Nefrotoxicita kontrastních látek
Nefropatie indukovaná kontrastní látkou je definována jako akutní zhoršení reální funkce, které je dané buď absolutním zvýšením sérové koncentrace kreatininu o > 44,2 µmol/l či jejím relativním zvýšením alespoň o 25 % oproti vstupní hodnotě. K tomuto zvýšení dochází během 48–72 hodin (ale může pokračovat ještě v průběhu dalších 3–5 dní) po podání kontrastní látky a musejí být vyloučeny jiné možné příčiny vedoucí k renálnímu selhání.
incidence
Incidenci CIN je obtížné přesně určit, jelikož v řadě případů zůstává nerozpoznána (díky svému asymptomatickému průběhu), nebo se za příčinu zhoršení hodnot renálních funkcí považuje jiná noxa. Kromě toho je také značně ovlivněna typem a množstvím podané kontrastní látky, typem vyšetření a způsobem vyhodnocování dat (prospektivní/ retrospektivní). U běžné populace se vstupní hodnotou kreatininu < 135 µmol/l se její výskyt udává kolem 0,6–2,3 % (na základě hlášení o nežádoucích účincích léků),1 ve skutečnosti bude někde kolem 8 %.2 Pokud ale sledujeme výskyt CIN u skupiny rizikových nemocných, stoupá incidence na 20–38 %3 a u pacientů se vstupní hodnotou kreatininu > 440 µmol/l dokonce až na 50 %.2 Některou z náhrad funkce ledvin je v důsledku CIN léčeno průměrně 0,4–0,8 % nemocných. Akutní renální selhání je ale u těchto nemocných jednoznačně spojeno s vyšší mortalitou, a to nejen v průběhu hospitalizace, ale i v dalším období (během hospitalizace až 15krát větší mortalita, v průběhu pětiletého sledování je mortalita trojnásobná).4
patogeneze
V patogenezi CIN se zřejmě uplatňuje celá řada faktorů, které vedou ke komplexu dějů poškozujících renální parenchym, jako intrarenální vazokonstrikce a ischémie dřeně, přímý nefrotoxický účinek kontrastních látek, oxidační stres a apoptóza.
Po aplikaci kontrastní látky dochází nejprve ke krátkodobé vazodilataci, která je posléze následována vazokonstrikcí na úrovni splanchnického řečiště s omezením přísunu kyslíku tubulárním buňkám s jejich hypoxémií.
Vazokonstrikce způsobí i snížení perfuze glomerulů s poklesem glomerulární filtrace. Nálož osmoticky aktivní kontrastní látky navíc vede ke zvýšení diurézy (osmotická diuréza), včetně zvýšeného množství profiltrovaného sodíku. Osmotická diuréza také aktivuje tzv. tubuloglomerulární zpětnou vazbu, která je významně ovlivňována adenosinem. Aktivuje‑li adenosin především vazokonstrikční adenosinové receptory A1 (hlavně u onemocnění s renální dysfunkcí), vede to k prohloubení ischémie ledvin. 5 Tubulární buňky, ve snaze udržet krevní tlak a homeostázu vnitřního prostředí a za současného působení renin‑angiotensin‑aldosteronového systému (aktivovaného hypovolémií a poklesem intravaskulární koncentrace sodíku), na to reagují urychlením zpětné resorpce vody a sodíku, což je děj energeticky velmi náročný (ATP de‑ pendentní). Tubuly jsou ale postiženy hypoperfuzí a hypoxií a nemohou adekvátně reagovat na potřeby svých buněk.
Tato diskrepance mezi přísunem a potřebou kyslíku vede k selhání jejich funkce a následnému poškození. Nejvíce postiženou oblastí je zevní vrstva dřeňové části ledvin. Oxidační stres se v patogenezi CIN uplatňuje pravděpodobně v dalším průběhu. Během delší ischémie ledvin a zvýšení intrarenálního katabolismu dochází k tvorbě volných kyslíkových radikálů. Roli zde hraje i přeměna adenosinu na xantin a další vlivy, jako acidóza, volumová deplece a snížená koncentrace magnézia.
Řada autorů mluví o akutní tubulární nekróze jako o výsledku přímého cytotoxického poškození tubulárních buněk kontrastní látkou. Zdá se však, že toto poškození je jen subletální a ve skutečnosti jde o apoptózu. V experimentálních pracích bylo ukázáno, že osmoticky aktivní kontrastní látky vedly k apoptóze tubulárních buněk s uvolněním některých proteinů plazmatické a mitochondriální membrány, včetně cytochromu C.6
rizikové faktory a rizikové skupiny nemocných
Lze detekovat celou řadu rizikových faktorů, z nichž některé jsou dané a neovlivnitelné, jiné jsou do značné míry ovlivnitelné. Mezi ty neovlivnitelné patří:
preexistující renální poškození; jakákoli příčina renálního poškození, která vede ke zvýšení sérového kreatininu > 132 µmol/l či poklesu glomerulární filtrace < 1,0 ml/s (tedy všichni nemocní s chronickým selháním ledvin 3. a vyššího stadia),
diabetes mellitus se známkami diabetické nefropatie,
známky srdečního selhání či stavy spojené s nízkým srdečním výdejem,
věk; za jednoznačně rizikový je považován věk nad 75 let, nicméně i u nemocných starších 70 let je třeba zvýšené opatrnosti,
< transplantovaná ledvina; díky chybění autoregulačních mechanismů u denervovaného štěpu je riziko vzniku CIN u těchto pacientů vyšší.
Mezi ovlivnitelné faktory lze zařadit:
typ podané kontrastní látky a její množství; standardně užívané jodové kontrastní látky mohou být ionické a neionické a mají různou osmolalitu, která do značné míry předurčuje jejich nefrotoxicitu. Nejvíce toxické bývají hyperosmolární látky (1 500–1 800 mosmol/kg), méně nízkoosmolární (600–850 mosmol/kg; např. iohexol) a za nejbezpečnější se považují látky izoosmolární s krevní plazmou (290 mosmol/kg; např. iodixanol) (tab. 1). Ty jsou neionické a vyskytují se na rozdíl od předchozích dvou skupin ve formě dimerů. Za bezpečné množství kontrastní látky se považuje množství 70 ml a méně; průměrné dávky aplikované kontrastní látky v praxi se ale pohybují kolem 125 ml/výkon.
dehydratace,
hypotenze,
hypoxie a anémie,
metabolické odchylky (hyponatrémie, hypalbuminémie,
hypokalémie),
<> nefrotoxické léky (diuretika, inhibitory ACE,
aminoglykosidy,
< glykopeptidy, nesteroidní antiflogistika, kalcineurinová imunosupresiva, chemoterapeutika, některá antimykotika, lithium, bisfosfonáty),
< další faktory; mezi další faktory můžeme přiřadit onemocnění, jejichž přítomnost může být spojena se zvýšením viskozity krve (vysoká koncentrace paraproteinu u mnohočetného myelomu a jeho interakce s kontrastními látkami v tubulech; polyglobulie) či zvýšeně zatěžuje tubulární aparát ledvin (nefrotický syndrom, jaterní cirhóza).
K odhadu rizika vzniku CIN lze použít skórovacího systému, který některým rizikovým faktorům přiděluje body, a dle jejich součtu pak vyhodnocuje pravděpodobnost vzniku CIN (tab. 2).3
klinický průběh CIN
Průběh CIN bývá v naprosté většině případů asymptomatický a reverzibilní. Spíše výjimečně dochází ke snížení diurézy, většinou jde o neoligurické selhání. Většina forem CIN je mírná a dochází ke spontánní reparaci renální funkce k původním hodnotám během 5–7 dní. Přesto CIN nelze považovat za benigní komplikaci, protože jistý stupeň zbytkového poškození ledvin byl zaznamenán u 30 % osob postižených CIN.7 Z celkového počtu 1 826 pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI), byla dialýza zahájena u 0,8 %. Perzistentní renální selhání vyžadující trvalou dialýzu se vyvinulo u 13 % těchto pacientů.4 U pacientů s diabetem a těžkým selháním ledvin podíl dialýzy stoupl na 12 %.8 Kontrastní látkou indukovaná nefropatie je asociována s prodloužením doby hospitalizace a vzestupem léčebných nákladů.
