Otazníky kolem funkce hypofýzy zůstávají

Hypofýza integruje signály, které přicházejí přes hypothalamus z mozku, a hormonální signály z periferie a reaguje na ně buď stimulací, nebo útlumem vlastní sekrece. Jakým způsobem se hypofyzární buňky navzájem domlouvají, aby reagovaly jednotně, když nejsou propojeny pletivem neuronů? Mechanismus je trojí: Systém folikulostelárních buněk, signály předávané parakrinně a signály předávané hypofyzární mikrocirkulací. Folikulostelární buňky tvoří 5 až 10 % všech hypofyzárních buněk a vytvářejí síť, která plní úlohu nervového propojení, jak je známe z jiných orgánů. Parakrinní mechanismy jsou pak složitým procesem zahrnujícím působení cytokinů, hormonů a hormonálních fragmentů, pro které jsme v hypofýze neměli dosud vysvětlení. Folikulostelární buňky jsou navíc jedním ze žhavých kandidátů pro funkci hypofyzárních kmenových buněk. Druhým kandidátem kmenových buněk jsou tzv. buňky SP (side population), o kterých je známo, že se v nich exprimují signální molekuly a transkripční faktory charakteristické pro embryogenezi. Přimějeme tedy někdy i hypofýzu k regeneraci a bude jednou pokořen dosud platný axiom, že pokud zničíme 70 až 90 % hypofyzárních buněk, vzniká trvalý hypopituitarismus, který lze zvládnout jen doživotní hormonální substitucí?

Hypothalamo‑hypofyzární regulace

O regulaci hypofýzy hypothalamickými hormony se ví již dlouho. Proces poznání centrální regulace hypofýzy však zdaleka není ukončen. V poslední době se věnuje velká pozornost kisspeptinu a mozkovým chemokinům. Kisspeptin je peptid složený z 54 aminokyselin, který se vytváří v hypothalamu a aktivuje „svůj“ receptor označený GPR 54. Ten zprostředkuje stimulaci jak gonadoliberinu v hypothalamu, tak přímo sekreci gonadotropinů LH a FSH v hypofýze. Jeho inaktivující mutace způsobují hypogonadotropní hypogonadismus (dosud označovaný za idiopatický) a naopak některé mutace signály tohoto receptoru zvyšují a mohou být příčinou předčasné puberty. Chemokiny tvoří čtyři rodiny peptidů složených z 60 až 100 aminokyselin. Tyto působky se vážou na chemokinové receptory, kterých známe asi 20 druhů. Tvoří se v hypothalamických jádrech a dostávají se portálním oběhem do hypofýzy. Zvláštní úlohu mají při stresu a kritických postiženích organismu, kdy tvorba a sekrece hypothalamických hormonů včetně kortikoliberinu je utlumena, ale sekrece ACTH a stimulace hypofyzárně‑kortikální osy zůstává vysoká.

Dvě fáze hypofyzární reakce

Znalosti o dynamické reakci hypofýzy na kritické stavy organismu obohatily naše vědomosti také poměrně nedávno, a to zásluhou především Belgičanky prof. Greet van den Berghe, která pracuje na jednotce intenzivní péče v Lovani. Sledovala hormonální odpovědi při septickém či kardiogenním šoku, polytraumatech, těžkých popáleninách a podobných život ohrožujících stavech. Všimla si, že hypofyzární reakce za těchto stavů má dvě zásadně odlišné fáze: akutní neuroendokrinní reakci a sekreční útlum u prolongovaného kritického stavu. Akutní reakce je charakterizována hypersekrecí většiny hypofyzárních hormonů (růstového hormonu, ACTH, TSH, prolaktinu a přechodně i LH), jejich účinek se však setkává s rezistencí periferních tkání, která je způsobena zvýšenou sekrecí prozánětlivých cytokinů. Důsledkem je, že sice nacházíme vysoké koncentrace růstového hormonu, ale IGF I zůstává nízké, jsou vysoké koncentrace TSH, ale vázne tkáňová konverze tyroxinu (T4) na trijodtyronin (T3), jsou vysoké koncentrace LH, ale je nízká tvorba testosteronu v Leydigových buňkách. Výjimkou je ACTH, jehož stimulace glukokortikoidů v buňkách nadledvinové kůry zůstává neporušena, a zřejmě také prolaktin, o kterém nyní víme, že jeho úlohou je aktivace imunitní kaskády. Je tak vlastně schopen vyvažovat imunosupresivní působení kortikoidů.

