Zdraví kloubů v centru zájmu péče o hemofiliky

„Pokroky ve vývoji léčby a v nastavení terapeutických strategií znamenají, že se nyní nacházíme v éře, kdy mají pacienti s hemofilií šanci dosáhnout dříve nedosažitelného – a sice obvyklé délky života při zachování jeho kvality. Velký důraz je přitom kladen na minimalizaci kloubního poškození,“ konstatoval prof. Victor Blanchette z Hospital for Sick Children v Torontu, Kanada, úvodem satelitního sympozia společnosti Takeda, jež bylo součástí virtuálního kongresu European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) 2021.

Díky komplexní multidisciplinární péči a dostupnosti profylaxe, jež vedou k lepší kontrole krvácení a nižšímu výskytu souvisejících komplikací, se hemofilici průměrně dožívají takřka stejného věku jako obecná populace. Zároveň se cíle léčby posouvají od prosté prevence předčasného úmrtí k redukci spontánních krvácení a zachování zdraví kloubů, přičemž vše směřuje k individualizaci péče, dosažení téměř normální hemostázy a aktivního životního stylu.

I jediné krvácení může způsobit dlouhodobé poškození

„Již před mnoha lety kolegové ze Švédska, průkopníci profylaxe, prokázali, že koncentrace faktoru VIII na úrovni 3 procent a vyšší chrání pacienty se středně těžkou nebo těžkou hemofilií před vznikem artropatie,“ připomněl prof. Blanchette s tím, že zlatým standardem primární profylaktické léčby se stal tzv. Malmö protokol, kdy je u hemofiliků A faktor VIII (FVIII) podáván v dávce 20–40 IU/kg každý druhý den nebo třikrát týdně a u hemofiliků B faktor IX (FIX) dvakrát týdně. Ukázalo se mj., že pokud byla tato intenzivní profylaxe zahájena před druhým rokem věku, vedla k prevenci vzniku hemofilické artropatie, přičemž průměrná roční míra kloubního krvácení (AJBR) byla nižší než 1.

Efektivitu včasné profylaxe později prokázala americká Joint Outcome Study (Manco‑Johnson et al., NEJM 2007), jež zahrnula chlapce mladší 30 měsíců s těžkou hemofilií A (FVIII ≤ 1 procento), bez inhibitoru a s dobrým kloubním zdravím, kteří byli randomizováni buď k „on‑demand“ léčbě, nebo k profylaktické terapii s protokolem Malmö. „Když pacienti dosáhli šesti let, bylo zjištěno, že relativní riziko poškození kloubů, detekované pomocí MR, bylo při epizodické terapii šestinásobně vyšší v porovnání s profylaxí,“ komentoval prof. Blanchette. Následující Joint Outcome Continuation Study (Warren et al., Blood Advances 2020) pak potvrdila, že časně zahájená profylaxe, to znamená ve věku méně než 2,5 roku, byla v dospělosti asociována se statisticky významně nižší pravděpodobností osteochondrálního poškození a nižším výskytem kloubního krvácení, než když hemofilici s profylaxí začali až po šestém roce věku. „Autoři této dlouhodobé studie však zdůrazňují, že u některých nemocných došlo k artropatii i přes včasnou profylaktickou léčbu. Proto je důležité zabránit každému, byť jedinému krvácení, včetně těch subklinických, což podtrhuje význam profylaxe u všech hemofiliků,“ poznamenal přednášející. Upozornil ještě na kanadskou práci Feldmana et al., zveřejněnou v Lancet Hematology 2018, která po dobu 16 let sledovala účinnost postupně eskalované profylaxe u těžkých hemofiliků A – jednou týdně, dvakrát týdně, obden, a to v závislosti na výskytu hemoragických příhod. Z výsledků vyplynulo, že hodnota AJBR činila 0,95 a že pacienti měli celkově dobré kloubní zdraví, kotníky přitom byly postiženy častěji než kolena a lokty. „Přibližně u třetiny nemocných ovšem byly na MR detekovány známky krvácení v měkkých tkáních, ačkoli anamnézu kloubního krvácení neměli. To je jasným důkazem toho, že ani subklinická krvácení nemůžeme podceňovat,“ dodal prof. Blanchette.

Cílit na vyšší „trough level“ se vyplatí

Jednou z otázek v managementu péče o hemofiliky podle něj je, k jaké minimální koncentraci FVIII profylaxi směřovat. V této souvislosti se zmínil o slavné nizozemské práci Uijla et al., publikované v Haemophilia 2011, jež mj. potvrdila, že u hemofiliků s „trough level“ okolo deseti procent se AJBR blíží nule. „Je tedy zřejmé, že vyšší úroveň aktivity FVIII může velmi výrazně napomoci tomu, abychom zabránili vzniku krvácení do kloubů a jejich poškození,“ poznamenal prof. Blanchette.

To ostatně dokládají i recentní data multicentrické, randomizované klinické studie fáze IIIb/IV PROPEL (Klamroth et al., Blood 2020), do níž bylo zařazeno 115 již dříve léčených pacientů se závažnou hemofilií A ve věku 12–65 let, s těžkým krvácivým fenotypem, průměrnou roční mírou krvácení (ABR) ≥ 2 a bez přítomnosti inhibitorů. Randomizováni byli k personalizované profylaktické léčbě rurioktokogem alfa pegolem, tj. pegylovaným rekombinantním lidským FVIII s prodlouženým poločasem, a to se dvěma cílovými prahovými koncentracemi – buď v rozmezí 1–3 procenta (referenční hodnota), nebo 8–12 procent. V průběhu prvních šesti měsíců byla terapie vedena na základě farmakokinetiky, přičemž byly prováděny úpravy dávkování, poté následovala půlroční evaluační fáze pro vyhodnocení hlavních cílů studie. „Z výsledků jednoznačně vyplynulo, že hemofilici se zvýšenou úrovní profylaxe byli statisticky signifikantně častěji bez hemoragických příhod oproti referenční skupině,“ naznačil prof. Blanchette a upřesnil, že 62 vs. 42 procent jedinců (p = 0,055) dosáhlo nulového celkového ABR a 85 vs. 65 procent (p = 0,03) nulového spontánního AJBR.

Krátce se přednášející zastavil také u problematiky nefaktorové substituční léčby hemofilie A. Jejím základem je v současnosti rekombinantní humanizovaná bispecifická monoklonální protilátka emicizumab, která je schopna navázat se na FIXa a FX a vytvořit mezi nimi propojení (přemostění), čímž nahradí funkci chybějícího FVIII. „Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že terapeutické koncentrace emicizumabu jsou ekvivalentní úrovni FVIII 9–20 procent,“ dodal prof. Blanchette s odkazem na práci Lentinga, zveřejněnou v Blood Advances 2020. Zdůraznil taktéž, že maximální a minimální koncentrace FVIII mohou hrát stěžejní roli v prevenci krvácení během různě náročných fyzických aktivit pacientů s hemofilií. Ukazuje se například, že u hemofiliků s postižením kloubů by se „trough level“ měla pohybovat mezi 7–12 procenty při nízkorizikových sportech, jako jsou plavání nebo turistika, nicméně třeba při sjezdovém lyžování, které patří mezi středně až vysoce rizikové činnosti, by měla dosahovat 22–35 procent, a při nejrizikovějších sportech, tedy horolezectví, boxu apod., dokonce 47–64 procent (Martin et al., Haemophilia 2020). „Měli bychom tudíž usilovat o to, aby nemocní směřovali nejnáročnější fyzické aktivity do období s nejvyšší koncentrací koagulačního faktoru,“ podotknul prof. Blanchette a shrnul, že včasně zahájená a personalizovaná profylaktická léčba je cestou k zachování vynikajícího kloubního zdraví po celý život pacienta s hemofilií.

Pokroky v hodnocení hemofilické artropatie

Úvodem následující přednášky připomněl fyzioterapeut David Stephensen, PhD, z Royal London Hospital, Velká Británie, který zároveň působí jako předseda výboru pro fyzioterapii EAHAD, že až v 90 procentech případů dochází u hemofiliků ke spontánnímu krvácení do muskuloskeletálního systému. Opakované hemoragie pak postupně vedou k poškození kloubů a okolních měkkých tkání, což může časem vyústit v těžkou artropatii, ve ztrátu svalové funkce a vznik kontraktur či pseudotumorů. „Slyšeli jsme, že život lidí s hemofilií je srovnatelný s životem běžné populace, proto se prevence a léčba artropatie stává jedním z hlavních cílů managementu péče o takto nemocné,“ dodal. Podle nedávno aktualizovaných guidelines World Federation of Hemophilia (Srivastava et al., Haemophilia 2020) je třeba k posuzování kloubních obtíží přistupovat komplexně a zohledňovat frekvenci krvácení, bolestivost, strukturu a funkci kloubu, aktivitu nemocného, jeho spolupráci, životní styl apod. K dispozici jsou přitom různé nástroje, ať už jde o zobrazovací metody, skóre HJHS (Hemophilia Joint Health Score), skóre FISH (Functional Independence Score in Hemophilia) nebo dotazník HAL (Hemophilia Activities List).

