Hereditární deficit antitrombinu

Existují dva typy deficitu antitrombinu: typ I je kvantitavní, typ II je kvalitativní (dochází ke snížení aktivity při normální plazmatické koncentraci antitrombinu). Frekvence výskytu symptomatického deficitu antitrombinu je v běžné populaci odhadována na 1 : 2 000 až 1 : 5 000. Téměř výhradně se jedná o heterozygotní formu, která je až v 50 % spojena s rizikem vývoje trombembolické nemoci (TEN) nejpozději do doby středního dospělého věku. U dětí jsou dvě maxima výskytu trombózy ve spojitosti s heterozygotní formou deficitu AT. První maximum je v době do prvního roku života, druhé pak u „teenagerů“. Homozygotní deficit antitrombinu je extrémně vzácný. Plazmatické koncentrace antitrombinu se zde pohybují pod 10 %, což vede k těžkým projevům TEN již v prvních letech života. Klinicky se deficit projevuje především trombózami hlubokého žilního systému zejména dolních končetin, plicní embolií, atypickou lokalizací trombózy, nebo rekurentními trombózami. K trombózám dochází obvykle „bez zjevné příčiny“ nebo po lehčím úrazu či větší fyzické námaze. Může se však uplatnit i jiná riziková situace, např. zahájení léčby hormonálními kontraceptivy (HAK) apod. Základní koagulační vyšetření je většinou v normě. Deficit zjistíme přímým stanovením antitrombinu. Z hlediska trombofilie se považuje za kritickou koncentrace antitrombinu pod 50 % fyziologických hodnot.

Kasuistika

Pacientka byla poprvé hospitalizovaná počátkem prosince 2004 pro přibližně měsíc trvající otoky a bolesti levé dolní končetiny. V té době byla léčena pouze venofarmaky. Po příjmu na naše pracoviště byla duplexní sonografií (duplexSG) prokázána rozsáhlá trombóza ilických žil a hlubokých žil levé dolní končetiny. V laboratorním nálezu byl zjištěn výrazný deficit antitrombinu (47 %) a velmi vysoké hodnoty D dimerů. Z ostatních vyšetření zaměřených na vrozená rizika trombembolické nemoci byla nalezena jen pozitivita mutace methylen tetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) v heterozygotní formě, plazmatická koncentrace homocysteinu byla v normě. Zahájili jsme léčbu kontinuální infuzí nízkomolekulárního heparinu (LMWH) s cílovými hodnotami antiXa 0,5 až 1 IU/ml a substitucí antitrombinem. Pro rozsáhlou ileofemorální trombózu byla na I. interní klinice FN u sv. Anny v Brně provedena cílená lokální trombolýza pomocí tPA pod ultrazvukovou kontrolou. Při vstupním duplexSG vyšetření byla diagnostikována akutní parciální ileofemorální trombóza vpravo a kompletní ileofemorální trombóza staršího data vlevo. Dále trombóza dolní duté žíly až po ústí vv. renales. Po provedení lokální trombolýzy došlo k významné rekanalizaci ilických a femorálních žil vlevo a k částečnému zmírnění trombózy vpravo.

Dívka byla nadále léčena nízkomolekulárním heparinem v terapeutické dávce. O tři dny později si začala stěžovala na bolest v pravém třísle. Hodnoty antitrombinu se v té době opět pohybovaly kolem 50 procent. DuplexSG odhalilo v oblasti vena femoralis (VF) a vena iliaca externa (VIE) recidivu ileofemorální trombózy. Přes zvýšení substituce antitrombinem na hodnoty převyšující 80 % se klinický stav nelepšil. Kvůli obavě z opakovaných invazivních výkonů (zavedení katetru) v trombózou změněné oblasti byla indikována systémová trombolýza nízkou dávkou tPA (0,2 mg/h prvních 24 hodin, 0,4 mg/h dalších 48 hodin). Po aplikaci trvající 72 hodin byl na kontrastní flebografii stacionární nález oboustranné ileofemorální trombózy táhnoucí se až k renálním žilám. Proto byl znovu proveden pokus o lokální trombolýzu vpravo. Flebografické vyšetření ukázalo rozšíření průsvitu VIE vpravo a navazující distální části vena iliaca communis. Nově se zobrazila anastomóza z vertebrálních plexů do vena cava inferior.

Následně byla v polovině ledna 2005 dívka na profylaxi LMWH propuštěna domů. Na konci února se u ní zvýraznily otoky a zhoršila se bolest obou dolních končetin. Proto musela být opět hospitalizována. Z výsledků vyšetření duplexSG bylo patrné, že na levé dolní končetině byl lokální nález zhoršen, na pravé dolní končetině byl stacionární. Pokus o další lokální trombolýzu nebyl úspěšný, protože jsme již nemohli proniknout vodiči do oblasti potřebné k zahájení léčby. Lokální poměry nebyly pro cílenou trombolýzu příznivé, proto byla zvolena terapie LMWH v kontinuální infuzi v kombinací se systémovou trombolýzou (0,4 mg tPA/h po dobu 72 h) a substitucí antitrombinem. Po této terapii však již nedošlo k dalšímu zlepšení ultrazvukového nálezu.

Pro trvající horšení klinických obtíží při stávající léčbě jsme se rozhodli přidat ke stávající léčbě LMWH i dlouhodobou profylaktickou substituci antitrombinem (2x týdně 2000 IU antitrombinu). Tato indikace byla schválena revizním lékařem. Od doby pravidelné substituce antitrombinem se koncentrace pohybovaly mezi 60 až 70 %, dívka se cítila dobře, byla bez potíží a bez zhoršování klinického stavu. V zimě 2007 pacientka samovolně přestala užívat LMWH. Důvodem byly hematomy a bolestivost po subkutánní aplikaci. Vzhledem ke zhoršené spolupráci pacientky a obavě z retrombózy jsme se rozhodli změnit dosavadní léčbu LMWH na warfarin v monoterapii, a to navzdory tomu, že se v minulosti tato terapie ukázala jako méně efektivní. Asi za měsíc měla dívka stabilní hodnoty protrombinového času (PT) - kolem 3 INR. Při poslední ultrazvukové kontrole byl nález na obou dolních končetinách stacionární. Další prognóza pacientky není úplně jistá a záleží především na její ochotě spolupracovat.

Diskuse

Naším sdělením jsme chtěli upozornit na možnost a bezpečnost léčby trombotických uzávěrů jednak pomocí lokální trombolýzy, ale také pomocí kontinuální infuze LMWH. Obě tyto metody nejsou příliš běžné, přesto mohou být v podobných indikacích účinné a bezpečné.

Rádi jsme využili interdisciplinární spolupráci s pracovištěm dospělé medicíny na I. interni klinice FN u sv. Anny v Brně (MUDr. I. Hofirek), které má s trombolytickou léčbou, včetně lokální trombolýzy, dlouholetou zkušenost. Léčba trombózy nízkomolekulárním heparinem kontinuální infuzí je v Dětské nemocnici FN Brno u indikovaných pacientů zavedeným   léčebným standardem.

Profylaktická léčba antitrombinem u pacientky s jeho deficitem vedla v našem případě k signifikantnímu zvýšení kvality jejího života. Tento přistup může mít své opodstatnění zejména u mladých pacientů v akutní fázi onemocněni a časné fázi rekonvalescence.

Hluboká žilní trombóza a její komplikace nejsou u dětí častým klinickým nálezem. Avšak s ohledem na závažnost důsledků, které toto onemocnění může mít, je potřeba na něj myslet při diferenciální diagnostice. Léčba trombembolické nemoci v dětském věku jednoznačně patří na klinické pracoviště disponující dostatečnými diagnostickými a terapeutickými možnostmi.

Zdroj: