenózu, vlevo optimální nález ve stentu, ale nad ním 80procentní asymptomatická stenóza. Takovýto nález znamená významné riziko trombózy v pánvi, trombózy bypassu a riziko trombózy ve stentu.

„V takovémto případě je potřeba mířit na celkové riziko aterotrombózy na veškeré její ateroskleróze, proto jsme se rozhodli k léčbě kombinací ASA + rivaroxaban 2,5 mg 2× denně (od 11/2019). Bez této terapie nelze jiným aktivním způsoben snižovat její kardiovaskulární aterotrombotické riziko. U této pacientky míříme nejen proti riziku reinfarktu nebo trombóz v bypassu nebo stentu na dolních končetinách, ale i proti jejímu globálnímu KV riziku, snižujeme tedy riziko CMP a všech podobných událostí,“ vysvětlil MUDr. Hauer s tím, že obdobní pacienti jsou chodícím aterotrombotickým rizikem.

Kazuistika č. 2

Žena, nar. 1946, kuřačka, diabetička s onemocněním periferních tepen. Po infarktu myokardu v roce 2011 odchází s obvyklou sekundární prevencí (statin, inhibitor ACE, BB atd). V červenci 2019 poprvé v Cévním centru České Budějovice s klaudikací v levém lýtku po 150 metrech (provedena angioplastika) s následnou dvojitou protidestičkovou léčbou. Měsíc po zákroku dochází k trombóze ve stentu, provedena lokální trombolýza. „Ukazuje se potřeba zavést jinou, efektivnější léčbu, než byla ta dosavadní, primárně z důvodu předejití další končetinové příhodě. Možností je léčba ASA + rivaroxaban 2,5 mg 2× denně, která vede k razantnímu poklesu končetinových příhod. Zároveň je zde snaha, aby pacientka nedostala aterotrombózu kdekoli jinde v koronárním řečišti. Nejedná se jen o riziko chronického koronárního syndromu, ale existuje zde celá řada dalších aterotrombotických rizik, a proto jsme pacientku z dvojité protidestičkové léčby, která selhala, převedli na léčbu ASA + rivaroxaban 2,5 mg 2× denně. Kdyby pacientka dostala tuto léčbu dříve, je pravděpodobné, že by k akutní končetinové ischemické příhodě nedošlo,“ popisuje MUDr. Hauer a dodává, že za období od nasazení této léčby (jeden rok) se u pacientky žádná trombóza ani jiná KV příhoda nevyvinula.

Aterotrombóza, akutní uzávěr na ateroskleróze, způsobuje invalidizující a často i fatální KV příhody. Pacienti jsou v obrovském riziku. Je třeba, aby nekouřili, pravidelně užívali léky (statiny, inhibitory ACE jako základ terapie), a nutné je, aby v léčbě bylo dosahováno cílového LDL cholesterolu a také probíhal úspěšný boj proti trombóze. Toho lze dosáhnout správnou kombinací antitrombotik. Jak MUDr. Hauer vysvětluje, nejde přitom o to, aby pacienti užívali jeden nebo dva protidestičkové léky po limitovanou dobu kvůli implantaci stentu, ale důležité je, aby nemocní ve vysokém aterosklerotickém riziku užívali intenzivní kombinovanou antitrombotickou léčbu dlouhodobě a brali ji tak dlouho, dokud jejich krvácivé riziko jasně nepřevýší riziko aterotrombotické. Riziko je třeba průběžně sledovat a reevaluovat. Jak MUDr. Hauer shrnul, právě tyto vysoce rizikové pacienty je třeba držet na kombinované antiaterotrombotické léčbě, kde se nabízejí dvě modality. Tou první je klasická protidestičková léčba, tou druhou je dnes pro pacienty s ICHS, periferní aterosklerózou, diabetem, nefropatií nebo kombinací těchto faktorů léčba, která je, pokud jde o redukci KV příhod a mortality, obrovsky efektivní a zároveň je i bezpečná. Je jí zmíněná terapie ASA + rivaroxaban 2,5 mg 2× denně.

„Důležité je nečekat, až pacienti prodělají několik infarktů nebo amputací. Mají‑li některý z výše zmíněných symptomů, je třeba léčbu nasadit co nejdříve, než dojde k poškození života. V našem centru máme podobných pacientů mnoho desítek a tato léčba se ukázala jako velmi efektivní. U nemocných zredukovala aterotrombotické příhody a zatím nemáme nikoho, kdo by měl jakékoli významné krvácení jako komplikaci této léčby,“ uzavřel MUDr. Hauer.

Zdroj: MT