Zvládání infuzních reakcí v praxi

V rámci letošního 10. pražského mezioborového kolokvia PragueONCO 2019 se 24. ledna konalo i minikolokvium podpořené společností Merck s názvem Kam směřuje léčba anti‑EGFR? Jeho součástí bylo pro praxi důležité téma Management infuzních reakcí, kterému se ve své přednášce věnoval MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně. Shrnul zde i klinická odborná doporučení ESMO z roku 2017 zaměřená právě na problematiku infuzních reakcí.

Infuzní reakce, k nimž může v léčbě cetuximabem docházet, běžnou praxi určitým způsoben limitují. Vzhledem k tomu, že neexistují žádná zastřešující odborná doporučení, opatření, která se k prevenci této problematiky provádějí, se na jednotlivých pracovištích liší. „Charakter infuzních reakcí není závislý na dávce, obvykle jej nelze predikovat, klinická praxe ale potvrzuje, že riziko jejich vzniku s opakovanou aplikací klesá. Obecně platí, že na rozdíl od kožních reakcí, kde je popisován vztah k účinnosti, u typu akutních reakcí spojených s podáním infuze vztah popsán není. Infuzní reakce se obvykle po ukončení léčby rychle upraví,“ uvedl MUDr. Tomášek. Je však třeba mít na paměti, že čím rychleji reakce vznikne, tím může být závažnější.

Symptomy infuzní reakce:

• kožní a slizniční – flush, exantém, svědění – 90 %

• respirační – spastické fenomény – 40 %

• cirkulační – hypotenze – 35 %

• břišní – nauzea, zvracení, průjem, křeče

Klasifikaci reakcí, které mohou provázet podání téměř jakéhokoli léku, lze rozlišit do několika skupin. Reakce související s infuzí jsou obecně charakterizovány jako nežádoucí reakce na infuzi farmakologických nebo biologických látek. Dále sem patří reakce spojené se syndromem uvolňování cytokinů, charakteristické nevolností, bolestí hlavy, tachykardií, hypotenzí či vyrážkou. Dalším typem je alergická reakce, charakterizovaná nepříznivou lokální nebo celkovou odpovědí na daný alergen. Za anafylaktickou reakci pak označujeme zánětlivou reakci vyvolanou uvolňováním histaminu a látek jemu podobných z buněk, což způsobuje přecitlivělou reakci imunitního systému. Jde prakticky vždy o život ohrožující stav (grade 3 nebo 4). Klinicky se projevuje potížemi s dýcháním, závratěmi, hypotenzí, cyanózou a ztrátou vědomí a může vést k smrti.

Symptomatologie může být různá, avšak v případě podání inhibitoru EGFR tím, co hrozí, není typická anafylaktická reakce. Jde o stav, o němž dnes již víme, jak vzniká, a který lze premedikací dobře ovlivnit. Míru závažnosti lze i u infuzních reakcí klasifikovat na pětistupňové škále. První stupeň zahrnuje mírné symptomy vyžadující pozorování bez intervence. Druhý stupeň je typický středně závažnými symptomy vyžadujícími lokální nebo neinvazivní intervenci. Třetí stupeň zahrnuje závažné nebo medicínsky signifikantní, ale ne okamžitě život ohrožující symptomy, které je vesměs třeba řešit hospitalizací. Čtvrtý stupeň představují život ohrožující stavy vyžadující urgentní intervenci a pátým stupněm je úmrtí v důsledků nežádoucích účinků infuzní reakce.

V praxi jsou v současné době používány dva přípravky anti‑EGFR, cetuximab a panitumumab, u nichž je frekvence reakcí rozdílná. Častější je u cetuximabu, v případě panitumumabu není premedikace většinou nutná. Důležitý je především dostatečný časový odstup mezi premedikací a podáním infuze, kdy zejména kortikoidy vyžadují podání minimálně hodinu před infuzí, aby se jejich účinek mohl dostatečně projevit. „Právě podání cetuximabu již třeba 15 minut po podání kortikoidů je častým důvodem, proč premedikace není v praxi vždy účinná a proč mohou infuzní reakce vznikat,“ upozornil MUDr. Tomášek s tím, že vazba glukokortikoidů na receptory v cytoplazmě cílových buněk zahajuje procesy, které podmiňují jejich aktivitu, a je podstatou vlastního účinku GK. Aktivovaný receptor ovlivňuje buněčné pochody jak v jádře (ovlivnění exprese prozánětlivých/ protizánětlivých genů), tak i v cytoplazmě (posttranslační úpravy proteinů). Protizánětlivé účinky glukokortikoidů jsou mnohočetné a na více úrovních, zahrnují kaskádu kroků od exprese genů v buňce až k posttranskripčnímu působení ovlivňujícímu translaci. Vedle dostatečné doby premedikace kortikoidy před vlastní infuzí je druhým důležitým momentem, který je třeba dodržet, rychlost podávání infuze.

Prevence infuzní reakce

Pro prevenci infuzní reakce při použití cetuximabu neexistují žádná specifická doporučení. Ani napříč klinickými studiemi zatím nevzniklo jednotné schéma doporučení, jednotná pravidla nemají ani okolní země. Společným jmenovatelem je použití kortikoidů a antihistaminik v různých kombinacích. Takováto premedikační schémata byla použita např. v klinické studii CRYSTAL (n = 599), kde bylo ve 33 procentech použito pouze antihistaminikum a v 63 procentech kombinace antihistaminika s kortikoidy (ve 4 % jiné látky).

Jak MUDr. Tomášek popisuje, v klinické praxi se doporučuje vycházet z anamnézy pacienta, přičemž běžné alergie nejsou dle SPC kontraindikací pro podání cetuximabu. Doporučuje se cílený dotaz na neobvykle silnou kožní reakci po přisátí klíštěte či reakci (intoleranci) po požití červeného masa. U těchto pacientů je riziko infuzních reakcí statisticky významně vyšší.

Z preventivního pohledu je důležité dodržet rychlost podání, kdy úvodní dávka musí být podávána pomalu a rychlost infuze nesmí překročit 5 mg/min, doporučená doba infuze do 120 minut. Při následných aplikacích lze dobu infuze zkrátit na 60 minut, přičemž dávka nesmí překročit 10 mg/min. Ke snížení rizika se v praxi používají různá schémata premedikace.

Na základě doporučení ESMO (European Society for Medical Oncology), která tuto otázku řeší, publikovaných před dvěma lety, bylo v České republice uspořádáno setkání odborníků. Zde bylo za přítomnosti imunologa, klinického farmaceuta a klinických onkologů navrženo jako jedno z možných premedikací u pacientů léčených cetuximabem následující schéma:

• Večer před aplikací cetuximabu je doporučeno podání dexamethasonu 8 mg tbl. p.o. Nedojde‑li k podání v tomto doporučeném termínu, je možné tabletu užít až v den podání cetuximabu, ale nejméně hodinu před zahájením infuze, optimálně 3–4 hodiny předem.

• Premedikace v den aplikace infuze:

• dexamethason 8 mg i.v. (lze i p.o.), minimálně jednu hodinu před zahájením infuze. Pokud byl pacient premedikován předchozí večer, je hodinový odstup dostatečný. V případě, že nemohlo dojít k premedikaci, je vhodné dodržet delší než hodinové rozmezí.

• H1 antihistaminika – např. bisulepin (1 mg i.v. nebo i.m., případně 2 mg p.o.) nebo jiný antagonista receptoru H1 (levocetirizin 5 mg tbl.),

• antagonista H2, např. ranitidin (75 mg p.o. nebo 50 mg i.v.) nebo jiný antagonista receptoru H2 (famotidin),

Pro optimální efekt může být podán:

• inhibitor COX2, např. nimesulid (100 mg p.o.). Při kontraindikaci inhibitoru COX2 je vhodné podat paracetamol (500 mg p.o.). Cyklooxygenáza 2 je enzym, který významným způsobem ovlivňuje syntézu prostaglandinů a prostacyklinu, tedy látek, které hrají zásadní roli v patogenezi alergické reakce.

Dávkování dexamethasonu v uvedeném premedikačním schématu lze podle MUDr. Tomáška před prvním podáním cetuximabu individuálně zvýšit podle potřeby. V případě, že po prvních dvou či třech aplikacích nedochází k infuzní reakci, lze premedikaci v dalších cyklech postupně redukovat (ale nutné to není – i s ohledem na antiemetogenní účinek kortikoidů). V případě infuzních reakcí 1. a 2. stupně se v léčbě cetuximabem doporučuje pokračovat jak ve stávající infuzi, tak i v následných cyklech. „Součástí léčby infuzních reakcí může být zpomalení rychlosti infuze. V takovém případě se doporučuje zpomalit i následná podání a prodlouženou délku infuze dodržet a nezkracovat ji. Objevila‑li se reakce jednou, je zde riziko, že se objeví i podruhé, a proto je pro její zvládnutí potřeba dodržet schéma, které jsme k jejímu zvládnutí použili při předchozí infuzi,“ připomíná MUDr. Tomášek.

Zdroj: MT