Zocor (simvastatin) slaví
Ať tak či onak, výsledky studie 4S byly publikovány v časopisu Lancet (vol. 344) 10. listopadu 1994 a znamenaly doslova revoluci. Těžko bychom hledali, a to nejen v oblasti preventivní kardiologie, jinou skupinu léků, která by tak dramaticky změnila nejen terapeutické postupy, ale především prognózu, kvalitu i délku života nemocných jako skupina inhibitorů HMG-CoA reduktázy, statinů.
Když v roce 1976 objevil Akira Endo mevastatin, těžko mohl předpokládat, že statiny budou psát jednu z nejúspěšnějších kapitol medicíny ve druhé polovině 20. století. Historie statinů však nebyla jednoduchá, a hlavně se výsledky nedostavily ihned. Nejdříve trvalo více než deset let, než společnost MSD uvedla na trh první lék této skupiny, lovastatin. Pak již poměrně brzy přišel simvastatin, který je na trhu i v současnosti (a v řadě zemí světa navzdory příchodu léků novějších stále jako statin nejužívanější). A s ním i skandinávská studie 4S, která představovala největší zlom v pohledu na terapii statiny, ale v širším kontextu i na prevenci a léčbu kardiovaskulárních onemocnění ovlivněním koncentrací lipidů vůbec.
Zkusme se tedy u ní na chvíli zastavit a zhodnotit její význam, výsledky, poselství i to, co nám může (nebo nemůže?) přinášet v současnosti.
Studie 4S byla první studií s hypolipidemiky (nechci zapomínat ani na významné studie předchozí, jako byly studie cholestyraminová či Coronary Drug Project [CDP] s niacinem, nicméně jejich význam byl přece jen menší), která prokázala, že podáváním hypolipidemika statinu nejen významně ovlivníme koncentraci celkového a LDL cholesterolu, ale především snížíme kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, a dokonce (nebo především?) mortalitu celkovou u pacientů s hypercholesterolémií v sekundární prevenci ICHS. Stala se tak základní podporou pro léčbu hyperlipidémií a dyslipidémií ve snaze o zlepšení prognózy nemocných s kardiovaskulárním onemocněním nebo u nemocných s vysokým globálním kardiovaskulárním rizikem. Současně vedla prezentace 4S i její další rozbory a diskuse o výsledcích k prosazování a podpoře v současné době nezpochybnitelného trendu k léčbě založené na důkazech (evidence based medicine).
Studie 4S: Základní data a výsledky
Do studie 4S bylo randomizováno 4 444 (nevím, zda to byla náhoda, šťastná hra čísel, nebo snaha autorů zvýraznit magickou čtyřku, čím se nakonec dospělo k tomuto počtu) nemocných s ischemickou chorobou srdeční, s průměrnou koncentrací celkového cholesterolu 6,7 mmol/l a LDL cholesterolu 4,7 mmol/l. Ti byli rozděleni na dvě skupiny, z nichž první dostávala 20 mg simvastatinu (v případě potřeby byla dávka zvýšena na 40 mg, průměrná dávka ve studii byla 27 mg) a druhá placebo.
Z dnešního pohledu by jistě nebylo přípustné, aby nemocní s uvedenými koncentracemi aterogenních lipidů v sekundární prevenci ICHS dostávali placebo - jsme ale u první velké statinové intervenční studie, patnáct let zpět. Léčba simvastatinem vedla k významným změnám v lipidovém spektru. To bylo ovlivněno komplexně a pozitivně ve všech směrech; za nejvýznamnější však přece jen považujeme 35% pokles LDL cholesterolu.
Tyto pozitivní změny lipidového spektra byly provázeny tím nejdůležitějším - poklesem v primárním cílovém ukazateli, jímž byla celková mortalita; a to o statisticky, a především klinicky významných 30 procent.
Nejvýznamnější byl přitom pokles mortality kardiovaskulární, a to o 42 procent.
Při pohledu na analýzu změn všech složek celkové mortality je třeba zdůraznit především to, že nedošlo k nárůstu žádného z parametrů, které byly především v dřívější době zvažovány jako potenciální rizika hypolipidemické léčby (především sebevraždy a další). Výsledky byly tak přesvědčivé, že se prakticky ihned staly impulsem ke změnám doporučení pro léčbu, ovlivnily názory většiny skeptiků (opravdu to není tak dávno, co se objevovaly v odborném i denním tisku titulky Nezabývejte se hladinou cholesterolu nebo Hypolipidemika vás zabíjejí) a cholesterolová hypotéza i možnost ovlivnění kardiovaskulárního rizika léčbou statiny se staly jedním ze základů moderní kardiologie. Samozřejmě že primární publikace výsledků byla posléze následována dalšími, podrobnějšími analýzami výsledků a subanalýzami výsledků např. u diabetiků, u mužů a žen atd.
Co nám přináší 4S v současnosti
Studie 4S byla a je jednoznačně přelomovou studií v preventivní kardiologii. I když její výsledky jistě přispěly k tomu, že se Zocor stal na dlouhá léta nejprodávanějším lékem na světě, vidím její přínos především v tom, že změnila moderní (nejen preventivní) kardiologii. V současné době již opravdu není možné v primární ani sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění nehodnotit koncentraci cholesterolu a HDL a nepodání statinu nemocnému ve vysokém kardiovaskulárním riziku je považováno za postup non lege artis. A třebaže máme v současné době desítky studií, jež tyto principy potvrzují, byla to právě studie 4S, která dala základ všem dalším statinovým studiím. Studie 4S zařadila nemocné v nejvyšším riziku jak s ohledem na přítomnost kardiovaskulárního onemocnění, tak s ohledem na vstupní hladiny lipidů. I proto jsou její výsledky tak jednoznačné a statisticky významné navzdory poměrně menšímu počtu zařazených.
Výše jsem zmiňoval, že v současné době by pravděpodobně nebylo možné podávat ve studii tak vysoce rizikovým nemocným placebo. Na druhé straně je však bohužel faktem, že mnoho nemocných ve vysokém kardiovaskulárním riziku není stále adekvátně léčeno, i když se situace postupně zlepšuje. V současné době všichni analyzujeme výsledky nejnovějších studií s léky novějšími i tradičními; většinou jsou výsledky jednoznačné a nezpochybnitelné, jindy se důkazy hledají jen s pomocí různých kliček a statistických "analýz subanalýz". Nezapomínejme v této záplavě nových informací na to, co je dávno prokázané, nehledejme jen novinky. Vraťme se ke kořenům a připomeňme si výsledky studie, která popisuje účinky 27 mg simvastatinu na kardiovaskulární i celkovou prognózu s ICHS. Připomeňme si výsledky studie 4S.
Zdroj: Medical Tribune