Zlepšení funkce tzv. myelomové ledviny pomocí plazmaferézy

Renální selhání se vyskytuje u 18–56 % nemocných postižených mnohočetným myelomem. Pokud se jej nepodaří zvrátit
a nemocný zůstane trvale závislý na dialýze, významným způsobem
mu zkrátí jeho celkové přežívání. Příčin vedoucích u pacientů
s mnohočetným myelomem k renálnímu selhání může být celá řada. Nejčastější z nich je tzv. myelomová ledvina (cast nephropathy),
která je diagnostikována asi u 30 % nemocných. Mezi
další příčiny může patřit amyloidóza typu AL (light chains) (5–11 %
případů), LCDD (light‑chain deposition disease) či její varianta
s ukládáním těžkých řetězců. Často se na akutním renálním selhání
u nemocných s mnohočetným myelomem podílí i akutní tubulární
nekróza, ne zřídka zapříčiněná toxicitou podávaných léků
(nesteroidní antiflogistika, antibiotika) a radiokontrastní látky.

Mezi spíše vzácné renální komplikace mnohočetného myelomu
patří kryoglobulinemická nefritida, různé formy proliferativních
nefropatií a poškození z důvodu ukládání krystalů, především
kalcia. Běžně nacházíme kombinaci těchto lézí. Léčba myelomové
ledviny zahrnuje především léčbu základního onemocnění, tedy
mnohočetného myelomu. Současně je nezbytné dbát na adekvátní
hydrataci a alkalizaci nemocného. Výsledky studií s plazmaferézou
nejsou jednoznačné a řada z nich obsahuje jen malé počty
nemocných.

Tato retrospektivní studie byla provedena v průběhu let 2002–2006
u 40 pacientů z Mayo Clinic s prokázaným mnohočetným myelomem.
Sledovala se koncentrace volných lehkých řetězců (FLC),
imunoelektroforéza krve a moči. Renální biopsii podstoupilo 28 nemocných
a bylo provedeno jak barvení kongo červení k vyloučení
amyloidózy typu AL, tak elektronová mikroskopie. Plazmaferézy
byly prováděny denně celkem pětkrát, a pokud byl zaznamenán
pokles FLC, pokračovalo se v nich do doby, dokud absolutní koncentrace
FLC neklesla pod 2 g/l. Pokud po pěti plazmaferézách
nedošlo k poklesu koncentrace FLC, byla léčba plazmaferézou
ukončena. Odstraněná plazma byla substituována 5% albuminem,
mražená plazma se používala jen za situace, kdy se plánoval invazivní
výkon či u nemocných s krvácivými komplikacemi.

Mnohočetný myelom byl definován jako přítomnost lytických změn
v kostní dřeni s plazmocytózou > 10 %. Za renální selhání byl
považován vzestup sérového kreatininu > 2 mg/dl (cca 176 μmol/l)
či jeho vzestup o ≥ 50 % nad bazální hodnotu. Léky ovlivňující
renální funkci (jako NSA) byly vyloučeny či významně sníženy.

Zlepšení renální funkce bylo definováno jako pokles sérového
kreatininu o více než 50 % oproti nejvyšším hodnotám, či odpojení
od dialýzy trvající déle než 180 dní.

Mnohočetný myelom byl nově diagnostikován u 67 % nemocných,
medián věku byl 67 let a 60 % tvořili muži. Ve 44 % byla
zaznamenána monoklonální gamapatie s pozitivitou FLC‑κ, ve
zbylých 55 % to byly FLC‑λ. Koncentrace FLC oscilovala mezi
33 000–80 000 mg /l. Nejvyšší koncentrace FLC byla překvapivě
zaznamenána u nemocného s LCDD, a ne u myelomové ledviny.

Medián proteinurie byl 3,1 g/den a množství M‑komponenty
v moči 1,7 g/den. Hodnoty sérového kreatininu byly v rozmezí
176 až 890 μmol/l, medián byl 422 μmol/l. Průměrná hodnota
eGF byla 11 ml/min (tedy 0,18 ml/s). V době stanovení diagnózy
bylo 22 % nemocných dialyzováno, nicméně u některých byla
dialýza nutná až během léčby. Z 28 nemocných podstoupivších
renální biopsii byla myelomová ledvina diagnostikována u 18
(64,3 %), u pěti nemocných se objevily tubulointersticiální změny.

Ve zbylých případech šlo dvakrát o kombinaci myelomové ledviny
a LCDD, ve třech případech o akutní tubulární nekrózu, ve
třech případech o „čistou“ LCDD a v jednom případě o amyloidózu
typu AL a myelomovou ledvinu. Amyloidóza typu AL byla
stanovena ještě u dalších dvou nemocných, kde byla provedena
biopsie jiného orgánu. Žádný z parametrů, jako koncentrace FLC
a M‑proteinu v krvi či moči, nebyla prediktivním faktorem pro
vznik myelomové ledviny. Absolutní koncentrace FLC byly
u nemocných s myelomovou ledvinou spíše nižší v porovnání
s koncentracemi u nemocných s jinou nefropatií (466,5 vs.
711 mg/dl, p = 0,40).

Z celkového počtu 40 nemocných, kteří byli léčeni plazmaferézou,
došlo ke zlepšení renální funkce u 18 z nich (45 %; respondeři),
které splňovalo kritéria „renální odpovědi“. Navození renální
odpovědi nebylo závislé na věku, pohlaví ani na vstupních hodnotách
sérového kreatininu. Medián sérového kreatininu u responderů
byl vstupně 264 μmol/l, po skončení léčby pak 123,2 μmol/l.

Medián doby do dosažení renální odpovědi byl 61 dní. U non‑responderů
byl medián konečného sérového kreatininu 387,2 μmol/l
a polovina z nich zůstala závislá na dialyzační léčbě. K redukci FLC
o > 50 % došlo u 11 ze 14 nemocných ze skupiny responderů,
zatímco ve skupině non‑responderů to bylo jen u 6 ze 14 pacientů
(p = 0,05). Efekt snížení koncentrace FLC na renální odpověď byl
největší ve skupině nemocných s histologicky prokázanou myelomovou
ledvinou. Zde byl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi
skupinou, u které po plazmaferéze došlo k redukci koncentrace
FLC o > 50 % oproti těm, kde byla redukce FLC < 50 % (p = 0,005).

Takto významný rozdíl v renální odpovědi nebyl zaznamenán
u žádné jiné histologické skupiny ani u nemocných, kteří nepodstoupili
renální biopsii. Průměrný počet prováděných plazmaferéz
byl 6. O něco větší počet byl prováděn u nemocných s prokázanou
myelomovou ledvinou v porovnání s jinými diagnózami potvrzenými
renální biopsií (7,5 vs. 5,5, p = 0,01). U nemocných bez
renální biopsie byl průměrný počet plazmaferéz 6,5. To, zda se
nemocný zařadil mezi respondery či non‑respondery, nezáviselo
na celkovém počtu provedených plazmaferéz, a tento počet také
neovlivňoval celkové koncentrace FLC po léčbě plazmaferézou.

Renální odpověď byla do značné míry ovlivněna i komorbiditami
nemocných a jejich léčbou. Negativně se na návratu renální funkce
podílela předcházející léčba NSA, bisfosfonáty či radiokontrastní
vyšetření, a to i přesto, že tito nemocní dosáhli po léčbě redukce
FLC o > 50 % oproti vstupním hodnotám. Současně s léčbou
plazmaferézou bylo 85 % nemocných léčeno i chemoterapií.

Renální odpověď významným způsobem ovlivnila celkovou mortalitu
nemocných. Medián přežívání u responderů byl 31,8 měsíce,
zatímco u non‑responderů jen 11 měsíců (p = 0,03).

Závěrem lze tedy konstatovat, že provádění plazmaferézy
u nemocných s histologicky prokázanou myelomovou ledvinou je
smysluplným doplňkem léčby, který zlepšuje nejen renální, ale
i celkové přežívání nemocných s mnohočetným myelomem.

Komentář

Autor: Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.

Téma prospěšnosti plazmaferézy u nemocných s mnohočetným myelomem bylo zkoumáno ve dvou menších randomizovaných studiích, jejichž výsledky byly pozitivní (Johnson, 1990; Zuchelli, 1988). Naopak jedna z posledních randomizovaných studií z roku 2005 zahrnovala větší počet nemocných s mnohočetným myelomem a akutním renálním selháním, celkem 97 (Clark, 2005).

Nemocní podstupovali kromě standardní chemoterapie také léčbu plazmaferézou. Tato studie ale neprokázala pozitivní efekt plazmaferézy ani na renální, ani na celkové přežívání. Jak lze vysvětlit, že komentovaná studie prokázala lepší renální i celkové přežívání nemocných? Vysvětlení je možné hledat v tom, že autoři mezi sebou porovnávali jednotlivé malé podskupiny podle renální diagnózy a koncentrace FLC a výsledky mohly být zkresleny chybou malých čísel a záměrným dělením do určitých podskupin.

Proto také došli k některým závěrům, které se zdají být překvapivé, a sice, že zlepšení renální funkce nebylo závislé na celkovém snížení koncentrace FLC, ale pouze na vstupní diagnóze.

Terapie plazmaferézou v úvodu onemocnění nemá mít přece jiný účinek, než snížit koncentraci FLC, a tím zabránit jejich precipitaci v tubulech! Z dlouhodobého hlediska je pro redukci koncentrace FLC rozhodující podávání chemoterapie, která utlumí jeho produkci. A tento fakt autoři komentované studie ve svých závěrech příliš nezohlednili. Navíc samotná plazmaferéza bez současného podávání chemoterapie má jen omezený a krátkodobý účinek, jelikož je prokázáno, že je schopna odstranit jen asi 10–15 % FLC, které se vyskytují v organismu. Vzhledem k malé molekulové hmotnosti FLC se tyto ve stejné koncentraci vyskytují jak v intracelulárním, tak extracelulárním prostoru a jen asi 15–20 % je přítomno v krvi (Clark, 2008). Jelikož Leung a spol. podávali u svých nemocných 12 různých typů chemoterapie s pravděpodobně rozdílným účinkem na redukci koncentrace FLC, je otázkou, co ovlivnilo renální přežívání více – chemoterapie, či plazmaferéza?

Doporučení Americké asociace pro očišťovací metody byla na základě studie Clarka z roku 2005 přehodnocena a zařadila provádění plazmaferézy u mnohočetného myelomu s akutním renálním selháním z kategorie II (akceptováno jako podpůrná a adjuvantní metoda léčby) do kategorie III (evidence pro benefit z provádění plazmaferézy u mnohočetného myelomu je insuficietní k tomu, aby byla doporučena jako účinná a prospěšná).

V zrcadle komentované studie je otázkou, zda tato doporučení nepřehodnotit, či alespoň nezorganizovat početnější, randomizované studie, kde by byl brán zřetel nejen na koncentraci FLC, ale také na přesnou renální příčinu akutního selhání ledvin.

Jednoznačným pozitivem této studie je fakt, že větší část nemocných měla stanovenu přesnou renální diagnózu pomocí renální biopsie. Typ renálního postižení, přítomnost chronických změn a postižení tubulointersticia hraje nepochybnou roli v reverzibilitě renálního selhání. Ukazuje to také na fakt, že tam, kde dominuje glomerulární onemocnění (amyloidóza typu AL, LCDD) je možnost návratu renální funkce pomocí plazmaferézy snížena v porovnání se situací, kde dominují změny tubulární.

Zdroj: