Užití aktivovaného faktoru VII v gynekologicko-porodnické praxi

Aktivovaný rekombinantní faktor VII (rFVIIa) FDA (Federal Drug Administration) původně schválil pro léčbu krvácivých epizod u hemofi lických pacientů s inhibitory a u pacientů s vrozeným defi citem faktoru VII. Pro gynekologicko-porodnické pacientky však hlavní pozornost vzbuzuje jeho zřejmá schopnost zvládnout nekontrolovatelné krvácení. Před tím, než se budeme zabývat výzkumnými tezemi, které podporují toto „off -label“ využití, podíváme se na úlohu rFVIIa v koagulační kaskádě podrobněji.

Jak tento koagulační faktor účinkuje?

Rekombinantní faktor VIIa účinkuje ve dvou stupních na dvou površích; obě aktivity se objeví v místě poranění. Ačkoli látka ovlivňuje aktivitu systému jen minimálně nebo vůbec – a to dokonce i když je podána ve vysokých nefyziologických dávkách – její lokální působení stupňovaným vlivem na tkáňový faktor (TF), ovlivněním buněčných povrchů a krevních destiček aktivovaných trombinem, má nepřímé hlu boké systémové dopady.

V případě, kdy dojde k poranění cévy, tkáňový faktor, za normálních okolností přítomný v hlubších vrstvách cévní stěny, je obnažen a uvolňuje se do cirkulace. Tkáňový faktor pak aktivuje FVII a vzniklý komplex přímo aktivuje další koagulační faktory, jmenovitě faktory IX a X.

Za normálních okolností nastává hemostáza, pokud dojde k tvorbě trombinu, nejprve v omezeném množ ství následované erupcí tvorby trombinu na površích krevních destiček aktivovaných trombinem. Krevní koagula vy tvořená za přítomnosti trombinu jsou stabilnější, odolná proti degradaci. V případech hemofi lických pacientů, chirurgického krvácení nebo konsump ční koagulopatie jsou však tvořící se krevní koagula chatrná, vytvořená fi brinová síť je propustná.

Ale krevní sraženina vytvořená v přítomnosti substance rFVIIa (NovoSeven) je pevná, nepropustná a rezistentní na degradaci. Tento mechanismus působení zabraňuje opakovaným krvácivým epizodám u pacientů s hemofi lií.

Kdy je podání rFVIIa indikováno?

Jak již bylo dříve uvedeno, rFVIIa byl původně zamýšlen pro léčbu hemofi lických pacientů, u nichž se vytvořily inhibitory.1 Rizika krvácení do kloubů a při traumatu řadí tyto pacienty do skupiny se zvýšeným rizikem krvácení. Naneštěstí, tito pacienti nereagují na suplementační léčbu samotným FVII. To byl důvod, proč byl vyvinut rFVIIa. Jeho podávání má zabránit chronické kloubní nezpůsobilosti způsobené opakovaným krvácením do kloubů a má krýt chirurgické procedury.

I pacienti s jinými závažnými krvácivými stavy profi tovali z podání rFVIIa. Glanzmannova trombastenie je vzácná vrozená hematologická porucha defi novaná jako nedostatek nebo anomálie glykoproteinového komplexu IIb- -IIIa. Nemoc byla objevena u jedinců čtyř odlišných komunit: francouzských Romů, iráckých židů usazených v Izraeli, indiánů a Arabů jordánského původu.

Samovolně se objevující krvácivé epizody jsou u této poruchy vzácné, ale může se objevit krvácení způsobené malým traumatem nebo silné krvá cení během menstruace nebo v průběhu těhotenství. Přestože rFVIIa není účinný ve 100 % případů,2 lékaři by měli být o této alternativní formě léčby informováni, protože mnoho těchto pa cientů nereaguje na podání destičkových koncentrátů. Důvodem je, že u nich došlo k vytvoření destičkových allo -protilátek.

Existuje řada epizodních zpráv o úspěšném použití rFVIIa u pacientek s Glanzmannovou trombastenií během menstruace a v průběhu těhotenství.3,4 Podobně byl rFVIIa použit ke zvládnutí krvácení v srdeční chirurgii, ortopedii, u chirurgických pacientů s masivním krvácením a u pacientů po traumatu. 5 Zatímco podání rFVIIa pacientům po traumatu vede mimo jiné k vý znamnému snížení potřeby krevních transfuzí, tato výhoda nebyla statisticky signifi kantní u těch pacientů, kteří měli penetrující poranění.6 V současnosti probíhá ve Spojených státech amerických III. fáze studie používání rFVIIa u pacientů s traumatem.

Aktivovaný rekombinantní faktor VII byl v kardiochirurgii použit jak u dětí, tak u dospělých. Jeho použití vedlo k významnému snížení potřeby krevních transfuzí. V ortopedii proběhly dvě malé prospektivní randomizované studie s použitím rFVIIa. Potřeba krve a krevních komponent činila 46 % u pacientů s rFVIIa ve srovnání s 67 % u pacientů s placebem (p = 0,24).

Použití rFVIIa není spojeno s žádnými nežádoucími účinky. Byly zdokumentovány i výsledky studií jiných chirurgických situací, ve kterých byl použit rFVIIa, jako jsou prostatektomie, resekce jater a chirurgické korekce popálenin. V pilotní studií sledující účinek rFVIIa u pacientů s popáleninami, kteří podstoupili kožní excize a transplantace kožních štěpů, se u pacientů léčených s pomocí rFVIIa prokázala nižší potřeba krevních transfuzí (p = 0,004). Léčivo bylo rovněž použito v případech spontánního intracerebrálního krvácení. Ve II. fázi americké multicentrické studie byl pacientům rFVIIa podán v dávce 40, 80 a 160 μg/kg do čtyř hodin od ataky krvácení,6 což vedlo k redukci růstu hematomu a zlepšilo konečné neurologické výsledky. Léčivo bylo rovněž použito u žen, které podstoupily chirurgické zákroky v souvislosti s pánevními malignitami (pánevní chirurgie pro malignitu, rozsáhlé tumory nebo opakované chirurgické intervence, které mohou být někdy spojeny s masivním krvácením).

Pohled na výzkum v oboru gynekologie a porodnictví

Ačkoli v gynekologické chirurgii neexistují randomizované studie s tímto léčivem, kasuistické zprávy naznačují, že by se o jeho použití mělo uvažovat jako o posledním pomocném východisku v situacích ohrožujících život.7

Při rozsáhlém chirurgickém poranění mohou transfuze krve a krevních produktů vést ke vzniku diluční koagulopatie. K projevům diluční koagulopatie patří fi brinolýza, hypofi brinogenémie a diluční trombocytopenie, které se všechny podílejí na krvácení. Rozvoji diluční koagulopatie během chirurgického krvácení může účinně zabránit podání rFVIIa.

Vrozený nedostatek faktoru VII se obecně manifestuje epistaxí, menoragií, krvácením do kloubů a intrakraniálním krvácením u novorozenců. U žen s vrozeným defi citem FVII byl použit aktivovaný rekombinantní faktor VII k zajištění jak jejich porodů, tak v léčbě menoragie.8

Mnohé soubory kasuistik popisovaly rovněž použití rFVIIa v tzv. „off -label“ indikacích masivního poporodního krvácení. Ve většině těchto případů byl rFVIIa označen jako život zachraňující lék.9,10 Byl účinně použit v případech, kdy bylo třeba zvládnout krvácení při děložní atonii, koagulačních poruchách způsobených adherentní placentou, při embolii plodovou vodou a syndromu HELLP (hemolýza, elevace jaterních enzymů, snížený počet krevních destiček). 11–13 Jako doplňkový lék byl použit v případě arteriálního embolismu a samostatně při léčbě masivního poporodního krvácení. Profylakticky byl rFVIIa podán k zajištění porodů žen se známým defi citem faktoru VII a při Glanzmannově trombastenii.14 Ačkoli neexistují randomizované studie věnované masivnímu poporodnímu krvácení, bude zajímavé porovnat účinek léku s účinkem invazivních radiologických technik, které redukují nebo zastavují krevní zásobení dělohy. Užitečná dávka, která byla stanovena pro použití v gynekologii a porodnictví, se pohybuje v rozmezí 40–60 μg/kg.15 Léčivo účinkuje během 20–30 minut po podání, opakovanou dávku vyžaduje jen 15–20 % případů.

Během 30 minut po podání první dávky působil lék v 80 % případů i v průběhu naší vlastní studie.16 Od počátku uvedení rFVIIa do klinické praxe se pro jeho trombogenní potenciál objevovaly obavy, zda je jeho podávání bezpečné. Od roku 1996 do roku 2003 bylo podáno ve schválených indikacích více než 700 000 standardních dávek, přičemž bylo zaznamenáno pouze 16 trombotických příhod a dva případy DIC.1 Riziko vzniku trombózy tak bylo připojeno k ostatním rizikovým faktorům, jako jsou věk, obezita, známé onemocnění koronárních arterií, cukrovka a přítomnost jiných protrombotických faktorů.

Nízký výskyt nežádoucích systémových reakcí je pravděpodobně způsoben faktem, že léčivo působí lokálně v místě poranění. Užití rekombinantního faktoru VIIa se zdá být relativně bezpečné, s udávanými trombotickými komplikacemi v publikovaných studiích v 1–2 % případů.

Obavy o dostupnost léčiva, obzvláště v rozvojových zemích, vzbuzuje jeho cena. Je však třeba mít na paměti, že studie, které srovnávaly cenu léčiva s náklady vynaloženými na transfuze krve a krevních produktů, chirurgické intervence a pobyt na JIP, dávaly přednost použití rFVIIa.

V Evropě, v USA a ve většině ostatních zemí je aktivovaný rekombinantní faktor VII licencován pro použití u hemofi lických pacientů s inhibitory a u pacientů s vrozeným a získaným nedostatkem FVII. Výsledky III. fáze studie pro jeho použití při intracerebrálním krvácení potvrdí jeho použití i u pacientů bez koagulačních abnormalit.

Dobrou zprávou pro porodníky a gynekology je to, že v mimořádných situacích v porodnictví a gynekologii, zvláště v případech poporodního krvácení, se ukazuje jako prostředek potenciálně zachraňující život.

Národní registr monitorující současné postupy v prevenci a léčbě poporodního krvácení zahrnující použití rFVIIa představuje první krok ke zlepšení léčebných postupů při této nepředvídatelné porodnické katastrofě.

Komentář

Autor: As. MUDr. Tomáš Binder, CSc.

Neuplynulo mnoho času od zavedení rFVIIa do rutinní klinické praxe u hemofi liků, pro které byl lék primárně určen, a jeho vlastnosti spočívající v lokálním ovlivnění koagulačních procesů v místě poranění začaly být využívány v jiných, primárně nehematologických indikacích. Prakticky celé spektrum těchto tzv. „off - -label“ indikací je v komentovaném článku uvedeno. Zdá se, že ve všech popisovaných situacích podání rFVIIa pacientům pomohlo. Problémem je, že většinou šlo o epizodní případy.

Schválení léčebného prostředku pro jiné užití, než pro jaké je původně určen, je velmi složitý proces. Jednou z podmínek je ověření jeho „nových“ účinků pomocí randomizovaných studií. Realizovat takové studie je ve většině indikací uvedených v článku nemožné. Výjimkou je traumatologie, kde jsou počty vhodných pacientů vysoké a množství podaných dávek rFVIIa neustále stoupá. V USA se tak podařilo dovést do III. fáze randomizovanou multicentrickou studii. Její výsledky dávají naději, že trauma by se mohlo zařadit mezi schválené indikace.

To by pak otevíralo dveře ke schválení dalších indikací u pacientů bez poruchy koagulačních faktorů. Gynekologie a obzvláště porodnictví patří k oborům, kde se rFVIIa může uplatnit. V případě gynekologických pacientek se bude jednat spíše o epizodní případy obtížně kontrolovatelného krvácení, které může provázet složité operační zákroky při odstraňování maligních tumorů v oblasti malé pánve. Ve srovnání s gynekologií bude počet pacientek v porodnictví, u nichž by mohl být v léčbě rFVIIa využit, nesrovnatelně vyšší.

Peripartální krvácení spolu trombembolickými příhodami jsou v současnosti nejčastějšími příčinami mateřských úmrtí. V roce 2006 v České republice zemřelo v souvislosti s porodem 16 žen a z toho 8 žen vykrvácelo. Toto alarmující číslo je prakticky dvojnásobné oproti počtu mateřských úmrtí v 90. letech minulého století.

Mateřské úmrtí je vždy velkou tragédií, které nastává prakticky vždy neočekávaně a postihuje v drtivé většině mladé, jinak zdravé ženy. Do porodnice se chodí přeci pro radost, smrt nikdo nečeká. Porod je děj, který je provázen krevní ztrátou. Prakticky denně musí porodníci řešit případy, kdy poporodní krevní ztráta přesáhne „fyziologickou mez“. Horší to je v případech tzv. život ohrožujícího krvácení.

Při rozboru případů mateřských úmrtí z důvodu vykrvácení lze vysledovat, že v mnoha případech léčebný postup neodpovídal posledním poznatkům lékařské vědy. Proto bylo nutné přijmout kroky, které by pomohly tento nepříznivý stav zvrátit.

Jedním z kroků, na kterém prakticky po celý rok 2007 pracovala expertní skupina porodníků, intenzivistů a hematologů, bylo vypracování doporučeného postupu řešení peripartálního, život ohrožujícího krvácení.

Tento doporučený postup je v současnosti ve stadiu schvalování jednotlivými zainteresovanými odbornými společnostmi. Rekombinantní faktor VIIa (Novo- Seven) se v České republice v léčbě život ohrožujícího peripartálního kr vácení používá přibližně od roku 2000. Firma Novo Nordisk zřídila registr případů (UniSeven), kdy byl v léčbě použit rFVIIa. Od roku 2000 je v registru doposud zaznamenáno 38 případů aplikace tohoto přípravku v gynekologicko-porodnických indikacích. Z tohoto počtu byly pouze tři případy gynekologických pacientek, ostatní případy se týkaly peripartálního krvácení. Při známé averzi lékařů k vyplňování různých formulářů a dotazníků lze předpokládat, že počet podání rFVIIa bude za toto období v ČR nejméně dvojnásobný.

Vraťme se však k případům uvedeným v registru. Z 38 případů ve 36 případech ženy přežily. Ve 35 porodnických případech byl rFVIIa podán jako lék „poslední záchrany“, kdy porodníci k zástavě krvácení vyčerpaly více méně všechny standardní chirurgické metody. Podané dávky rFVIIa (Novo- Seven) byly obecně vyšší, než jsou uvedeny v článku a pohybovaly se od 60 do 120 μg/kg. Rovněž procento případů, kdy bylo nutné dávku opakovat, bylo vyšší – cca 35 %. Opakovanou zajišťovací dávku bylo nutné podat většinou jedenkrát, ve dvou případech byly postupně podány tři, respektive čtyři dávky rFVIIa. Z registru UniSeven nelze bohužel zjistit časový odstup od začátku krvácivé epizody a odhadovanou krevní ztrátu v době podání první dávky rFVIIa. Na základě výsledků případů v registru UniSeven ve shodě s publikovanými výsledky v odborném tisku dnes již patrně nikdo nepochybuje, že rFVIIa je užitečným léčebným prostředkem při řešení porodnických katastrof. To byl také důvod, proč byl rFVIIa zařazen do schvalovaného doporučeného postupu řešení peripartálního, život ohrožujícího krvácení, i když se jedná o tzv. „off -label“ indikaci. Registr Uni- Seven je v současnosti jediným zdrojem informací o výsledcích řešení krvácivých, život ohrožujících stavů v porodnictví. Jeho nedostatkem je, že není kompletní, pokud jde o počty případů, a že nezahrnuje vůbec případy, kdy rFVIIa v léčbě nebyl použit.

Jeho dalším určitým nedostatkem je, že data do registru zadává intenzivista. Tak je pochopitelně v dotazníku kladen důraz na otázky spojené s intenzivní péčí a otázky, které by zajímaly porodníky buď chybějí vůbec, nebo jsou často vyplňovány nepřesně. Nelze než souhlasit s autory článku, že kompletní registr všech případů život ohrožujícího krvácení by byl jako zdroj informací pro zlepšení poskytované péče velkým přínosem.

Záchrana života ženy je jistě prvořadým cílem. V současnosti je prakticky standardním postupem v případě život ohrožujícího peripartálního krvácení provedení hysterektomie. Otázkou je, zda tento zákrok je vždy adekvátní dané situaci. Zbavení ženy jejich reprodukčních funkcí je velkým zásahem do jejího dalšího života, obzvláště pokud se jedná a mladou primigravidu, a proto bychom k hysterektomii měli přistupovat velmi uvážlivě. Vrátíme-li se k rozboru případů uvedených v registru, pak zjistíme, že hysterektomie byla provedena v 33 z 35 porodnických případů. U 18 z 33 hysterektomovaných žen bylo pro pokračující krvácení nutné přistoupit k další operační revizi. rVIIa byl ve většině případů podán až poté.

V 70 % případů je prvotní příčina krvácení hypotonie nebo atonie děložní. Dostáváme se tedy k otázce komplexnosti léčebného postupu, časové posloupnosti jednotlivých léčebných kroků a podmínek, za kterých byly provedeny.

Zásadním faktorem pro úspěch léčby je včasná identifi kace zdroje krvácení s následnými neodkladnými kroky k jeho odstranění. Souběžně s tím je nutné udržet nebo rychle obnovit dostatečnou perfuzi tkání udržením kolujícího volumu a dostatečnou oxygenaci. Je nepochybné, že primární úlohu při zástavě krvácení mají chirurgické intervence, které v první fázi v případě hypotonie dělohy mají napomoci spolu s podáním uterotonik v dostatečné dávce k obnově děložního tonusu a snížení krevní ztráty (r.c.u.i, balonková tamponáda).

V případě neúspěchu v další fázi je prvořadým úkolem konzervativních a semikonzervativních chirurgických zákroků omezit přívod krve k orgánům malé pánve (postupná devaskularizace dělohy, B-Lynchova operace, ligatura aa. ilicae internae, invazivní radiologické okluze uterinních cév).

Hysterektomie pak přichází v úvahu po vyčerpání všech těchto kroků. Při porodních traumatech lokalizovaných mimo dělohu je pak metodou první volby ligatura aa. ilicae internae. V této fázi peripartálního, život ohrožujícího krvácení se zdá, že je smysluplné uvažovat o podání rFVIIa. Podmínkou je mít dostatek recentních informacích o stavu pacientky (stav vnitřního prostředí, hemokoagulační poměry).

Rozhodnutí o podání rFVIIa bude spočívat na anesteziologovi po případné konzultaci s operatérem. Rekombinantní FVIIa je plně účinný, pokud jsou splněny tyto bazální podmínky: fibrinogen > 0,5 g, Hb 60 g/l, trombocyty > 50 × 109, pH > 7,2, absence hypotermie. Na rozdíl od autorů článku se domnívám, že je nutné použít primárně vyšší dávku rFVIIa, a to kolem 100 μg/kg. Rovněž je třeba mít na mysli poměrně krátký poločas rFVIIa asi kolem dvou hodin a být připraven podat druhou zajišťovací dávku.

Rozebereme-li případy, kdy podání rFVIIa selhalo, pak opět dojdeme k závěru, že časový faktor a dostatek čerstvých informací o vnitřním prostředí pacienta jsou rozhodujícími faktory ovlivňujícími úspěšnost léčby. K rozboru nelze pro malý počet použít případy porodnických pacientek. Lze ale využít rozbor 86 traumatologických pacientů, jimž byl při léčbě podán rFVIIa; 21 pacientů zemřelo a při rozboru jejich případů bylo možné vysledovat, že v době podání první dávky byl podán velký počet koncentrátů červených krvinek > 11, v krvi pacientů byl prokázán vysoký laktát a nízké pH. Naopak počet podaných TU čerstvě zmrazené plazmy byl velmi pravděpodobně bez vlivu na konečný výsledek. Z toho lze vyvozovat, pokud bychom se tato pozorování pokusili převést na porodnické případy, že označit za příčinu selhání léčby chirurgicky neošetřený zdroj krvácení, je krajně nepravděpodobné. Příčinu selhání je třeba hledat spíše v endoteliálním poškození na podkladě ischémie tkání.

Závěrem lze konstatovat, že rekombinantní aktivovaný faktor VII je velmi užitečným léčebným prostředkem při řešení život ohrožujících krvácivých stavů v gynekologii a především v porodnictví.

Zvládnutí těchto stavů vyžaduje úzkou mezioborovou spolupráci porodníka, intenzivisty a často i hematologa. Léčba musí být včasná a komplexní. rFVIIa v kombinaci se standardními chirurgickými postupy je cesta, jak nejen zachránit život ohro žené ženy, ale i jak zachovat její reprodukční funkce. V blízké budoucnosti lze očekávat, že bude upřesňován lé čebný postup, především ve smyslu načasování podání a dávkování rFVIIa. Z tohoto pohledu by bylo velmi užitečné jako zdroj informací zřídit registr všech případů peripartálního, život ohrožujícího krvácení.

Vzhledem k počtu případů a jejich různorodosti je totiž velmi nepravděpodobné, že bylo možné realizovat prospektivní randomizovanou multicentrickou studii.

Zdroj: