Zlom u CRCP: nové léky, nový algoritmus, nové otázky

Jako o revoluci se někdy mluví o současné situaci v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC). Do praxe vstupuje hned pět nových léků s různým mechanismem účinku, které ve velkých randomizovaných studiích prokázaly, že prodlužují celkové přežití. Přitom až donedávna jedinou látkou, která těmto nemocným prodloužila život, byl docetaxel, který však měl potenciál zastavit nádorovou progresi jen v řádu několika málo měsíců. Zatím však v inovovaném léčebném algoritmu zůstává mnoho otázek nedořešených. Na tento vývoj reagoval i program největší letošní evropské onkologické akce, kterou byl European Cancer Congress v Amsterdamu.

Spolu s vlnou nových terapeutických možností se u kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) pochopitelně objevuje otázka, podle jakých kritérií inovativní přípravky indikovat, jak je zařazovat do sekvenční nebo kombinované léčby a zda jsou na obzoru nějaké prediktivní faktory jejich účinnosti. Alespoň nějaké záchytné body v tomto zatím nepříliš přehledném terénu nabídlo sympozium, které pořádala Společnost pro translační onkologii. Tuto část programu podpořily společnosti Dendreon, Janssen‑Cilag a Endo Pharmaceuticals. Jako mluvčí zde vystoupili odborníci, kteří na pokroku v této oblasti medicíny mají osobní podíl, především jako investigátoři klíčových studií. Soustředili se především na to, jak data z klinického hodnocení mohou podpořit rozhodování v běžné praxi. Z českého pohledu možná mohlo být poněkud demotivující, že vycházeli především z toho, jak tuto oblast léčby upravuje americký regulační úřad FDA, nicméně i v Evropě se postupně dostupnost nových léků rozšiřuje a tento trend s určitým zpožděním následuje i Česká republika.

Až nedetekovatelná koncentrace testosteronu…

U pokročilého karcinomu prostaty je v první řadě účinná kastrace, ať už chirurgická (bilaterální orchiektomie), nebo farmakologická (především za použití agonistů LHRH – hormonu uvolňujícího luteinizační hormon). Ta má však jen dočasný efekt. Všichni nemocní se dostávají do fáze metastazujícího symptomatického onemocnění, které je od určité chvíle kastračně rezistentní. Kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) je definován rostoucím PSA a klinickou symptomatologií nebo novými lézemi při radiografickém vyšetření navzdory kastračním hladinám testosteronu. Dříve se o takovém nádoru mluvilo jako o hormonálně refrakterním nebo androgen indepedentním, to však již neplatí. Tento nádor je sice necitlivý na androgenní deprivaci, ale dnes se již ví, že možnost ovlivnit jej hormonální manipulací přetrvává – a to hned několika cestami. To má již zcela reálné využití v praxi v podobě nových léků.

Nejdéle zkoumaným přípravkem blokujícím syntézu testosteronu v nadledvinách, varlatech a samotných nádorových buňkách je abirateron acetát – ireverzibilní inhibitor klíčového enzymu v biosyntéze androgenů – CYP17A1. K progresi nádoru stačí velmi malé množství testosteronu. Tento hormon se přitom netvoří jen ve varlatech, ale i v nadledvinách a produkují jej i samotné nádorové buňky. Abirateron blokuje tuto syntézu i extragonadálně, tedy na všech třech místech, proto dokáže koncentraci testosteronu snížit až na nedekovatelnou hranici (tedy méně než 2 ng/dl).

Nověji nastupuje enzalutamid. Tento lék kompetetivně inhibuje vazbu androgenů na androgenní receptor, inhibuje translokaci androgenního receptoru do buněčného jádra a jeho vazbu na DNA.

Imunitní odpovědi organismu na karcinom prostaty využívá vakcína sipuleucel‑T. U této léčby se do organismu pacienta vracejí jeho vlastní monocyty, upravené mimo tělo pacienta tak, že prezentují jeden nádorový antigen karcinomu prostaty. Díky tomu se aktivují T lymfocyty, které jsou schopné rozeznat nádorové buňky a zničit je.

Další možností je alpharadin – radiofarmakum emitující alfa částice, a také cabazitaxel – semisyntetický taxan, který způsobuje rozrušení mikrotubulární sítě v buňkách.

Karcinom prostaty z 90 % metastazuje do kostí. Kromě samotného faktu generalizace onemocnění to mimo jiné znamená sníženou kvalitu života – ať už v důsledku bolesti či zlomenin. I v tomto směru nastává pokrok – ten představuje především monoklonální protilátka denosumab, která prokázala, že přispívá k oddálení kostních komplikací (skeletal‑related events – tj. patologických fraktur, komprese míchy, nutnosti operace nebo záření).

Docetaxel pořád vymezuje základní pole – i když k tomu někdy není důvod

Všechny tyto nové možnosti krátce shrnul první mluvčí sympozia, profesor Oliver Sartor z Tulane Cancer Center v New Orleans. V úvodu se soustředil na úlohu chemoterapie. Při vzniku CRPC byl donedávna jedinou léčbou první linie docetaxel s prednisonem, efekt takové terapie byl však jen v řádu několika měsíců. Pokud dojde k selhání androgenní ablace a chemoterapie docetaxelem, je průměrné přežití 18 až 19 měsíců. „Nyní však již příslušný algoritmus může vypadat jinak,“ řekl prof. Sartor. Tomu odpovídala i reakce publika na první z interaktivních otázek. Ta zněla: „Když se objeví pacient s nově stanoveným CRPC s mírně vyjádřenými symptomy a metastázami do kostí, co bude vaší první volbou?“ Nabídka odpovědí skutečně reflektovala aktuální stav poznání: enzalutamid, docetaxel v kombinaci s prednisonem, sipuleucel‑T, alpharadin a abirateron v kombinaci s prednisonem. Třetina přítomných zvolila docetaxel, ale plná čtvrtina už i v první linii přistoupila k abirateronu.

„Po řadu let byl docetaxel jediným lékem, který prokazatelně prodloužil přežití. I nyní vymezuje pole, na kterém se pohybujeme, i když ani ne tak na základě biologického chování nádoru, jako spíše kvůli názoru regulačních úřadů. Před podáním docetaxelu můžeme uvažovat o sipuleucelu, abirateronu a alpharadinu. V kombinaci s docetaxelem se zatím žádný z nových léků neuplatnil. Pro druhou linii po progresi na docetaxelu máme pozitivní data u cabazitaxelu, abirateronu, alpharadinu a enzalutamidu,“ shrnul prof. Sartor. „V USA se abirateron stále více posouvá před docetaxel, ostatní země v tom zaostávají. V mé praxi je nejpoužívanějším lékem v první linii pro metastazující CRPC, je možné, že na základě dalších dat může posílit i enzalutamid,“ řekl prof. Sartor.

Základní rozvahou při volbě terapie podle něj je, zda je pacient symptomatický či nikoli. „Pokud ne, případně jsou symptomy vyjádřené jen minimálně, jsou podle FDA schválenými léky první volby docetaxel, abirateron a sipuleucel‑T, u symptomatických nemocných pak docetaxel, abirateron a alpharadin. Kde je to indikováno, je možné použít denosumab.“

Upozornil, že zatím chybějí studie, které by jednotlivé léky přímo porovnávaly. Dosud provedená klinická hodnocení podle něj takové srovnání neumožňují, už jen proto, jak různé byly kontrolní skupiny – někde bylo komparátorem placebo, jinde prednison či kombinace mitoxantron s prednisonem nebo nejlepší standardní péče (best standard care).

Spolu s rychlým vývojem farmakoterapie nyní začínají lékaři řešit, jak tyto léky řadit za sebou do sekvenční terapie. I zde je ale značný informační deficit. Studie pro druhou linii léčby jsou až na výjimky limitované na situaci, kdy první linií byl docetaxel. „Jednoznačně potřebujeme více dat. Pacient má podle mého názoru právo na využití potenciálu tolika léků, kolika je jen možné. Zatím vycházím z toho, že je rozumné látku s menší toxicitou použít jako první. Dokud pacient lék snáší a nedochází k jasné progresi, měl by na léčbě setrvat. Je ale naší zodpovědností nenechat stav nemocného příliš zhoršit, limituje to jeho další možnosti,“ řekl prof. Sartor s tím, že podobně data chybějí, i pokud jde o souběžné podávání léků. „Vezměme v úvahu, že u Hodgkinova lymfomu, jedné z nejlépe léčitelných malignit, se používá kombinace čtyř účinných látek. Jsem přesvědčen, že abychom u CRPC udělali další velký krok kupředu, je cestou kombinace léků s různým mechanismem účinku, jejichž toxicita se nekumuluje. Budeme si to ale moci dovolit i z finančního hlediska?“ zakončil prof. Sartor své sdělení otázkou, která už přesahuje rámec čistě odborné diskuse.

Prediktivní markery stále unikají

Profesor Howard I. Sher z Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center v New Yorku se zaměřil na cíle léčby u CRPC. „Ty zdaleka nejsou u všech nemocných stejné, určitě například jsou nemocní, u kterých je naším hlavním úkolem kontrola bolesti,“ upozornil. I on vyzdvihl přítomnost symptomů jako klíčový faktor. „Pro kontrolu stávajících symptomů máme alpharadin, což se ale týká symptomů podmíněných metastázami v kosti, nikoli metastázami viscerálními. Pro oddálení kostních komplikací je indikován denosumab, alpharadin a kyselina zoledronová. Pro oddálení smrti, tedy prodloužení celkového přežití, je podle FDA indikován docetaxel, abirateron, enzalutamid, cabazitaxel a sipuleucel‑T. „Pro další postup potřebujeme pochopit, proč někteří pacienti na léčbu odpovídají a jiní ne, a také pochopit mechanismy získané rezistence,“ řekl prof. Sher.

Právě na prediktivní faktory se zaměřil prof. Rob J. Jones z Univerzity v Glasgow. „U karcinomu prostaty nemáme žádný jednoznačný prediktivní faktor, jako je HER‑2 pozitivita pro trastuzumab v léčbě karcinomu prsu nebo Al1 mutace pro terapii crizotinibem u nádorů plic. Z molekulárního hlediska je přitom karcinom prostaty velmi heterogenní onemocnění, některé mutace, jako ztráta genu PTEN, jsou velmi časté. Víme také, že například přeskupení genu ERG je spojeno s horší prognózou,“ řekl.

Právě na tuto molekulární aberaci se zaměřila jedna ze subanalýz studie COU‑ ‑AA‑302 s abirateronem, která hodnotila bezpečnost a účinnost podávání abirateronu u pacientů nepředléčených docetaxelem. Bylo v ní 1 088 pacientů, od nichž bylo získáno celkem 342 vzorků vhodných na analýzu molekulárních markerů. Z nich mělo ERG přeskupení 118. Toto hodnocení je největší analýzou zaměřenou na molekulární charakteristiky pacientů s CRPC ze studií fáze III. „Závěrem je, že nepředléčení nemocní s tímto přeskupením mají větší benefit z léčby abirateronem. Tento rozdíl však není tak velký, aby v tuto chvíli měnil naše rozhodování. Klinické a laboratorní markery nám mohou dát cennou informaci při odhadu prognózy nemocných, nedokážou však definovat subpopulaci pacientů, kteří s velkou pravděpodobností odpovědí na danou léčbu. Spolehlivé prediktivní markery nám v této oblasti stále chybějí,“ uvedl prof. Jones

Zdroj: Medical Tribune