Pokud se podaří akutní fázi zvládnout, nastupuje fáze chronická. Ta je charakterizována sníženou sekrecí hypofyzárních hormonů včetně prolaktinu, s výjimkou ACTH (díky chemokinům – viz výše), což vede ke katabolismu svalové tkáně a akumulaci (především trunkální) tukové tkáně, ale také k imunitní dysfunkci (odpadá účinek prolaktinu při zvýšené sekreci kortikoidů). Vzhledem k rezistenci receptorů růstového hormonu v tkáních při stupňující se inzulinové rezistenci organismu v akutní fázi kritických stavů musely pokusy o zlepšení metabolismu aplikací vysokých dávek exogenního růstového hormonu dopadnout špatně – mortalita se při jeho použití v této fázi zvyšovala. V chronické fázi nízké hypofyzární sekrece se však nyní opět zkouší zvyšování koncentrací růstového hormonu, ale tentokráte fyziologičtějším způsobem, totiž endogenní stimulací růstového hormonu pomocí jeho sekretagog.

Kolik adenomů je třeba léčit?

V patologii hypofýzy zaujímají hlavní místo hypofyzární adenomy. Podle patologů se vyskytují u 10 až 25 % veškeré populace a tomu odpovídá i nález náhodně zjištěných expanzivních procesů hypofýzy, tzv. incidentalomů u 10 až 20 % vyšetřovaných pomocí magnetické rezonance. Většinou se ale jedná o malé adenomy, které se navíc přibližně v 93 % po nárůstu na průměr několika milimetrů dále nezvětšují a nemocné neohrožují ani svou sekrecí. Jak velká je prevalence adenomů, které musíme léčit? Podle recentních studií je to v obecné populaci přibližně jedno promile. Pokud bychom to vztáhli na naše poměry, mělo by být u pro adenom hypofýzy léčeno asi 10 000 nemocných, z toho dvě třetiny prolaktin secernujících adenomů (prolaktinomů). Nemocných s akromegalií se v ČR předpokládá asi 580.

Víme, jak hypofyzární adenomy vznikají?

U hypofyzárních adenomů předpokládáme monoklonální původ, tj. že vznikají proliferací z jedné transformované buňky. Její další vývoj je pak řízen promočními faktory, které ovlivňují expanzi klonu a tak vznik adenomu. Velmi vzácně dochází k druhotným mutacím, jež jsou pak příčinou výjimečně se vyskytujícího karcinomu hypofýzy. Mezi promoční faktory patří zvýšená tvorba růstových faktorů v hypofýze, receptorové alterace (např. snížená exprese D2 receptorů u prolaktinomů nebo somatostatinového receptoru SST‑R2 u akromegalií či mutace glukokortikoidních receptorů u ACTH secernujících adenomů), v některých případech zvýšená sekrece hypothalamických uvolňujících hormonů či negativní zpětná vazba z periferie.

Terapie prolaktinomů

Léčba prolaktin secernujících adenomů je v současné době díky lékům ze skupiny dopaminergních agonistů většinou velmi uspokojivá, a to i u gigantických prolaktinomů, s kterými se setkáváme převážně u mužů. Tyto velké adenomy je vhodné již od začátku léčit dopaminergním agonistou II. generace – kabergolinem; efekty jsou lepší, než když se léčba začne dopaminergním agonistou I. generace (tergurid, bromokriptin) a pak se teprve přechází na kabergolin. Přesto se i tak můžeme setkat s rezistentními prolaktinomy. Při jejich léčbě se doporučuje odstranit léky, které mohou sekreci prolaktinu stimulovat (estrogeny, substituce testosteronovými analogy aromatizujícími se na estrogeny či prolaktinstimulující psychofarmaka), a vystupňovat dávku kabergolinu. Na našem pracovišti léčíme i dávkou 1 mg kabergolinu denně; v literatuře byl popsán nemocný, který dostával 3 mg kabergolinu denně, což ale není dávka neobvyklá při léčbě Parkinsonovy choroby. V poslední době se zdá, že u parkinsoniků léčených vysokými dávkami dopaminergních agonistů se po čase mohou objevit srdeční chlopenní vady ve smyslu insuficience.

Nejsme‑li schopni zvládnout prolaktinom medikamentózně, nastupuje neurochirurgie. Ta sice makroprolaktinom velmi zřídka odstraní kompletně, ale lze ji kombinovat s ozářením pooperačního rezidua Leksellovým gama nožem. Leksellův gama nůž ostatně využíváme u prolaktinomů čím dál častěji. Ozáření adenomu nám umožní téměř vždy zastavit jeho proliferaci a umožní i zánik nebo alespoň snížení jeho sekrece, což vede k tomu, že léčba dopaminergními agonisty již nemusí být celoživotní.

Mikroprolaktinomy (prolaktinomy o průměru do 10 mm) se často léčí zbytečně. Zapomíná se na to, že bychom měli léčit klinické příznaky, nikoli koncentrace prolaktinu. Většinou není nutno ovlivňovat ani velikost samotného mikroprolaktinomu, který se, jak jsem již výše uvedl, v 93 % v růstu spontánně zastaví. Proto je kupř. zbytečné léčit mikroprolaktinomy v menopauze, kde navíc po odpadnutí estrogenní stimulace dochází k jejich spontánní involuci. Leksellův gama nůž se také více uplatňuje v léčbě afunkčních adenomů. Pokud adenom nepůsobí útlak zrakové dráhy, můžeme jej ozářit a není nutno operovat. Ale opět platí, že náhodně zjištěné malé afunkční adenomy jen sledujeme a ozařujeme jen v případě jejich progrese.

Možnosti léčby akromegalie

Akromegalie není rozhodně kosmetická vada a výrazně poškozuje organismus, zejména postižením srdce, kloubů, nervosvalovým postižením, metabolickými projevy apod. Toto klinicky patrné postižení se však plně rozvijí až po mnohaletém nadměrném působení růstového hormonu, kdy je hypofyzární adenom již rozsáhlý a naděje na jeho kompletní neurochirurgické odstranění jsou relativně malé (asi u 40 % nemocných). Průměrná doba, která uplyne od prních příznaků až do stanovení diagnózy, se u nemocných nad 50 let pohybuje kolem 12 let. Alespoň 50 % nemocných s akromegalií musíme tedy po operaci dále léčit. Nám se osvědčuje reziduum adenomu vzniklé po operaci ozářit Leksellovým gama nožem. K normalizaci hodnot STH a IGF I po ozáření je však potřeba více let, v mezidobí je nutno snížit hormonální aktivitu akromegalie medikamentózně. Použití gama nože však opět umožňuje, že medikamentózní léčba nemusí být celoživotní. Medikamentózní léčbu u nepříliš aktivních adenomů zahajujeme dopaminergními agonisty (kabergolinem). Kabergolin je účinný jen asi u 30 % nemocných, ale jedná se o pohodlnou a relativně lacinou tabletovou léčbu. Ty nemocné, kteří na kabergolin dostatečně nereagují, je třeba léčit somatostatinovými depotními analogy oktreotidem či lanreotidem. Efekt léčby je však patrný opět pouze asi u 50 až 70 % nemocných. Suverénním lékem akromegalie (udává se účinnost v 95 až 97 %) je receptorový antagonista růstového hormonu pegvisomant. Musí se však aplikovat denně a léčba je velmi drahá (kolem 100 000 Kč za měsíc). Zkouší se proto možnost kombinovat pegvisomant s depotními analogy somatostatinu. Tato kombinace umožní aplikovat dávku pegvisomantu jen jednou či dvakrát týdně.

V brzké době očekáváme

Záhy se v léčbě akromegalie uplatní také nové analogy somatostatinových analogů, jako je pasireotid (SOM 230), který by se měl u nás zkoušet již letos, a zejména dlouho očekávaná tzv. chimerická molekula – somatostatinový analog se schopností účinkovat i na dopaminergní receptory, jehož účinek není pouze aditivní, jak jsme zvyklí při použití kombinace somatostatinového analoga a dopaminergního agonisty, ale vzájemně se potencující. Ta by se měla objevit v klinických pokusech snad už příští rok.

Převládne primárně medikamentózní přístup?

Podobným způsobem jako u akromegalie postupujeme v léčbě adenomů způsobujících Cushingovu nemoc. Většinou zachováváme sled: operace hypofýzy, poté ozáření rezidua Leksellovým gama nožem a v mezidobí do jeho účinku medikamentózní terapie. Účinek Leksellova gama nože je u hyperkortizolismu oproti adenomům s akromegalií větší a rychlejší. Přesto je však do účinku gama nože nutná intenzivní medikamentózní léčba. Používáme ketokonazol nebo metyrapon, případně jejich kombinaci. U našich nemocných nebyly tyto léky dostatečně účinné pouze v devíti procentech případů, kdy jsme byli nuceni použít mitotan. Budeme moci léčit v budoucnu tyto adenomy primárně medikamentózně, jako léčíme prolaktinomy? Vyloučeno to není. Objevují se nové možnosti. Antiproliferativní účinky na kortikotropní buňky hypofýzy a inhibici sekrece ACTH jsou pozorovány např. u kyseliny retinové, zatím však existují zkušenosti pouze z experimentu u myší a psů. Nadějí jsou také tzv. SEGRA – selektivní agonisté glukokortikoidních receptorů, které mohou zablokovat nežádoucí účinky působení zvýšených koncentrací kortizolu. Cesta za podrobným poznáním funkce hypofýzy, které povede ke snadné diagnostice a léčbě jejích onemocnění, tedy zdaleka není u konce.

Zdroj: