Živá diskuse nad živým pacientem: jak posunout antikoagulaci

Zcela neobvyklý formát nabídl interaktivní seminář, který proběhl v rámci XXX. sjezdu České internistické společnosti ČLS JEP. Tematicky byl zaměřen na optimalizací antikoagulační léčby v sekundární prevenci u široké palety kardiovaskulárních onemocnění. Unikátní na této sekci byla osobní přítomnost pacienta skutečně léčeného rivaroxabanem s živou ukázkou echokardiografického a ultrazvukového nálezu v reálném čase. „Modelový pacient zaznamenal hned tři patologie, z nichž každá by sama o sobě představovala indikaci k léčbě – prodělal hlubokou žilní trombózu (HŽT) s plicní embolií (PE), zachycena byla fibrilace síní (FS) a zároveň trpěl na objemné popliteální aneurysma,“ komentoval prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z Interní a kardiologické kliniky Fakultní nemocnice Ostrava. Tuto část programu podpořila společnost Bayer. Atraktivní propojení edukační akce s bezprostřední ukázkou klinické práce se setkalo s velkým zájmem účastníků kongresu.

Prezentovaný pacient byl téměř sedmdesátiletý muž, který byl v květnu letošního roku akutně hospitalizován pro nově vzniklé potíže konzistentní s iktem v zadní jámě lební, jednalo se zejména o vertigo, nauzeu a kolaps, kromě toho byl dušný. Podezření na cévní mozkovou příhodu (CMP) se ale neprokázalo, příznaky způsoboval paroxysmus fibrilace síní v kombinaci s oboustrannou PE při femoropopliteální HŽT. Jako vedlejší nález bylo zjištěno objemné aneurysma popliteální tepny. Z komorbidit trpěl v předchorobí pouze na arteriální hypertenzi a nadváhu s BMI 29 kg/m2. „Vzhledem k tomu, že FS během sedmi dnů spontánně vertovala na sinusový rytmus, jednalo se skutečně o paroxysmální onemocnění, zpočátku dostával nízkomolekulární heparin po dobu sedmi dnů. Paroxysmy FS se ale velmi často opakují a i v případě primozáchytu je dalším krokem stanovení individuálního ischemického rizika pomocí skóre CHA2DS2‑VASc. Modelový pacient dosáhl hodnoty 2 body za mužské pohlaví nad 65 let a přítomnost hypertenze. U mužů je antikoagulační léčba při dvou a více bodech jasně indikována, v případě jednoho bodu ji lze zvážit. Nasazen byl proto rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně. Snížení této dávky je vhodné u pacientů s porušenou funkcí ledvin, řídit by se ale mělo clearance kreatininu, nikoli vypočítanou hodnotou eGFR,“ vyjmenoval prof. Václavík.

Kontrola rytmu má u fibrilace síní smysl

Kromě antikoagulační léčby je při nově zjištěné FS namístě zvážit kontrolu frekvence, respektive kontrolu rytmu. Právě za druhou jmenovanou se prof. Václavík přimluvil: „Až donedávna se soudilo, že kontrola frekvence je u pacientů s FS dostatečná. Novější data ale ukazují, že u pacientů s nově diagnostikovanou FS v posledním roce (u většiny zařazených v posledním měsíci) vedla kontrola rytmu pomocí antiarytmik nebo menšinově katetrizační ablace ke snížení primárního sledovaného parametru MACE o 21 procent, při dosažení sinusového rytmu byla dokonce snížena celková mortalita. Klinik by se tak měl o udržení sinusového rytmu alespoň pokusit, v našich podmínkách je u pacientů bez výraznějších strukturálních srdečních změn lékem volby většinou propafenon, případně při recidivě nebo intoleranci k léčbě katetrizační ablace. Samozřejmostí při managementu těchto pacientů je také léčba dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, včetně kontroly hypertenze, nadváhy nebo kouření.“

Během semináře, který se konal přibližně s půlročním odstupem od příhody, se mohli účastníci na vlastní oči přesvědčit o přetrvávajícím objemném trombu s výraznou vazivovou retrakcí v hlubokém žilním systému pravé dolní končetiny, ta stále měla patrně větší obvod než končetina kontralaterální a pacient vykazoval známky posttrombotického syndromu. Na echokardiografickém zobrazení naopak žádné závažné dlouhodobé následky pozorovány nebyly, pacient nevykazoval dilataci žádného srdečního oddílu, systolická funkce levé komory byla normální a přítomny nebyly ani žádné známky plicní hypertenze, která je obecně při PE přítomna spíše v akutní fázi. „Základní délka antikoagulační léčby po venózním tromboembolismu je minimálně tři měsíce, většinou právě šest měsíců v dávce zpravidla 20 mg jednou denně, po uplynutí této doby je namístě individuální zvážení klinického stavu, vyvolávajících faktorů, komorbidit a dalších parametrů. V indikovaných případech je samozřejmě třeba sáhnout po prodlouženém, nebo dokonce celoživotním režimu buď ve stejné, nebo v poloviční dávce. Kromě toho je ale velmi podstatné také adekvátní zahájení léčby v kritickém období těsně po příhodě. V prvních třech týdnech je totiž indikována posílená dávka rivaroxabanu 15 mg dvakrát denně s celkovou denní dávkou 30 mg. Rivaroxaban má na čerstvém trombu výrazný rekanalizační potenciál, musí ale být nasazen časně. Právě u modelového pacienta bohužel k tomuto navýšení v úvodů léčby nedošlo, a i to může částečně objasnit jeho přetrvávající potíže,“ popsala doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Nemocní s HŽT profitují z centralizace

Docentka Karetová připomněla, že klíčové je se stanovením diagnózy HŽT příliš neotálet a včas zahájit dostatečně razantní léčbu. „Ne vždy je přitom zřejmé, kdy přesně potíže začaly, pacient může mít variabilně dlouhé období, ve kterém již nějaké žilní potíže má, respektive je trombóza subklinicky přítomna. U naprosté většiny pacientů se postupuje konzervativně, výjimku ale tvoří mladší pacienti bez komorbidit, u kterých může být indikována intervence s podáním trombolýzy, i u nich ale potom následuje zajišťovací antikoagulační léčba. Rozvaha o iniciálním postupu funguje v našich podmínkách zpravidla velmi dobře, indikovaní pacienti jsou odesíláni do specializovaných center, která mohou poradit s výběrem konkrétního perorálního antikoagulancia, respektive iniciálně nízkomolekulárního heparinu. I v případě žilního tromboembolismu se tak uplatňuje určitá individualizace péče, která navíc u řady pacientů umožnuje zvládnout celou situaci ambulantně na čistě perorální medikaci, většinou xabanech. Ty mají oproti dabigatranu výhodu použití i u nemocných s pokročilou renální insuficiencí až do clearance kreatininu 15 ml/min, doporučuje se u nich ale snížení dávky. Výhodné je také podávání rivaroxabanu v této indikaci kromě iniciální fáze jen jednou denně, což napomáhá dostatečné adherenci. Kromě toho se v poslední době rozšířilo i spektrum pacientů, kteří mohou NOAC používat. Například onkologičtí pacienti v minulosti striktně dostávali nízkomolekulární hepariny, dnes na základě výsledků velkých randomizovaných studií lze záhy přejít na jakýkoli NOAC. NOAC ale stále zůstávají nevhodné pro těhotné a kojící ženy, při antifosfolipidovém syndromu nebo při velmi těžkém renálním selhání,“ vyjmenovala.

V případě modelového pacienta by se doc. Karetová po úvodních šesti měsících léčby klonila k jejímu prodloužení ve vyšší dávce 20 mg jednou denně. Na jednu stranu u pacienta nepřetrvával známý vyvolávající faktor příhody, na stranu druhou nebyla příčina zcela objasněna, což hovoří pro pokračování v léčbě. „Unikum také je, že se jednalo o nemocného se třemi současnými indikacemi k léčbě. Pokud by bylo jasné, že vyvolávající příčina pominula, šlo by uvažovat o snížení dávky na 10 mg jednou denně podle studie EINSTEIN‑CHOICE, respektive dokonce pokračování v léčbě nízkou dávkou 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s antiagreganciem z angiologické indikace popliteálního aneurysmatu. Vzhledem ke komplexnosti tohoto pacienta je ale spíše vhodná vyšší dlouhodobá dávka 20 mg jednou denně k prevenci recidivy žilního tromboembolismu, respektive embolizace při FS. Jednalo se sice o první příhodu, v terapeutické rozvaze je nicméně nutné zahrnout také míru následků, která zde byla v podobě posttrombotického syndromu s trofickými kožními změnami poměrně značná, trombus obturuje i nadále více než polovinu lumen cévy. Mezi další rizikové faktory pro recidivu patří mužské pohlaví, věk nad 65 let, prodělané operace varixů se snížením drenážní kapacity končetiny nebo obezita,“ shrnula.

I popliteální aneurysma ohrožuje nemocné na životě

Při analýze popliteální tepny bylo patrné její rozšíření o velikosti 2 × 2 cm s vnitřním trombem, ovšem s relativně neporušeným výtokovým traktem. Častou sdruženou patologií u pacienta s popliteálním aneurysmatem je aneurysma břišní aorty (AAA), a u postižených je tak vhodné doplnit sonografii břicha. Modelový pacient nicméně žádné známky dilatace nevykazoval, a to ani na aortě, ani distálněji na illických tepnách. „Zatímco u AAA hrozí zejména ruptura s vysokou okamžitou mortalitou, při rozšíření podkolenní tepny pacienty ohrožuje spíše okluzní příhoda s rozvojem končetinové ischémie a ztráty končetiny. To sice nezní tak dramaticky jako ruptura AAA, reálně ale dvouletá mortalita od amputace pod kolenem dosahuje až 40 procent a jedná se o stav, který tak pacienty ohrožuje nejenom na kvalitě života, ale i přímo na životě samotném. Právě pacienti s výdutí podkolenní tepny proto profitují z velmi nízké dávky rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s jednoduchou protidestičkovou léčbou (SAPT). Tento režim je samozřejmě určen pro pacienty bez jiné indikace antikoagulační léčby typu TEN nebo prevence CMP při FS, v případě nutnosti plné antikoagulační terapie má přednost vyšší dávka s individuálním zvážením případné antiagregační složky,“ popsal MUDr. Samuel Heller z Oblastní nemocnice Příbram.

Řešení popliteální výdutě je podle MUDr. Hellera v odborných doporučeních velmi dobře definováno, antikoagulační léčbu ale guidelines spíše opomíjejí a postup není zcela zřejmý. Z hlediska vlastní intervence lze volit mezi operačním zákrokem s nahrazením vlastní v. saphena a intravaskulárními metodami s implantací stentgraftu. První možnost je vhodná především u vitálnějších pacientů s výdutí větší než 3 cm s výrazným zalomením, u kterých je operace z důvodu vysokého rizika ztráty končetiny indikována i při absenci výrazných klinických potíží. Starší, polymorbidní pacienti mohou profitovat z endovaskulárních metod, průsvit tepny nad a pod výdutí ale musí být podobný, jinak je nelze technicky provést. „Ačkoli to guidelines nerozlišují, na základě klinických studií se jeví, že pacienti indikovaní k jakémukoli zákroku by měli být do jeho provedení antikoagulováni malou dávkou rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci se SAPT. Pokud není pacient vhodný k žádné metodě, pak by měli být tímto režimem zajištěni dlouhodobě na základě studie COMPASS. Tato kombinace totiž signifikantně snižuje riziko kritické končetinové ischémie a zcela reálně tak končetiny zachraňuje. Bohužel podávání rivaroxabanu z této indikace je zatíženo úhradovými omezeními, pojišťovny ho hradí jen při přítomnosti ICHS, samotná ICHDK k úhradě nestačí. Většina pacientů s ICHDK má ale srdce rovněž postiženo, nemusejí ale mít stanovenu diagnózu. V tomto smyslu v České republice určitě existuje velká rezerva, protože i pacienti s ICHDK z léčby jednoznačně profitují,“ upozornil MUDr. Heller.

COMPASS směruje léčbu (nejen) nemocných s ICHDK

Klinická studie COMPASS byla publikována v roce 2017. Práce se zúčastnilo 27 395 pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a/nebo dolních končetin (ICHDK), kteří byli rozděleni do celkem tří větví – jedna dostávala samotný rivaroxaban v dávce 5 mg dvakrát denně, druhá samotnou kyselinu acetylsalicylovou (ASA) v dávce 100 mg denně a třetí potom kombinaci obou látek se sníženou dávkou antikoagulancia – 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 100 mg ASA. Primární sledovaný parametr byl kompozit kardiovaskulární mortality, CMP a infarktu myokardu (IM). Studie byla předčasně ukončena pro zjevnou superioritu kombinovaného režimu po mediánu sledování 23 měsíců. Události primárního sledovaného parametru totiž nastaly u 4,1 procenta pacientů na kombinaci, ve srovnání s 5,4 procenta nemocných pouze na ASA (HR 0,74; 95% CI 0,66–0,86; p < 0,001). Signifikantně snížena byla rovněž kardiovaskulární mortalita (HR 0,75; p = 0,01), CMP (HR 0,56; p < 0,0001) a celková mortalita (HR 0,77; p = 0,0012). Do studie COMPASS byla zařazena většinově polymorbidní populace, která vykazovala kromě aterosklerotického postižení další rizikové faktory včetně vyššího věku, kouření, diabetu, renální insuficience či srdečního selhání. Právě tito rizikoví nemocní budou pravděpodobně z dlouhodobé kombinované antitrombotické léčby profitovat s tím, že u diabetiků byl efekt kombinace obou látek ještě robustnější. Zároveň se jednalo o studijní populaci, která poměrně dobře reprezentovala běžné pacienty. Kombinace rivaroxabanu a ASA byla dle post hoc analýzy zejména výhodná právě v podskupině nemocných s ICHDK, u kterých redukovala riziko akutní končetinové příhody o 44 procent. Rovněž podskupina se srdečním selháním NYHA I a II (NYHA III a IV zařazena nebyla) vykazovala velmi dobrý efekt s redukcí událostí MACE o 32 procent. Ukázalo se tak, že čím je pacient rizikovější, tím více z extenze kombinované antiagregační léčby profituje. Za zmínku stojí také velmi výrazná relativní redukce CMP o 44 procent. Na takto výrazném efektu by se mohla podílet prevence kardioembolizačních příhod u pacientů s intermitentní
­okultní FS.