Železné horizonty v léčbě srdečního selhání
Železo má v lidském organismu nepostradatelnou funkci v mnoha biochemických pochodech. Sideropenie postihuje zejména orgány s vysokou energetickou potřebou a mitotickou aktivitou, srdeční myokard nevyjímaje. V České republice žijí statisíce pacientů se srdečním selháním – u akutního srdečního selhání (AHF) je zjišťován deficit železa v 80 procentech případů, v rámci chronicity se s deplecí potýká až 55 procent pacientů. Deficit železa, absolutní i funkční, hraje důležitou roli v patofyziologii srdečního selhání a je jednou z komorbidit, které mnohdy rozhodují o tom, zda a jak budou kardiologičtí pacienti z léčby profitovat.
Česká kardiologická společnost na konci roku 2023 uskutečnila webinář na téma Nové horizonty v léčbě chronického srdečního selhání, v němž dostali slovo prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, MUDr. Jiří Veselý z EDUMED s. r. o. a MUDr. Dominik Jenča z Kliniky kardiologie IKEM Praha. Moderátorem živého vysílání byl přednosta I. interní kliniky kardiologie LF UP a FN Olomouc prof. MUDr. Miloš. Táborský, CSc.
Železo má v lidském organismu nepostradatelnou funkci v mnoha biochemických pochodech, kdy kromě erytropoezy je potřebné také pro tvorbu ATP v dýchacím řetězci, metabolismus xenobiotik či syntézu nukleových kyselin, kolagenu a většiny cytokinů. Sideropenie postihuje zejména orgány s vysokou energetickou potřebou a mitotickou aktivitou, srdeční myokard nevyjímaje. Deficit železa, absolutní i funkční, hraje důležitou roli v patofyziologii srdečního selhání a je jednou z komorbidit, které mnohdy rozhodují o tom, zda a jak budou kardiologičtí pacienti z léčby profitovat. Dle slov prof. Táborského je vyšetřování parametrů týkajících se metabolismu železa doposud trochu opomíjeno, ale mělo by se stát standardizovanou rutinou při vyšetřování pacientů se srdečním selháním.
Klinické dopady nedostatku železa se projeví na vícero úrovních – nejde pouze o pokles hemoglobinu a vznik anémie, ale i o poruchy v dýchacím řetězci a Krebsově cyklu. Jak dále poznamenal prof. Linhart, selhávající myokard je vlastně energeticky selhávající myokard a mitochondriální dysfunkce nebo snížená energetická účinnost jsou přidružené stavy, které lékaři u pacientů se srdečním selháním pozorují běžně. Je však důležité rozlišit dva typy deficience – absolutní deficit železa, který je zapříčiněn krvácením, nedostatkem železa ve stravě nebo poruchou resorpce na úrovni střeva, ke kterému při srdečnímu selhání dochází, a funkční deficit železa. Při tomto stavu je železitých zásob v těle dostatek, avšak z důvodu zvýšených koncentrací hepcidinu se do funkčního stavu nikdy nedostanou. Proto se oběh železa zpomaluje a objevuje se defektní erytropoeza. Hlavními příčinami vzniku anémie a deficitu železa u srdečního selhání jsou zejména zánět, hepcidin, kongesce trávicího traktu, malnutrice, malabsorpce nebo hypoperfuze ledvin. Chronický zánět, který doprovází srdeční selhání, hraje v tomto případě velmi negativní roli, jelikož zvýšená koncentrace prozánětlivého cytokinu IL‑6 ovlivňuje koncentraci hepcidinu i celkové množství železa, které může organismus ze střeva resorbovat.
Ovlivnění železa může přinést příznivější prognózu
Závěry polské studie (Jankowska et al. 2011) potvrdily, že skupiny pacientů s těžší formou chronického srdečního selhání (43 % pacientů třídy NYHA III–IV, dále pak 41 % pacientů s hodnotami NT‑proBNP > 1 570 pg/ml a 41 % pacientů s hodnotami hsCRP > 2,6 mg/l) současně trpěly i nedostatkem železa v organismu. Prognostické dopady nejsou příliš přívětivé, pokud se k selhávajícímu myokardu a sideropenii připočte i anémie.
Vyšetřit deficit železa je v praxi poměrně snadné díky sérovému feritinu, který odráží tkáňové zásoby železa (s normou 22–322 µg/l u mužů a 10–291 µg/l u žen), a díky saturaci transferinu (TSAT), která se v normálních podmínkách pohybuje v rozmezí 20–55 procent. Novým způsobem, jak hodnotit funkční depleci železa, je stanovení sérových koncentrací solubilního transferinového receptoru (sTfR). Pomýšlet na deficit železa u pacientů se srdečním selháním je možné při poklesu feritinu pod 100 µg/l nebo při hodnotách feritinu 100–200 µg/l a současné snížené saturaci transferinu (TSAT) pod 20 procent. Screening deficitu železa stanovením hemoglobinu, feritinu i TSAT je doporučen v guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) již při primovyšetření. Na kongresu ESC v roce 2023 byla představena aktualizovaná doporučení pro léčbu chronického srdečního selhání na základě nových dat ze studií IRONMAN s derizomaltózou železa a ze studií CONFIRM a FAIR‑HF s karboxymaltózou železa (FCM). Léčby ve studiích vedly k redukci primárního kompozitního cílového ukazatele, který zahrnoval kardiovaskulární mortalitu i hospitalizaci pro srdeční selhání. Aktuálně je intravenózní substituce železa doporučována pacientům se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a ejekční frakcí ve středním pásmu (HFrEF a HFmrEF) a s deficitem železa pro zmírnění klinických symptomů a zlepšení kvality života a rovněž k redukci rizika hospitalizace pro srdeční selhání. V České republice je z uvedených přípravků dostupná jen karboxymaltóza železa (Ferinject).
Karboxymaltóza železa – efektivní a rychlé doplnění železa
Doposud největší publikovaná studie s parenterální aplikací železa HEART‑FID (Mentz et al., NEJM 2023) randomizovala 3 065 pacientů, kteří se do studie kvalifikovali na základě standardizovaných kritérií, jimiž byl pokles feritinu (< 100 ng/ml nebo 100–300 ng/ml a současně TSAT < 20 %), HFrEF < 40 %, hospitalizace pro srdeční selhání v posledních 12 měsících nebo zvýšené koncentrace NT‑proBNP (> 600 pg/ml). Polovina pacientů byla léčena FCM, druhá polovina placebem, stanovený primární cílový ukazatel obsahoval úmrtí za poslední rok, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo rozdíl ve vzdálenosti ušlé v testu 6MWD za šest měsíců léčby. Již 160. den po zahájení studie vykazovala skupina léčená FCM výrazné zvýšení koncentrace sérového feritinu a po půlroční kontrole jeho koncentrace stouply prakticky trojnásobně. „Pozitivem zůstával i fakt, že zhruba 80 procent pacientů z této skupiny nevyžadovalo následujících šest měsíců další substituci železa, protože nedošlo k žádnému poklesu,“ potvrdil MUDr. Jenča a podotkl, že ačkoli studie v některých ohledech přinesla neutrální výsledky a mnoho nových otazníků, tak intravenózní terapie FCM je účinná a bezpečná.
Klinika kardiologie IKEM od začátku roku 2022 do října 2023 analyzovala své pacienty s použitím klasické definice ESC pro absolutní a funkční sideropenii. Hodnocený vzorek zahrnoval celkem 547 pacientů průměrného věku 59 let, z nichž bylo 76 procent mužů a 24 procent žen. U 16 procent byla zjištěna sideropenie funkční, 37 procent trpělo absolutním nedostatkem železa a necelá polovina nevykazovala žádné známky sideropenie. Z celkového počtu respondentů bylo 24 procent pacientů anemických, s průměrnými hodnotami Hb 140 ± 20 g/l, přičemž saturace transferinu napříč pohlavími byla prakticky totožná s mediánem 20 procent. V koncentracích feritinu výrazně dominovali muži oproti ženám, tuto skutečnost kardiologové připisují hormonálním rozdílům mezi pohlavími. MUDr. Jenča dále doplnil, že ze skupiny sideropenických pacientů byli následně vyloučeni pacienti se srdečním selháním se zachovanou EF (HFpEF) a Hb > 150 g/l. Z výsledného počtu 250 pacientů trpělo absolutní sideropenií 71 procent. Právě těm byla podána infuzní terapie FCM v dávce 500 mg nebo 1 000 mg (průměrně 789 mg) s velmi dobrou tolerancí a bez nežádoucích účinků. „Po 98 dnech od podání FCM došlo ke zvýšení TSAT z původních 13 na 20 procent. U feritinu jsme zaznamenali téměř trojnásobný vzestup sérových koncentrací,“ konstatoval MUDr. Jenča.
Indikace karboxymaltózy železa tam, kde je skutečně potřeba
FCM je doporučována nikoli k léčbě anémie, ale k léčbě deficitu železa v případě, že perorální přípravky jsou neúčinné, perorální formy nelze používat či existuje klinická potřeba rychlého přísunu železa. V minulých letech, kdy byla léčba sideropenie možná pouze perorální formou, nepřinášela tato intervence prakticky žádný efekt. Fyziologicky lze totiž ze střeva vstřebat pouze 1–2 mg železa za den, doplnit jeho celkové zásoby by tak trvalo řádově několik let. Navíc denní ztráty železa u pacientů s chronickým srdečním selháním jsou prakticky totožné, proto by k adekvátnímu doplnění jeho koncentrací perorální cestou u těchto osob nikdy ani dojít nemohlo. Jednorázová dávka 1 000 mg FCM (2× ampule à 10 ml) je ekvivalent perorálně podávaného železa po dobu tisíc dnů. „Nyní jsme schopni našim pacientům během necelých dvou týdnů dodat až 1 500 mg železa, které jim bohatě vystačí na nejméně půl roku,“ uvedl MUDr. Veselý a vyzdvihl možnost jednoduché aplikace v ambulantním prostředí. Infuze FCM má nízkou schopnost alergizovat, nicméně i tak je důležité minimálně po dobu 30 minut od podání infuze pacienta observovat. MUDr. Veselý doplnil, že výhodou FCM také zůstává fakt, že tato léčba nepatří mezi finančné náročné a mnohé ambulance srdečního selhání si ji mohou dovolit. FCM je hrazena u pacientů s nedostatkem železa (bez ohledu na přítomnost anémie) a s chronickým srdečním selháním (funkční třídy NYHA II až III) se sníženou ejekční frakcí levé komory pod 45 %, kteří jsou na terapii inhibitory ACE. Zdravotní pojišťovnou mohou být hrazeny obě ampule v jedné infuzi. Pro pacienty, kteří jsou na terapii sakubitril/valsartanem, to ale neplatí a je vyžadována spoluúčast menším podílem, cca 790 Kč za ampuli. „Pro valnou většinu našich pacientů to není problém, jelikož se nejedná o pravidelnou terapii, kterou by bylo nutné podstupovat každý týden,“ poznamenal MUDr. Veselý a dodal, že samotné zlepšení klinického stavu je pro pacienta tou největší satisfakcí.
Stanovení deficitu železa musí více proniknout do klinické praxe
Pozitivní je i skutečnost, že v dnešní době již většina hematologických laboratoří disponuje moderními přístroji, které spolehlivě vyšetří veškeré parametry týkající se metabolismu železa. „Vyšetření koncentrací feritinu, TSAT či vazebné kapacity železa – TIBC požadujeme prakticky u každého pacienta se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí pod 45 procent naprosto automaticky,“ potvrdil MUDr. Veselý a připustil, že FCM je dobré mít v ordinacích v zásobách pro případ neprodlené terapie u akutních stavů. Studie FAIR‑HF, CONFIRM‑HF, AFFIRM‑AHF jsou podle MUDr. Veselého důkazem toho, že je možné rychle a efektivně dodat do organismu velké množství železa se statisticky prokázaným benefitem. Metaanalýza velkých studií (Ponikowski et al., EHJ) potvrdila benefity pro pacienty s chronickým srdečním selháním ve všech různých ohledech, avšak s minimálním ovlivněním mortality. Dle závěrečných slov prof. Linharta mnoho z pacientů po podání FCM doslova „ožije“, protože u nich záhy ustoupí klinická symptomatologie a výrazně se zlepší kvalita života.
