Castlemanova nemoc vyžaduje úzkou mezioborovou diskusi

Vzácná onemocnění mohou (již vzhledem ke zkušenostem omezeným z definice) budit diagnostické a terapeutické rozpaky. Nejistotu pacientů i kliniků do jisté míry pomáhá omezit soustředění této problematiky do specializovaných center – to jednoznačně vede k časnějšímu stanovení správné diagnózy a lepším výsledkům léčby. To platí i pro Castlemanovu nemoc (CD). Ta je příkladem vzácné choroby s velmi širokým spektrem klinických projevů, od lokalizovaných až po systémové. I její průběh se mezi jednotlivými nemocnými velmi liší – od indolentního po fulminantní. Právě této nemoci bylo věnováno satelitní sympozium společnosti EUSA Pharma na letošním II. českém hematologickém a transfuziologickém sjezdu v Olomouci. „Třicetiletá zkušenost z naší kliniky se opírá o desítky pacientů s CD. Během této doby došlo k hmatatelnému posunu, zpočátku nebyla k dispozici ani jasná definice choroby a dostupná byla pouze data z kazuistik, nyní máme nejenom mezinárodní diagnostická kritéria (2017), ale také doporučení pro léčbu (2018, resp. 2021). Nově je potom v této indikaci schválena také monoklonální protilátka proti interleukinu‑6 (IL‑6) siltuximab,“ řekl na setkání prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno.

Na základě extrapolací epidemických dat z USA se předpokládá, že ročně postihne lehčí unicentrická forma CD (UCD) v ČR asi 170 pacientů, těžší multicentrická forma (MCD) potom asi 50 osob. „Vzhledem k široké paletě klinických příznaků, obtížné diagnostice a malému povědomí o nemoci asi ale značná část z nich unikne pozornosti a je dále vedena jako zánětlivý proces nejasného původu, respektive pod jinými podobně vágními označeními,“ komentoval prof. Adam a pokračoval: „MCD se dále dělí na plazmocytární expanzi spojenou se syndromem POEMS, formu asociovanou s virem Kaposiho sarkomu HHV‑8 a na nejčastější formu idiopatickou (iMCD). Ta ještě zahrnuje podjednotku, označovanou jako syndrom TAFRO, tradičně se vyskytující pouze v asijských populacích, ačkoli recentně byl vzácně popsán i v populaci evropské. Je tak zjevné, že CD je mimořádně heterogenní jak etiologicky, tak klinicky. Situaci komplikuje, že se na druhé straně podobá celé řadě klinických jednotek, jako je IgG4‑asociovaná nemoc, Rosaiova–Dorfmanova choroba nebo nejrůznější lymfomy, za které může být zaměněna.“

CD je zastřešující pojem, označující nemaligní polyklonální lymfocytární a plazmocytární proliferaci většinou nejasné etiologie. Primárně se dělí na UCD a MCD. Expanze při UCD se omezuje na jednu lokalizaci a neprovázejí ji většinou žádné systémové příznaky, projevuje se symptomy z útlaku okolních struktur, respektive se může jednat o náhodný záchyt při zobrazovacích metodách. Takových indolentně se projevujících expanzivních ložisek může být i několik, pak se hovoří o formě oligocentrické. Naopak MCD je systémově se projevující onemocnění s výrazným patofyziologickým podílem signalizace interleukinu 6 (IL‑6) a pravděpodobně i dalších zánětlivých mediátorů. Tím je v kostní dřeni indukována plazmocytóza, dochází k polyklonální hypergamaglobulinémii a hyperproteinémii, zvýšené koncentraci vaskulárních endoteliálních růstových faktorů (VEGF) a trombocytóze, produkci proteinů akutní fáze a aktivaci makrofágů a T lymfocytů. Stoupají koncentrace markerů poškození jater a ledvin. Kromě toho se pravidelně přidávají B‑symptomy včetně subfebrilií, úbytku hmotnosti, nočního pocení a únavy. Pacient je tak často odeslán na hematologii s podezřením na lymfom, respektive kvůli hyperproteinémii na mnohočetný myelom. Nepravidelně se může přidat periferní neuropatie nebo nekardiální dušnost a retence tekutin s výpotky v tělesných dutinách. Výjimkou nejsou ani autoimunitní procesy, které se ve formě vaskulitidy, hemolytické anémie, pemfigu, myasthenia gravis nebo dalších objevují asi u pětiny pacientů. V případě, kdy je onemocnění spojeno s virem Kaposiho sarkomu HHV‑8, je etiologický původ nasnadě, spouštěčem je virový IL‑6. HHV‑8 přitom infikuje téměř výhradně imunokompromitované jedince a je notoricky spojen s infekcí virem HIV. Pokud HHV‑8 přítomný v preparátu není, pak se jedná o formu idiopatickou a patofyziologická příčina je nejasná. Vzhledem k heterogenitě onemocnění počítají diagnostická kritéria iMCD z roku 2017 se dvěma hlavními znaky, které musejí být přítomny vždy – histopatologickými změnami lymfatické uzliny konzistentními s CD a zvětšením lymfatické uzliny s průměrem nejméně 1 cm v kratší ose. Kromě toho musejí být splněna alespoň dvě z 11 ostatních kritérií, z toho alespoň jedno laboratorní.

Klinický projev iMCD se u asi 80 % pacientů popisuje jako flu‑like s dlouhodobými a kolísavými zánětlivými projevy, u 20 % se potom jedná o sepsis‑like fulminantní onemocnění s rizikem fatálního dopadu. „I zde platí, že mezi nemocnými panuje značná klinická variabilita. Zatímco někdo má mírně obtěžující stabilní perzistující chorobu, u jiného se opakují relapsy a remise, případně se může objevit progredující fatální choroba nebo transformace v maligní lymfom. Agresivitu onemocnění nicméně lze predikovat pomocí skóre iMCD‑IPI,“ upozornil prof. Adam.

Nejednotná je také histologická podoba onemocnění. Morfologicky typický hyalinně vaskulární typ je poměrně dobře rozpoznatelný a častěji se jedná o lokalizované postižení, respektive POEMS. Naopak plazmocelulární typ, častější při HHV‑8‑asociované CD a iMCD, je obtížně odlišitelný od nespecifických zánětlivých reakcí, nemá typický morfologický marker a diagnóza se při něm často stanoví až z opakovaných histologických vyšetření. „Přitom ale ani zde nelze říct, že UCD bude vždy hyalinně vaskulární a HHV‑8‑asociované onemocnění vždy plazmocelulární, může to být naopak, případně se mohou oba typy překrývat. I proto podle práce japonských autorů trval průměrný interval od prvních příznaků do stanovení diagnózy 27 měsíců, většinou po více nediagnostických odběrech. Z naší zkušenosti potom vyplývá, že je výhodné volit při podezření na CD jako zobrazovací metodu PET‑ ‑CT a k histologickému odběru preferovat nejvíce akumulující uzlinu, ačkoli může být hůře dostupná, například intrakavitálně. Repetetivně se nám totiž stalo, že až takový postup vedl po opakovaném neúspěchu ke stanovení diagnózy. Vždy je potom namístě úzká diskuse mezi klinikem a patologem, ideálně telefonicky spíše než jen pomocí žádanky. Patolog by měl vědět, že laboratorní a klinické známky by mohly být interpretovány mimo jiné jako symptomy CD, zejména je‑li přítomné polyklonální zmnožení,“ řekl prof. Adam.

V tomto ohledu na kolegu navázala MUDr. Kateřina Kamarádová, Ph.D., z Fingerlandova ústavu patologie LF UK v Hradci Králové a FN Hradec Králové: „Pro patologa to platí obdobně. Pokud má z morfologického vzhledu preparátu podezření na to, že by se mohlo jednat o CD, je žádoucí se doptat, zda pro toto onemocnění svědčí i klinické znaky. Pakliže takovou možnost nemá, končí často závěr jen konstatováním, že se jedná o Castleman‑like změny, a to je nutné korelovat s ostatními parametry. Situace je o to složitější, že podobně, jak je choroba variabilní klinicky, je variabilní i histologicky. Na jednu stranu jsou jako typická označována zárodečná centra s cibulovitými plášti, která mohou být zdvojená. Zároveň jsou časté interfolikulární proliferace cév s penetrací do zárodečného centra. Léze potom mívají typický tvar cibulí a lízátek. Zdánlivě se tak jedná o jen z hematoxylinového barvení jasnou diagnózu. Na stranu druhou ale taková morfologická uspořádání vůbec být přítomná nemusejí, nebo mohou být přítomna u jiných patologických jednotek. K diagnóze CD je se tak třeba dostat per exclusionem vyloučením ostatních potenciálních patologií ze širokého hematologického, infekčního a maligního spektra pomocí imunohistochemie, in situ hybridizace a molekulárních metod. Manuálem pro stanovení diagnózy iMCD jsou mezinárodní histopatologická kritéria, která poskytují výčet typických tvarů. Pro vyjádření suspekce na CD musí být vyjádřeno regresivní zárodečné centrum, respektive plazmocytóza v případě plazmocytárního typu, alespoň na úrovni grade 2,“ komentovala.

Za morfologickým vzhledem lézí stojí cytokinová stimulace. Zárodečná centra s proliferací nemaligních plazmocytů vznikají pod stimulací somatického nebo virového IL‑6, krevní cévy indukuje zvýšená koncentrace VEGF. „Je to o to složitější, že na mikroskopické úrovni vypadají tyto znaky stejně bez ohledu na to, jestli se jedná o UCD nebo MCD. A v době stanovování diagnózy tuto informaci patolog zpravidla nemá ani z jiného zdroje. V praxi si pomáháme již zmiňovanými mezinárodními diagnostickými kritérii pro iMCD z roku 2017, která zmiňují i spektrum chorob, které je třeba vyloučit. Jedná se například o chronické infekce EBV, iMCD dále sdílí některé morfologické znaky s angioimunoblastickým T‑lymfomem (AITL), v tomto případě imituje proliferace nádorových T buněk zárodečná centra. Morfologicky i klinicky podobné projevy může mít s IgG4‑asociovanou chorobou, k jejímu odlišení pomáhá stanovení IgA v séru a plazmocytech. Lymfomy obecně lze odlišit imunohistochemicky, neboť exprimují různé znaky jako CD20, CD10 nebo Bcl‑2 s tím, že k záměně může dojít jak u non‑Hodgkinových lymfomů, tak u lymfomu Hodgkinova. U toho totiž dochází k expresi IL‑6 v buňkách Reedové–Sternberga. Za zmínku stojí také možnost sekundární malignity u pacientů s CD, především pokud jim již byla podána cytotoxická léčba nebo radioterapie, případně pokud se jedná o formu indukovanou infekcí HHV‑8. Rolí patologa tak je znát široké spektrum morfologie v kontextu diferenciální diagnostiky a toto opakovaně v čase konzultovat s ošetřujícím klinikem,“ upozornila MUDr. Kamarádová.

Profesor Adam pokračoval s přehledem léčebných doporučení spektra onemocnění CD: „UCD se nejčastěji vyskytuje v mediastinu, dutině hrudní a břišní, v retroperitoneu nebo na krku. Definitivně kurativní léčba je chirurgická. Pokud se jedná z anatomických důvodů o obtížně operabilní nález, je možné podat systémovou léčbu, nejčastěji rituximab v kombinaci s cyklofosfamidem a operovat po zmenšení expanze. Podobně lze postupovat při přítomnosti systémových příznaků nebo útlaku velkých cév, trachey apod., které brání bezpečné anestezii a provedení výkonu. Nasnadě je sice i radioterapie, vzhledem k nežádoucím účinkům a riziku sekundárních malignit ale panuje snaha se jí vyhnout a zvolit ji spíše až jako metodu třetí volby. Zánětlivé systémové projevy jsou u UCD vzácné, pakliže se ale objevují, je namístě zvážit monoklonální protilátku proti IL‑6 siltuximab, respektive tocilizumab. Terapie oligocentrické formy je stejná jako u UCD, resekovat je potom třeba více ložisek. Pacienti s UCD by měli po resekci podléhat sledování zobrazovacími metodami po dobu pěti let a dále podstupovat alespoň klinické kontroly, zejména z důvodu rizika sekundárních malignit, respektive možné záměny za lymfom.“

Profesor Adam dále obsáhle hovořil o léčbě iMCD. „Zde záleží samozřejmě na agresivitě choroby. Flu‑like formu lze léčit ambulantně, sepsis‑like patří velmi často do intenzivní péče, nemocné ohrožují orgánové dysfunkce, anasarka a další potíže. Problém je, že onemocnění má tendenci čile relabovat a i při dobré odpovědi na léčbu se většinou po jejím vysazení vrací. V rámci klinických doporučení mají své místo glukokortikoidy, samostatně ale musejí být podávány ve vysokých dávkách a po vysazení dochází k rychlé recidivě. V monoterapii se tak již prakticky nepoužívají. Historický význam má klasická chemoterapie, která je ovšem zatížena četnými nežádoucími účinky a vzhledem k dostupnosti cílené léčby přetrvává opět spíše v kombinačních režimech. Velkým milníkem v léčbě iMCD byl příchod monoklonální protilátky proti CD‑20 rituximabu na klinický trh. Tato látka funguje na principu potlačení B lymfocytů a s tím i omezení cytokinové stimulace. Míra léčebné odpovědi je vysoká a aktivita iMCD po jejím podání rychle klesá, bohužel nedochází k eradikaci onemocnění a po vysazení i zde dochází s odstupem času k recidivě. Rituximab byl nicméně dlouho lékem volby u většiny pacientů s iMCD, většinou v kombinačním režimu. To se pravděpodobně změní s příchodem siltuximabu, který je na rozdíl od rituximabu přímo pro tuto indikaci schválen,“ komentoval a pokračoval: „U pacientů, u kterých se v histologických preparátech objevují plazmatické buňky, se nabízejí léky používané v terapii mnohočetného myelomu. Pacientům nejčastěji podáváme thalidomid, který má ale nepříjemné a kvalitu života omezující účinky, s výhodou lze použít lenalidomid, ten ale zase bývá málokdy schválen revizním lékařem. Vzácnější kazuistická data popisují použití blokátoru pro interleukin 1 (IL‑1) anakinry, která má tendenci být účinná u pacientů, u kterých selhaly ostatní modality, a nabízí se tak myšlenka, že u určité proporce nemocných by za patofyziologií onemocnění mohla stát spíše patologická signalizace IL‑1. Při přítomnosti syndromu TAFRO lze s výhodou použít kalcineurinové inhibitory cyklosporin nebo sirolimus.“

Protilátkám proti IL‑6 a jeho receptoru siltuximabu a tocilizumabu se prof. Adam věnoval podrobněji: „I přes roli dalších cytokinů platí, že u naprosté většiny nemocných je úloha IL‑6 ústřední a klíčová. Použití jeho blokády je tak nasnadě, siltuximab je navíc v této indikaci v rámci EU přímo schválený. Podle dat z registrační studie z roku 2014 došlo po jeho použití ke kompletní odpovědi (CR) u 34 % léčených pacientů, což sice nezní jako závratné číslo, CR ale byla poměrně přísně definována jako minimálně 50% zmenšení uzlin. U celé řady dalších pacientů sice CR dosaženo nebylo, došlo ale k vymizení klinických příznaků, a tím i k dobrému efektu léku. Na studii navázala další práce s mediánem sledování šest let, která popsala přetrvání léčebné odpovědi v průběhu řádově let a konstatovala, že když léčebný účinek léku nastoupí, tak trvá dlouhodobě. Zároveň popsala uspokojivý bezpečnostní profil léku a fakt, že léčebná odpověď na siltuximab je srovnatelná při použití v první a dalších liniích. Siltuximab je určen k chronické léčbě, která se podává do ztráty účinnosti nebo do netolerovatelných nežádoucích účinků. Léčebnou odpověď na siltuximab lze navíc podle práce Morra et al. z roku 2019 predikovat. Terapie dobře zabírala u osob s významnou systémovou reakcí s vysokou koncentrací fibrinogenu, CRP a imunoglobulinů a nízkou koncentrací hemoglobinu. S pomocí podobných prací je možné zvolit konkrétnímu pacientovi personalizovanou léčbu na míru,“ popsal prof. Adam.

Výběr konkrétního léčiva u iMCD je podle něj ale nadále svízelný: „Data jsou bohužel v tomto ohledu stále do jisté míry omezená a přímé head‑to‑head randomizované srovnání nemáme k dispozici. Částečně se nicméně můžeme opřít o práci Liu et al. z časopisu Lancet Haematology z roku 2016, která srovnávala jednotlivé látky napříč studiemi. Podle té došlo po podání siltuximabu k delšímu prodloužení času do progrese (PFS) ve srovnání s rituximabem nebo léčebným režimem založeným na rituximabu. Dostupná jsou také data o míře léčebných odpovědí, která ovšem neříkají nic o dlouhodobém ovlivnění onemocnění a prevenci relapsu,“ zamyslel se a dodal: „Fakt, že je siltuximab přímo registrovaný v indikaci iMCD, reflektují také recentní mezinárodní doporučení z roku 2021. Podle nich by měl být lékem první volby u všech pacientů s iMCD většinou v kombinaci s glukokortikoidy, a to zejména při flu‑like formě. Ostatní látky by měly být zvoleny jen při neúčinnosti nebo nežádoucích účincích, terapií druhé volby jsou potom režimy s rituximabem nebo imidy (thalidomid, lenalidomid…). V případě sepsis‑like formy je siltuximab doporučen ve vysoké dávce s podáním jednou týdně a intenzivním sledováním i po akutním zaléčení, aby mohla být případně včas zahájena další linie léčby. Doporučení zde připomínají, že léčba těchto nemocných by měla být centralizována v místě, kde mají s nozologickou jednotkou hlubší zkušenosti.“