Ztrácí kongres American Association dech?
Připadá mi, že na letošní výroční sjezd American Heart Association (AHA), který se ve dnech 14. až 18. listopadu konal v Orlandu na Floridě, dorazilo zřetelně méně českých i slovenských kardiologů, než tomu bývalo v minulých letech. Že by šlo o jeden z nepřímých dopadů světové hospodářské krize a snahy farmaceutických firem šetřit, kde se dá?
Měl jsem to štěstí, že jsem byl jedním z těch, kdo se letošního kongresu AHA zúčastnit mohli, a rád bych se se čtenáři Medical Tribune podělil o některé své poznatky a dojmy.
Zprávy z kongresů obvykle začínají informací, kolik se zúčastnilo lidí, kolik přednášek a v kolika sálech (sekcích) bylo odprezentováno. U velkých amerických kardiologických kongresů se přestaly informace o počtu účastníků od 11. září 2001 zveřejňovat.
Zpočátku se jako důvod uváděla bezpečnostní rizika, stále více si však myslím, že dnes jsou již příčiny úplně jiné. Velkých amerických kardiologických kongresů (na jaře ACC a na podzim AHA) se před teroristickým útokem na budovy World Trade Center v New Yorku zúčastňovalo kolem 32 000 osob; po útoku počet účastníků prudce poklesl a jsem přesvědčen, že již nikdy nedosáhl bývalého množství. Naopak, výroční kongresy Evropské kardiologické společnosti (ESC) na velikosti neustále nabíraly; toho letošního v Barceloně se zúčastnilo 32 000 lidí.
Znalost angličtiny a Nobelova cena
Nejprestižnějšími programovými bloky současných lékařských kongresů jsou sekce, v nichž se prezentují výsledky ukončených klinických studií. V nich jsou prezentovány nové informace, jež mají šanci změnit existující guidelines a potažmo i klinickou praxi. Výsledky těch nejdůležitějších studií jsou stále více paralelně s jejich první ústní prezentací na kongresu publikovány také on‑line v nejprestižnějších medicínských časopisech, obvykle v NEJM nebo Lancetu. A obvykle jediné informace, které o kongresu přinášejí laická masmédia, jsou opět výsledky některých studií sdělené novinářům na tiskové konferenci těsně před první veřejnou prezentací.
Dokončení na str. B1
Na letošním evropském kardiologickém kongresu na přelomu srpna a září v Barceloně byly poprvé prezentovány výsledky několika mimořádně velkých a důležitých klinických studií, např. studie RE-LY srovnávající perorální přímý inhibitor trombinu dabigatran a warfarin u více než 18 000 nemocných s fibrilací síní nebo studie PLATO, která srovnávala perorální reverzibilní blokátor destičkových receptorů pro adenosindifosfát (ADP) ticagrelor s clopidogrelem u více než 18 000 nemocných s akutními koronárními syndromy léčenými PCI. Ovšem na výročním kongresu AHA v Orlandu byly prezentovány v sekci „Late breaking clinical trials“ nebo „Late breaking clinical science“ následné dílčí analýzy těchto důležitých studií, které by měly být zařazeny spíše do sekcí charakteru „Updates on recent clinical trials“.
Abych tento jev ilustroval: v Orlandu byly prezentovány výsledky podskupinové analýzy studie PLATO – podstudie PLATO-STEMI s 8 430 nemocnými se STEMI léčenými primární PCI. Podobně jako v hlavní studii byl i v této podstudii u STEMI ticagrelor v prevenci velkých kardiovaskulárních příhod účinnější než clopidogrel, aniž by vedl k většímu výskytu krvácivých komplikací. Podobně byly v Orlandu prezentovány výsledky následné analýzy výsledků studie RE-LY, které ukázaly, že dabigatran není u nemocných s fibrilací síní ve srovnání s warfarinem inferiorní v prevenci tromboembolických příhod bez ohledu na hodnotu INR, jíž bylo léčbou warfarinem dosaženo.
Příliš se nevyvedly ani obě slavnostní přednášky. První z nich, 2008 Lasker Awardee Lecture, proslovil objevitel statinů japonec Akiro Endo a byla nazvána Biosyntéza cholesterolu a objev statinů. Jak řekl její moderátor, odhaduje se, že od objevu statinů v sedmdesátých letech zachránily tyto léky přibližně pět milionů životů. Akiro Endo by si za to rozhodně zasloužil Nobelovu cenu. Zatím ji nedostal, i když dvě „cholesterolové“ Nobelovy ceny již uděleny byly – v roce 1964 K. Blochovi a B. Hareckerovi za objasnění syntézy cholesterolu a v roce 1985 D. Brownovi a S. Goldsteinovi za objevy týkající se regulace metabolismu cholesterolu. Posluchárna byla zvědavci naplněna do posledního místa, rozumět však bylo máločemu, většinou jen anglicky psaným slidům. Velmi tichá a přerývaná mluvená řeč jen občas vzdáleně připomínala angličtinu, a to Akira Endo pracoval několik let v New Yorku! S prof. Richardem Češkou, s nímž jsme seděli při přednášce vedle sebe, jsme konstatovali, jak neznalost či nedokonalá znalost angličtiny v dnešní medicíně a vědě katastrofálně handicapuje i geniálního člověka. Možná právě to je jeden z důvodů, proč Akiro Endo Nobelovu cenu ještě nemá.
Druhou slavnostní přednášku, Distinguished Scientist Lecture, měla prof. Elizabeth Barrettová-Connorová, vedoucí epidemiologického oddělení na univerzitě v San Diegu v Kalifornii. Nazvala ji Hlavní informace (highlights) o hormonech a srdečních onemocněních s podtitulem 40 roků ve 40 minutách. Prezentovala v ní poznatky o vzájemných vztazích mezi kardiovaskulárními chorobami, diabetes mellitus a pohlavím, které vyplynuly z epidemiologické kohortové studie The Rancho Bernardo Study. Což o to, poznatky to byly nepochybně důležité, navíc občas podávané s nečekaným humorem.
Problémem bylo, že titul i podtitul přednášky byly zavádějící. Prezentovány byly nikoliv hlavní, ale zřejmě všechny poznatky z epidemiologické studie, kterou prof. Barrettová-Connorová zahájila v roce 1972, a těch takřka 40 let se do 40 minut zdaleka nevešlo, bylo k tomu třeba takřka o 30 minut více. Něco takového by se podle mého názoru při slavnostní přednášce rozhodně stát nemělo. Všichni posluchači odcházeli naprosto přehlceni informacemi.
Opět kontroverze kolem klinické studie s ezetimibem?
Jak tomu na velkých kongresech bývá, ty nejdůležitější a nejzajímavější nové poznatky přinesly nedávno ukončené klinické studie. Jednoznačně nejvíce pozornosti a mediálního rozruchu přitáhly výsledky poměrně malé studie ARBITER 6-HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6 – HDL and LDL Treatment Strategies), která by asi za jiných okolností vůbec nevzbudila pozornost. V této studii měl být na 363 pacientech s dyslipidémií, kteří již jsou efektivně léčeni statinem, dosáhli plazmatické koncentrace LDL cholesterolu < 100 mg% (2,6 mmol/l) a mají nízký HDL cholesterol, porovnán otevřeným způsobem (PROBE design) účinek přidání ezetimibu v dávce 10 mg denně nebo niacinu s prodlouženým účinkem v dávce 2× 200 mg denně na ultrazvukem měřenou intimomediální tloušťku (IMT) a. carotis.
Studie byla dosti nepochopitelně na doporučení nezávislé bezpečnostní komise (Data Safety and Monitorig Committee) ukončena předčasně, takže bylo hodnoceno jen 208 nemocných, kteří byli sledováni 14 měsíců. Důvodem k doporučení bezpečnostní komise ukončit studii předčasně byl fakt, že po druhé „interim“ analýze dat se ukázalo, že zatímco přidání ezetimibu ke stávajícímu statinu nevedlo ke změně IMT, přidání niacinu ER vedlo k významnému zmenšení IMT v průměru o absolutních 0,013 mm, což je relativně o cca 2 % (p = 0,003). Přidání niacinu přitom vedlo ke zvýšení HDL cholesterolu průměrně o 18,4 % na 50 mg% (1,3 mmol/l), zatímco přidání ezetimibu vedlo ke snížení LDL cholesterolu v průměru o 19,2 % na 66 mg% (1,7 mmol/l). U nemocných, jimž byl ke statinu přidán niacin, se také objevilo méně klinických kardiovaskulárních příhod, jejich absolutní počty ale byly minimální.
Výsledky této studie byly paralelně publikovány on-line v NEJM. V doprovodném editorialu bylo předčasné ukončení studie označeno za nešťastné. Velmi zevrubná, senzacechtivou ambicí prodchnutá informace o jejích výsledcích se objevila tentýž den v celostátních novinách, prakticky jako jediná informace o kongresu AHA po celou dobu jeho trvání. V deníku USA Today ji uváděl titulek „Studie vrhá další podezření na Vytorin, Zetia“ (přípravky obsahující jako účinnou dávku ezetimib), v deníku The Wall Street Journal pak „Niacin poráží Zetii v cholesterolové studii“.
Na jaře 2008 byly na kongresu American College of Cardiology (ACC) v Chicagu prezentovány podobným senzacechtivých způsobem výsledky jiné studie s ezetimibem (ENHANCE), v níž přidání ezetimibu k dlouhodobé léčbě statinem také nevedlo ke zmenšení IMT na arteria carotis. Zcela neobvyklé okolnosti a způsob prezentace výsledků studie ENHANCE mě tehdy vedly k napsání komentáře do Medical Tribune pod titulkem Výroční sjezd ACC, studie ENHANCE a statinové miliardy.
Okolnosti a způsob prezentace výsledků studie ARBITER 6-HALTS mi loňskou situaci nápadně připomněly. V jednom z výše zmíněných článků v celostátních denících (USA Today) se kromě jiného píše: „Studie se týká dvojice léků (Zetia a Vytorin), jejichž prodeje od roku 2003 představují celosvětově zhruba 21 miliard dolarů.“ Podobně jako vloni si myslím, že právě ty miliardy dolarů jsou to, o co tu jde především. Vyzvaným diskutujícím výsledků této studie byl J. Kastelein z Nizozemska, mimochodem hlavní výzkumník výše zmíněné studie ENHANCE. Myslím, že jeho hodnocení i kritika interpretace výsledků byly vědecky velmi střízlivé, a ztotožňuji se s nimi. Pochválil pečlivou ultrazvukovou metodiku hodnocení IMT použitou ve studii ARBITER, ale kritizoval fakt, že nebyla zaslepená. Také on se domnívá, že předčasné ukončení studie bylo unáhlené (účelové?) a pravděpodobně agravovalo rozdíl v účinku obou přidaných léků.
Tato malá studie používající zobrazovací metodu a náhradní endpoint vůbec nic nevypovídá o bezpečnosti obou léků. Mimochodem více než jedna třetina (přesně 37 %) nemocných na niacinu ER měla nežádoucí účinky. Výsledky této studie neříkají nic jiného, než že další výrazné snížení LDL cholesterolu ezetimibem u nemocných, kteří ho mají již nízký při léčbě statinem, neovlivňuje IMT, zatímco výrazné zvýšení nízkého HDL cholesterolu přidáním niacinu nemocným s normálním LDL cholesterolem, již jsou léčeni statiny, IMT pravděpodobně dokáže mírně snížit. Autoři studie ARBITER a po nich i masmédia zaměňují klinickou účinnost s účinkem na IMT, a masmédia navíc ještě IMT s aterosklerózou.
A jaké jsou další novinky?
Mne osobně nejvíce zaujaly výsledky klinické studie TREAT (The Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy), jež testovala účinek darbepoetinu alfa v léčbě anémie u nemocných s diabetes mellitus 2. typu a chronickým renálním selháním, které ještě nevedlo k nutnosti hemodialyzační léčby. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie testovala hypotézu, že zvýšení hemoglobinu z hodnot nižších než 110 g/l na hodnotu 113 g/l sníží kombinované riziko úmrtí a závažné kardiovaskulární morbidity (nefatální IM, CMP, srdeční selhání a koronární revaskularizace) nebo součet úmrtí a nutnosti dlouhodobé hemodialyzační léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 4 038 nemocných, kteří byli sledováni po průměrnou dobu 2,5 roku. Darbepoetin alfa zvýšil hodnotu hemoglobinu na průměrných 125 g/l, zatímco při placebu zůstala průměrná hodnota 106 g/l.
Zlepšení anémie darbepoetinem však nebylo doprovázeno snížením výskytu primárního kardiovaskulárního endpointu (HR = 1,05; CI = 0,94–1,17; p = 0,41) ani jeho jednotlivých složek. Příznivě ovlivněn nebyl ani součet úmrtí a pokročilého renálního selhání vedoucího k chronické hemodialýze (HR = 1,06; CI = 0,95–1,19; p = 0,41). Pacienti na darbepoetinu sice udávali subjektivně menší pocit únavy a dostali méně transfuzí, ale na druhé straně se u nich objevilo takřka dvakrát více CMP než u nemocných na placebu (HR = 1,92). Hlavní výzkumník Marc A. Pfeffer z Bostonu to komentoval slovy: „Léčíme sice úspěšně anémii, ale nesnižujeme riziko. Ve skutečnosti zvyšujeme dvojnásobně riziko CMP, což je jasné bezpečnostní varování.“
Takováto bezpečnostní varování z léčby anémie látkami stimulujícími erytropoezu (ESA) erytropoetinem nebo darbepoetinem alfa přišla v minulosti i z jiných studií – s léčbou anémie u nemocných s pokročilým renálním selháním i anémie doprovázející maligní nádory. Je to bezpečnostní varování i pro probíhající studii s darbepoetinem alfa u nemocných s chronickým srdečním selháním a anémií (RED-HF).
V poslední době na velkých kardiologických kongresech převládají studie z oblasti antitrombotické a antiagregační léčby, kam se soustředil hlavní proud současného klinického výzkumu, kde je nejvíce nových molekul a kam zjevně směřuje nejvíce finančních prostředků inovativních farmaceutických firem. Nejinak tomu bylo na letošním kongresu AHA v Orlandu. Dvě následné subanalýzy studií PLATO a RE-LY byly již zmíněny výše. Antiagregační léčby se týkaly i dvě studie programu CHAMPION s cangrelorem, který byl ukončen předčasně pro nedostatečnou účinnost zkoušené látky. Studie CHAMPION PCI testovala, zda intravenózně podávaný blokátor destičkových receptorů P2Y12 (receptory pro ADP) s rychlým nástupem účinku cangrelor je u nemocných s akutními koronárními syndromy, u nichž se provádí PCI, lepší než předléčení vysokou dávkou 600 mg clopidogrelu v prevenci následných kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM a koronární revaskularizace). Ukázalo se, že není žádný rozdíl mezi předléčením nemocných intravenózním cangrelorem nebo 600 mg clopidogrelu. Výskyt klinických příhod v následujících 48 hodinách byl po obou lécích stejný (HR = 1,05; p = 0,57), krvácivé komplikace se podle některých kritérií objevovaly častěji po cangreloru.
Ve druhé studii tohoto programu, CHAMPION–PLATFORM
Závěr, který lze z výsledků této studie a diskuse k nim vyvodit, je, že u nemocných s duální antiagregační léčbou po provedené PCI má smysl agregabilitu indukovanou ADP vyšetřovat, ale který z mnoha existujících testů je nejlepší, nebo alespoň by měl být preferován, nelze jednoznačně říci
, bylo u 5 362 z původně plánovaných 6 400 nemocných s elektivní PCI testováno předléčení intravenózním cangrelorem a placebo. Primární kombinovaný endpoint sestávající z úmrtí, IM a ischémií vynucených koronárních revaskularizací za prvních 48 hodin se objevil u 7,0 % nemocných, kteří dostali cangrelor, a 8,0 % nemocných na placebu, rozdíl nebyl statisticky významný. Některé ze sekundárních endpointů však cangrelorem příznivě ovlivněny byly, např. výskyt trombózy ve stentu byl při placebu 0,6 % a při cangreloru jen 0,2 % (HR = 0,31); mortalita při placebu byla 0,7 % a při cangreloru jen 0,2 % (HR = 0,33).
Vzhledem k malému absolutnímu počtu případů však tyto rozdíly nebyly statisticky významné. S antiagregační léčbou úzce souvisela i nizozemská studie POPULAR (Do Point-of-care Platelet Function Assays Predict Outcomes in Clopidogrel Pre-Treated Patients Undergoing Elective PCI), jež porovnávala, jak je schopno šest různých testů na agregabilitu destiček u 1 069 nemocných s duální antiagregační léčbou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a clopidogrelem, kteří prodělali PCI s implantací stentu, předpovědět budoucí výskyt aterotrombotických příhod. U třech zkoušených testů byla předpověďní hodnota významně větší než u zbývajících tří. Výsledky však byly podrobeny dosti velké kritice, protože se výrazně liší od výsledků jiných publikovaných studií. Některé nové agregometrické metody nebyly testovány.
Zdroj: Medical Tribune