Zvítězí nádorová ekologie nad dosud neporaženými malignitami?

V České republice ročně onemocní zhoubným nádorem na 80 000 lidí a 30 000 v souvislosti s touto diagnózou každý rok umírá. Další téměř půlmilion lidí s tímto onemocněním v naší zemi žije. I přes obrovský pokrok onkologické léčby narazil dosavadní vývoj zaměřený zejména na nádorové buňky u některých karcinomů na své limity. Novou naději na rozšíření možností protinádorové terapie ale přináší terapeutický zásah do nádorového ekosystému ovlivňujícího nádorové mikroprostředí.

Právě výzkum mikroprostředí tumoru a migrace nádorových buněk, kterým se na 1. LF UK v Praze již delší dobu zabývá několik vědeckých skupin, je hlavním cílem nového světově unikátního Centra nádorové ekologie 1. LF UK v Praze, jež zahájilo svoji činnost 1. září 2018. Tento projekt, který podpořilo ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy téměř 300 miliony korun z prostředků Operačního programu Výzkum, vývoj a vzdělávání ESIF, byl schválen na pět let. Poté bude centrum svoji činnost financovat z grantů a dalších prostředků. Očekává se totiž, že projekt vyústí mimo jiné i v komerční spolupráci s farmaceutickými firmami.

Centrum nádorové ekologie zahrnuje řadu medicínských disciplín od medicinální chemie, biochemie, molekulární biologie, genomiky, proteomiky až po experimentální onkologii, fyziologii, morfologii, pokročilé zobrazovací metody a klinickou medicínu. Ačkoli se výzkumu nádorového mikroprostředí ve světě věnuje řada laboratoří, české uskupení nemá díky centralizaci výzkumných skupin ve světě obdoby. Povzbudivý je i značný zahraniční zájem o spolupráci s novým českým centrem.

Stejně jako dnes vyžaduje komplexní přístup léčba onkologických onemocnění, musí být komplexní i vědecká práce. „Právě toto centrum umožní intenzivní spolupráci na dílčích tématech. Skupiny se budou profesně synchronizovat a sdílet technologie a přístroje, kterými se díky projektu dovybaví. Vznik centra má ovšem nejen příznivý logistický dopad a významný technologický přínos, ale ve svých důsledcích povede i k lepší přípravě postgraduálních studentů,“ říká děkan 1. LF UK a přednosta Ústavu biochemie a experimentální onkologie prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc., s tím, že právě toto pracoviště umožní rozšíření počtu studentů, kteří jsou již nyní do bádání o nádorové ekologii zapojeni. Bude jim možno nabídnout lepší pracovní i finanční zázemí, což umožní, aby se vědecké práci věnovali na plný úvazek.

Budoucnost nádorové ekologie

Teorie nádorové ekologie se rozvíjí zhruba posledních dvacet let, od doby, kdy bylo zjištěno, že i nádor je jakýsi ekosystém. Jak vysvětlil přednosta Anatomického ústavu 1. LF UK a hlavní vědecký koordinátor Centra nádorové ekologie 1. LF UK prof. MUDr. Karel Smetana, DrSc., kromě nádorových buněk se tumor skládá z řady dalších buněčných typů, např. fibroblastů, buněk imunitního systému nebo endotelových buněk a jejich produktů, které nejsou nádorem přeměňovány. Právě ty předurčují vznik mikroprostředí podporujícího nejen růst tumoru, ale i migraci nádorových buněk v organismu, a tedy rozvoj metastáz. Bez ekosystému nemůže nádorová buňka existovat, znamená pro ni živnou půdu.

„Cílem centra je tyto zákonitosti pochopit a pokusit se je ovlivnit ve prospěch pacienta. Proto někdy mluvíme o nádorové ekologii nebo nádorové sociologii, což vystihuje komunikační rozměr vztahu nádorových a nenádorových buněk ve prospěch tumoru a bohužel v neprospěch pacienta. Nádorové buňky totiž nemají k dispozici spoustu atributů nezbytných pro vznik nádoru, ale dokáží ‚přesvědčit‘ jiné buňky, aby za ně tuto ‚špinavou práci‘ udělaly,“ vysvětluje prof. Šedo.

Hlavním cílem projektu je podle slov prof. Smetany vedle výzkumu nádorového mikroprostředí v organismu, podporujícího růst a šíření nádoru, i koncentrace lidské a přístrojové síly k výzkumu mezibuněčných interakcí v nádorovém ekosystému, který je důležitým parametrem šíření nádoru organismem. „Věříme, že výzkum přinese lepší pochopení těchto dějů a s tím i návrh nových terapeutických přístupů ovlivňujících mikroprostředí nádoru a jeho šíření v organismu. Chceme najít nový možný postup v léčbě zhoubných nádorů a namísto složitého ničení nádorových buněk ovlivnit buňky, které nádor podporují,“ vysvětlil prof. Smetana. Jak dodal, již delší dobu se společně s kolegy z Přírodovědecké fakulty UK a Akademie věd ČR systematicky věnují tomu, jak nádorový systém pochopit a v budoucnu terapeuticky ovlivnit.

Dílčí cíle a výzkumné programy projektu zahrnují:

• nádorové mikroprostředí,

• molekulární diagnostické a terapeutické cíle,

• molekulární rozpoznávání a drug design,

• invazivitu nádorových buněk,

• virovou onkogenezi,

• proteomiku nádorů,

• genetiku a transkriptomiku nádorů.

Naděje u nejproblematičtějších diagnóz

Pozornost vědců směřuje zejména k solidním nádorům, konkrétně na dlaždicový karcinom hlavy a krku, karcinom pankreatu, glioblastom a melanom. Právě výskyt těchto novotvarů je spojen s velmi infaustní prognózou, kde je léčba velmi problematická až nemožná. Zde dochází v rámci centra k úzké spolupráci ryze výzkumných laboratoří s klinickými pracovišti a lékaři. „Pro nás jako klinickou část je vznik tohoto centra nesmírně důležitý. Pro neurochirurgickou a neuroonkologickou kliniku se tak otevírá přímá obousměrná cesta mezi laboratoří a klinickým zařízením, konkrétně nemocničním lůžkem,“ ocenil přínos nového centra prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc., přednosta Neurologické a neuroonkologické kliniky 1. LF UK a ÚVN Praha, která je jedním ze zapojených klinických pracovišť.

Jak zdůraznil, právě nádory mozku, které se dosud vzpírají jakékoli léčbě, jsou pro něho tou nejvíce frustrující diagnózou. Každé desetiletí od 2. světové války přidalo na prognóze pacientů s těmi nejzhoubnějšími, avšak zároveň nejčastějšími nádory pouze jediný měsíc života navíc, takže dnes je průměrné přežití 14–15 měsíců. „Zatímco u ostatních nádorů je onkologie relativně velmi úspěšná, u glioblastomu selhává. Cesta k úspěchu určitě nevede přes chirurgii, za ta léta jsme toho hodně vylepšili, operace opakujeme a marně očekáváme jiný výsledek… Nevede ani přes radioterapii, ani chemoterapii, které také nemají velkou potenci toto onemocnění léčit. Věříme ale, že nové komplexní pochopení povahy mozkových nádorů povede ke zlepšení jinak chmurné diagnózy nemocných,“ doufá prof. Beneš.

Díky tomuto projektu by mělo dojít nejen ke zlepšení pochopení průběhu zhoubných onemocnění, ale právě i k porozumění nádorovému ekosystému a podmínkám metastazování. Na základě toho pak bude možné nalézt mechanismy účinné pro zastavení růstu a šíření nádoru a objevit chemické látky, které by toto zastavení dokázaly vyvolat.

Kde leží budoucnost úspěšné terapie?

To, že studium mikroprostředí nádoru nabývá na významu, dokládá i skutečnost, že v letošním roce schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration, FDA) registraci prvního léku potlačujícího migraci nádorových buněk a vznik metastáz.

Protinádorová léčba tedy dnes již není cílena pouze na nádor a zmenšení jeho objemu, ale protože karcinom postihuje organismus systémově, musí být i léčba komplexní. Proto je potřeba, aby se výzkum zabýval celým systémem, nejen transformovanými buňkami. Nutnost přijít s novými koncepty byla transformována i do výzvy FDA, která doporučuje výzkum, vývoj, ale i pojišťovnám do budoucna hradit a podporovat léky, které jsou zaměřeny nejen na potlačování vlastního růstu nádoru, ale i terapie zaměřené na tzv. generalizaci. Jde totiž o oblast, která zatím není farmakologicky zcela vytěžena.

Interleukin 6

Náš náskok před světem spočívá podle prof. Smetany především v tom, že jsme si uvědomili systémovost nádoru a tuto myšlenku implantujeme do počátečního výzkumu. Možný nový lék, k němuž se vědci blíží, vychází z poznání, že pacient s onkologickým onemocněním má zvýšenou koncentraci cytokinu IL‑6, který je zajímavý tím, že může ovlivňovat i chování pacienta. Jeho působení v oblasti hypothalamu totiž snižuje chuť přijímat potravu, což je pro pacienta s onkologickým onemocněním typické. V oblasti hippokampu je pak zodpovědný za rozvoj deprese. Vedle toho IL‑6 ovlivňuje i chování buněk jater či buněk svalů, což má vliv na změnu metabolismu. „Dnes již víme, že právě ovlivnění IL‑6 nebo jeho receptorů by mohlo vést k tomu, že by se mikroprostředí podařilo změnit v protinádorové, a navíc by bylo možné ovlivnit i některé další negativní vlastnosti tumoru. V této oblasti již existují některé molekuly, které jsou nyní testovány,“ uvedl prof. Smetana.

Protein FAP

V tomto kontextu se jako velmi důležitý ukazuje fibroblastový aktivační protein (FAP), což je molekula, která se v normální tkáni dospělých jedinců téměř nevyskytuje. Jak vysvětlil prof. Šedo, lze ji ale nalézt v embryích, při hojení ran nebo právě v nádorovém mikroprostředí, jak v samotných nádorových buňkách, tak i v dalších, pro fungování tumoru potřebných buňkách hostitele nádoru. „Vyvíjíme látky, které specificky cílí na tuto molekulu, a které by tak mohly být využitelné jako cíle nádorové léčby nebo by mohly při klinickém zobrazování, např. pomocí PET, nádorové bujení ukázat. Vzhledem k tomu, že se FAP vyskytuje např. u karcinomu pankreatu, prsu či u mozkových nádorů, počítá se s tím, že diagnostické i terapeutické využití v onkologii může být hodně široké,“ vysvětlil prof. Šedo. Právě tento objev vědců z 1. LF UK a AV ČR byl koncem loňského roku prezentován i v prestižním časopisu Journal of Medicinal Chemistry.

Teranostika

Jedná se o diagnostiku terapie u individuálního pacienta, tzn. o určení, zda zvolená terapie bude účinná, a to ještě před jejím zahájením. Tato metoda využívá toho, že nádorová onemocnění jsou velmi heterogenní. „Teranostický přístup umožní to, že se zobrazovací metodou přesvědčíme o tom, zda je přítomna molekula, na kterou chceme cílit, abychom bezcílně nepodávali léčivo jen proto, že to tak statisticky vychází. Je to léčba přímo na míru konkrétnímu pacientovi, tedy příklad individualizace a personalizace medicíny,“ uzavírá prof. Šedo.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Jak funguje nádorový ekosystém u maligního melanomu

Buňky maligního melanomu ovlivňují nádorově asociované fibroblasty, které zpětně aktivují nádorové buňky, ale zároveň stimulují okolní keratinocyty. Ty opět aktivují buňky melanomu. Nádorově asociované fibroblasty také stimulují regulační T lymfocyty, které za normálních okolností regulují imunitu, v případě maligního melanomu však stimulují růst nádoru. To vše vede k inhibici cytotoxických CD8+ T lymfocytů, které za běžných podmínek bojují proti nádoru, ale činností nádorově asociovaných fibroblastů je jejich aktivita utlumována, což podpoří růst nádoru. Výsledkem je pak tvorba myeloidních imunosupresivních buněk, které vedou k výrazné imunosupresi, zablokují veškeré protinádorové odpovědi imunitního systému a zároveň vyšlou další signály podporující růst melanomu. Jde tedy o spletitou síť mezibuněčných vztahů, kdy nádorová buňka řídí své okolí, které zpětně ovlivňuje její chování. Buňky imunitního systému, které lze zjednodušeně označit za predátory a které by měly nádorovou buňku zahubit, však v mikroprostředí tumoru „dostanou náhubek“ a začnou nádor tolerovat. Je zřejmé, že v nádorovém ekosystému existuje široké spektrum cílových struktur pro možný terapeutický zásah, ten však musí být do té míry promyšlený, aby nevedl k ještě většímu poškození organismu.

Zdroj: MT