„Klinická a zobrazovací vyšetření však nemusejí být vždy dostatečně senzitivní a mnohdy mezi nimi existuje diskordance, proto je potřeba hledat nové metody k měření kloubního zdraví, které pomohou detekovat již časné změny a individualizovat léčbu podle toho, co pacient může a chce dělat,“ konstatoval D. Stephensen. Jedním z přístupů je využití některých klíčových biomarkerů – zánětlivých cytokinů, faktorů angiogeneze nebo ukazatelů metabolického obratu chrupavky či kosti –, které by ve spojení s ostatními parametry mohly být příslibem do budoucna. Aktuálně se této problematice věnuje mnoho výzkumných skupin, jejich práce však prozatím přinášejí kontrastní výsledky týkající se asociace biomarkerů s klinickými a radiologickými známkami krvácení a onemocnění kloubů. D. Stephensen se zmínil o recentní studii Toengese et al., publikované v Haemophilia 2020, která zkoumala asi čtyři desítky biomarkerů. Ukázalo se, že mezi zdravými kontrolami a hemofiliky s artropatií, resp. bez ní byly statisticky signifikantní rozdíly detekovány u 14, resp. 13 sledovaných parametrů, které se u obou skupin z větší části překrývaly. Zajímavou výjimku tvořil interleukin 7, jehož koncentrace byla výrazně zvýšena u pacientů bez artropatie a snížena u jedinců s poškozením kloubu.

Objektivní měření pomocí 3D analýzy chůze

„Pro individualizaci péče je rovněž zásadní, abychom znali fyzickou či pohybovou gramotnost nemocného a jeho funkční výkon, tj. schopnost dát dohromady sérii pohybů k bezpečnému a efektivnímu dokončení určitého úkolu. Zaměřit bychom se přitom měli zejména na fyzické dovednosti používané v každodenním životě,“ vysvětlil přednášející s tím, že širší zhodnocení muskuloskeletálního systému a pochopení toho, co chce pacient dělat, vede k tomu, že pro něj budou nastavená opatření smysluplnější a bude je snáz akceptovat.

V poslední době se zvyšuje zájem o používání objektivních funkčních měření u dětských i dospělých hemofiliků, nejvíce publikací je spjato s šestiminutovým testem chůze nebo 3D analýzou chůze (3DGA). Právě této metodě, která může vhodně doplnit konvenční klinická či zobrazovací vyšetření, prováděná obvykle v poloze na zádech, se D. Stephensen věnoval detailněji. „Analýza chůze hodnotí pacienta za podmínek zátěže, kdy nese váhu svého vlastního těla, přičemž bolest může výrazně ovlivnit funkční výkonnost artropatických kloubů. Ukazuje nám také vliv vícenásobného kloubního postižení na jedné končetině,“ připomněl přednášející a dodal, že studie prokázaly významnou souvislost mezi výsledky 3DGA a funkcí kloubů hlášenou hemofiliky. Změny ve vzorech chůze byly asociovány se změnami funkčního výkonu v závislosti na svalové síle, přímá spojitost se strukturálním kloubním poškozením ovšem prokázána nebyla. „Je tedy zjevné, že při managementu hemofilie se posouváme k tomu, abychom uplatňovali holistický a na pacienta orientovaný přístup,“ podotknul závěrem D. Stephensen.

Fyzioterapie pro zachování funkce kloubů

Fyzioterapeut Sébastien Lobet, PhD, z Cliniques universitaires Saint‑Luc v Bruselu, Belgie, se v dalším vystoupení zabýval časným využitím rehabilitačních technik u hemofiliků. Zdůraznil, že v managementu péče o tyto nemocné je spolupráce fyzioterapeutů s hematology naprosto zásadní. „Dokládá to ostatně i fakt, že v posledních deseti letech se výrazně zvýšil počet evidence‑based publikací, které se týkají dopadu hemofilie na muskuloskeletální systém,“ konstatoval.

Pokud jde o akutní či subakutní kloubní krvácení, po rychlé aplikaci chybějícího koagulačního faktoru je podle S. Lobeta důležité, aby byl pacient dva až tři dny v klidu, v případě otoku se diskutuje o použití ledových obkladů. „Otázkou je, kdy bychom měli znovu zahájit mobilizaci nemocného, abychom nezvýšili riziko dalšího krvácení. Žádný univerzální recept bohužel neexistuje a opravdu záleží na zkušenostech fyzioterapeuta a individuálním posouzení dané situace, pochopitelně s přihlédnutím k rozsahu hemartrózy,“ vysvětlil přednášející. Za druhý klíčový aspekt považuje to, aby se nemocný vyvaroval zátěže kloubu postiženého krvácením, a snížil tak riziko apoptózy chondrocytů a trvalého poškození chrupavky.

Krátce se S. Lobet zmínil o možnosti artrocentézy, jejímž cílem je zastavit akutní zánětlivé reakce a zabránit rozvoji dlouhodobého zánětu. „Indikovat bychom ji však měli pouze (!) v případě citlivého a bolestivého kloubu, rozsáhlejšího krvácení a ideálně během prvních 24, maximálně 48 hodin,“ apeloval s tím, že zkušený odborník by měl kloubní punkci provádět až po adekvátní léčbě koncentrátem chybějícího koagulačního faktoru. Efektivitu artrocentézy u chlapců s těžkou hemofilií a akutním krvácením do velkých kloubů potvrdila např. australská práce Mannersové et al., publikovaná v Journal of Rheumatology 2015. Po aspiraci byly pacientům intraartikulárně podány kortikosteroidy, s následným promytím malým množstvím fyziologického roztoku. Zaznamenány přitom nebyly žádné nežádoucí účinky. „Podstatné také je, abychom pacienty po akutním krvácení naučili jednoduché cviky na podporu rovnováhy, které mohou provádět doma,“ dodal S. Lobet.

V další části své přednášky se pak podrobněji věnoval fyzioterapii chronické hemofilické artropatie. Jedním z přístupů, který se u hemofiliků používá stále častěji, je ortopedická manuální terapie (OMT), využívající práce rukou fyzioterapeuta. „Ruce jsou totiž nejlepším nástrojem, který máme a který nám umožnuje provádět velmi přirozené pohyby. Zcela zásadní však je, abychom dobře znali anatomii pacienta,“ komentoval přednášející a dodal, že technika OMT je vhodná pro řešení ortopedických, neurologických i kardiopulmonálních obtíží. Vysoce účinná a bezpečná je při akutní a chronické kloubní bolesti, dále pak při uvolňování a protahování svalů, zvyšování rozsahu pohybu kloubu a redukci svalových spasmů. „K dispozici máme již několik randomizovaných klinických studií, které prokázaly efektivitu OMT u hemofilické artropatie kolen, loktů nebo kotníků,“ naznačil S. Lobet.

Zkušenosti s domácí rehabilitací z Pobřeží slonoviny

Jak dále upozornil, v souvislosti s chronickou artropatií je třeba si uvědomit, že značná část hemofiliků – zejména těch, kteří žijí v nejméně rozvinutých zemích – nemá možnost pravidelně navštěvovat fyzioterapeuta nebo k němu nemá přístup vůbec. „Rád bych se s vámi proto podělil o naše zkušenosti s rehabilitačním twinning programem, spadajícím pod World Federation of Hemophilia, který jsme využili u pacientů z Pobřeží slonoviny. Pomocí edukačních brožur jsme jim nebo jejich rodičům vysvětlili a názorně předvedli, jaký druh cvičení je pro ně s ohledem na postižený kloub nejvhodnější. Naučili jsme je jednoduché a jemné techniky mobilizace, které mohli dělat sami doma každý den,“ vysvětlil S. Lobet s tím, že edukační materiály jsou volně dostupné na jeho osobním webu https://sebastienlobet.com/.

O tom, že vzdělávací rehabilitační program v praxi funguje, vypovídá práce S. Lobeta publikovaná v Haemophilia 2019. Zařazeno do ní bylo padesát převážně mladých hemofiliků z Pobřeží slonoviny, kteří v září 2018 zahájili individuální cvičební plán zaměřený na zlepšení síly, pohyblivosti kloubů a propriocepce. Po čtyřech měsících domácí rehabilitace se ukázalo, že došlo k statisticky významnému poklesu skóre HJHS z průměrné hodnoty 23,6 na 20,4 (p < 0,001), dále ke zkrácení doby provedení funkčního testu „timed up and go“ z 9,2 na 7,4 sekundy (p < 0,001) a k prodloužení vzdálenosti, kterou byli nemocní schopni ujít během dvouminutového testu chůze, ze 174,7 na 186,1 metru (p < 0,001). Co se týká skóre HJHS, ve všech položkách souvisejících se strukturou kloubu (otok, svalová atrofie, krepitace) došlo jen k minimálnímu nebo vůbec žádnému zlepšení, naopak ve všech komponentách posuzujících funkci kloubu (rozsah pohybu ve flexi a extenzi, bolest, síla) bylo zaznamenáno výrazné zlepšení. „Je to naprosto logické, protože cílem fyzioterapie je zlepšit kloubní funkci, nikoli strukturální parametry,“ komentoval S. Lobet a uzavřel své vystoupení konstatováním, že „rehabilitace v domácím prostředí může pomoci minimalizovat následky hemartrózy, a zvýšit tak nezávislost a kvalitu života hemofiliků v zemích s omezenými zdroji i v těch rozvinutých“.

Zdroj: MT