Vznik CIN vede ke zvýšení morbidity (zejména kardiovaskulární) a zvýšení hospitalizační i dlouhodobé mortality. 9‑13
diferenciální diagnostika CIN
V diferenciální diagnostice CIN je nutné vyloučit působení jiných nefrotoxických či renální funkci snižujících látek (viz nefrotoxické léky, glykoly, těžké kovy). Velmi častou komplikací intervenčních výkonů, zejména u skupiny nemocných s generalizovanou aterosklerózou, je ateroembolizace do renálního řečiště. K potvrzení této diagnózy může přispět výskyt známek embolizace cholesterolových krystalů do kůže na končetinách a trupu (livedo reticularis), eosinofilie a eosinofilurie, přechodná hypokomplementémie. Může se objevit nově i erytrocyturie a zvýšení koncentrace laktátdehydrogenázy. Ke známkám renálního selhávání zde dochází s delší časovou prodlevou a velmi často je poškození ireverzibilní.
bezpečnost gadolinia u nemocných s renálním poškozením
Dlouhou dobu se zdálo, že bezpečnou alternativou pro nemocné s chronickým onemocněním ledvin třetího a vyššího stadia bude vyšetření magnetickou rezonancí s použitím kontrastních látek na bázi gadolinia. Ukazuje se však, že použití gadolinia u nemocných se stejnými rizikovými faktory jako u CIN je rovněž spojeno s vysokou incidencí akutního renálního selhání (3,5–9,5 %; v práci Ergüna a spol. dokonce až ve 12,1 %).14 Navíc jsou tito nemocní ohroženi komplikací, která je označována jako nefrogenní systémová fibróza (či nefrogenní systémová dermopatie), pro kterou je typické ukládání pojivové tkáně v pokožce či vnitřních orgánech, což může vést až k jejich selhání.
preventivní opatření a léčba
Preventivní a léčebná opatření lze rozdělit do několika skupin.
periproceduální hydratace
Základem prevence CIN je podání tekutin před kontrastním vyšetřením, v průběhu a po něm. Profylaktickou hydratací se nejlépe zabývalo osm randomizovaných kontrolovaných studií, přesto určit nejefektivnější protokol hydratace (optimální objem, časování a typ tekutiny) je obtížné, jelikož jednotlivé studie pracovaly s různými populacemi pacientů a definicemi CIN.
< farmaka
Bylo provedeno několik pokusů farmakologicky zasáhnout do předpokládaných mechanismů uplatňujících se v CIN, ty ale nepřinesly dostatečně konkrétní výsledky.
Randomizované kontrolované studie s manitolem,15 furosemidem, 15 dopaminem,16 atriálním natriuretickým peptidem,17 blokátory kalciových kanálů,18 ATP‑MgCl2,19 L‑argininem,20 neselektivním antagonistou endotelinového receptoru21 a fenoldopamem22 neprokázaly prospěšný vliv těchto látek. Na rozdíl od těchto studií, recentně publikovaná metaanalýza23 podala zprávu o protektivním účinku fenoldopamu u akutního poškození ledvin, ale studie zahrnující CIN byly z této metaanalýzy vyloučeny.
acetylcystein
Použití acetylcysteinu v prevenci CIN vzbuzuje kontroverzní názory. Přesný mechanismus možného protektivního účinku není znám, uplatnit se může jeho antioxidační a vazodilatační efekt. Nepřímo se může uplatnit indukcí syntézy glutathionu. Acetylcystein prochází rozsáhlým „first‑pass“ metabolismem ve sliznici žaludku a v játrech, který má za následek velice nízkou biologickou dostupnost se značnou variabilitou mezi pacienty (3–20 %).
První skupinou, která zdokumentovala protektivní účinek acetylcysteinu (600 mg dvakrát denně den před a v den vyšetření) u CIN byli Tepel a spol.24 Od té doby studií o profylaktickém využití acetylcysteinu rychle přibylo, avšak s rozporuplnými výsledky nezávisle na výši použité dávky či způsobu aplikace acetylcysteinu (i.v. versus p.o.). Význam podávání acetylcysteinu v prevenci CIN tak zůstává sporný.
Theofylin
Studie zkoumající potenciální protektivní účinky theofylinu a aminofylinu vyústily bohužel ve stejně konfliktní závěry jako ty s acetylcysteinem. Byly provedeny dvě metaanalýzy zahrnující devět randomizovaných kontrolovaných studií o preventivním účinku theofylinu a aminofylinu.
<> Theofylin by však mohl být vhodným kandidátem pro prevenci CIN u pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče (JIP). U 150 pacientů na JIP, hydratovaných podle klinických a paraklinických pozorování, bylo profylaktické podání infuze s 200 mg theofylinu 30 minut před vyšetřením hodnoceno jako účinnější než podání acetylcysteinu.25
jiná farmaka
Analoga prostaglandinů, včetně prostaglandinu I1 a prostaglandinu E1, mohou prokazovat protektivní účinek,26 ale je častý výskyt závažné hypotenze (33 % pacientů), která znemožňuje jejich rutinní použití. Dalším studovaným lékem byl captopril.
V jedné randomizované kontrolované studii s 71 diabetiky podstupujícími koronarografii27 snížilo podávání captoprilu incidenci CIN (6 proti 29 %, p < 0,02). Jiné randomizované kontrolované studie u 80 pacientů se sérovým kreatininem < 177 µmol/l podstupujících koronarografii28 zaznamenala vyšší incidenci CIN ve skupině s captoprilem (10,4 versus 3,1 %, p = 0,02). Kyselina askorbová (3 g minimálně dvě hodiny před výkonem a 2 g v noci a ráno po koronarografii nebo PCI) ve studii s 231 pacienty se vstupním sérovým kreatininem minimálně 106 µmol/l redukovala riziko CIN.29 Trimetazidin je nové farmakum působící přes různé metabolické pochody a působící také protektivně proti poškození ischemickou reperfuzí. V randomizované kontrolované studii s 82 pacienty ve fázi mírné chronické renální insuficience trimetazidin (20 mg třikrát denně po dobu 72 hodin počínaje 48 h před kontrastním vyšetřením) pomohl předejít vývoji CIN.30
periprocedurální vysazení medikace
Indikaci k podání jodované kontrastní látky by měla předcházet klinická rozvaha, zda nevysadit chronickou medikaci, která může svým nefrotoxickým potenciálem zvyšovat riziko vzniku CIN. Bohužel žádná randomizovaná kontrolovaná studie se dosud touto problematikou nezabývala.
nesteroidní antiflogistika
Přestože neexistuje randomizovaná kontrolovaná studie, která by prokázala, že současné podávání nesteroidních protizánětlivých léků zvyšuje riziko CIN, kasuistiky31 a klinická zkušenost každého nefrologa potvrzují tuto asociaci.
<> Selektivní inhibitory cyklooxygenázy‑2 prokazují stejně nepříznivé účinky na ledviny jako neselektivní inhibitory cyklooxygenázy a jejich podávání by mělo být také přerušeno.
antihypertenziva
Podávání těchto preparátů by v principu nemělo být přerušeno, jelikož řada z výše uvedených profylaktických hydratačních schémat může potenciálně působit vzestup krevního tlaku, popř. až vznik plicního edému u pacientů se sníženou funkcí levé srdeční komory. Nicméně je nutná jistá obezřetnost u nespolupracujících pacientů. Náhlé důsledné podávání nepravidelně užívaných antihypertenziv může vyústit v hypotenzi v průběhu kontrastního vyšetření, což může zhoršit CIN.32
inhibitory ACE a blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II
Dostupná data ohledně podávání inhibitorů ACE (angiotensin‑konvertujícího enzymu) či blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II neumožňují zhodnotit účinek jejich periprocedurálního vysazení. Výsledky výše uvedených randomizovaných kontrolovaných studií, které hodnotily preventivní podávání captoprilu, jsou rozporuplné.27,28 Dvě pozorovací studie33,34 zaznamenaly, že podávání inhibitorů ACE je rizikovým faktorem pro CIN, přičemž v jiné35 byl pozorován jejich protektivní účinek u pacientů s chronickou renální insuficiencí. V současné době se jeví jako nejvhodnější jejich podávání i v době kontrastního vyšetření.
metformin
Retence metforminu v organismu při akutním renálním selhání může navodit vznik laktátové acidózy. Na druhé straně nekontrolovaný diabetes může indukovat objemovou depleci, a tím zvýšit riziko CIN. Metformin má plazmatický poločas 1,5–4,9 h a jeho podávání do nočních hodin před vyšetřením je tedy bezpečné.36 Někteří autoři dokonce doporučují nevysazovat metformin v případě, že renální funkce jsou normální, obvykle se však doporučuje jeho vysazení v den vyšetření a nenasazovat jej, dokud není zřejmé, že nedošlo k vývoji CIN.
diuretika
Profylaktická forsírovaná diuréza pomocí kličkových diuretik zvyšuje riziko CIN.15 Přestože neexistují studie zabývající se vysazením udržovací diuretické terapie před podáním kontrastní látky, jejich další podávání při současném zvyšování efektivního krevního objemu solí se zdá být nevhodné. Většina autorů doporučuje ukončit podávání diuretik 24 h před výkonem a jejich znovunasazení 24 h po výkonu. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni z hlediska rozvoje oběhové dekompenzace.
manitol
Profylaktická forsírovaná diuréza manitolem je škodlivá.15 Přerušení chronické terapie manitolem u neurochirurgických pacientů je ale složitý problém. Doporučení založená na názorech (opinion‑based) navrhují vysazení manitolu po dobu několika hodin před kontrastním výkonem a po něm, s pečlivým vyhodnocením stavu hydratace pacienta. 32
léčba mimotělními metodami náhrady funkce ledvin
Hlavním podkladem pro preventivní využití mimotělních metod náhrady funkce ledvin po expozici kontrastní látce je předpoklad, že rychlé odstranění kontrastní látky z organismu působí preventivně proti CIN. Zahájení hemodialýzy po podání kontrastní látky u pacientů s preexistujícím poškozením ledvin ale neprokázalo snížení incidence CIN.37–40 V jedné randomizované kontrolované studii40 byli pacienti léčení profylaktickou hemodialýzou dokonce více náchylní k poklesu renálních funkcí a potřebě další dialýzy.
> Marenzi a spol.41, 42 ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích pozitivně vyhodnotili použití preventivní hemofiltrace u populace s vysokým rizikem rozvoje CIN podstupující koronární angiografii nebo PCI. Jako nejefektivnější postup se ukázala metoda42 kombinující preprocedurální a postprocedurální hemofiltraci. Tento fakt byl primárně přičítán zlepšení hemodynamické stability preprocedurální hemofiltrací. Odůvodněnost profylaktické hemofiltrace je však stále předmětem diskuse vzhledem k řadě dalších používaných opatření (např. pozitivní efekt antikoagulační léčby, včasné řešení oligurie, na druhou stranu rizika invazivního výkonu, obtížené dostupnosti atd.)
doporučení
obecná doporučení
Nesteroidní antiflogistika a diuretika by měla být vysazena 24 h před vyšetřením a mohou být znovu podávána 24 h po výkonu. Podávání metforminu by mělo být přerušeno ráno v den vyšetření a může být znovu podáván v případě, že se nerozvine CIN. Pokud dojde k vzestupu sérového kreatininu po vyšetření, další kontrastní vyšetření by mělo být odloženo. Po kontrastním vyšetření by měla být sérová koncentrace kreatininu u pacientů se středním nebo vysokým rizikem sledována po dobu 24–48 h.
<> Skupina pacientů s nízkým rizikem
Všichni pacienti podstupující kontrastní vyšetření by měli vypít minimálně 500 ml vody nebo jiných tekutin před vyšetřením a 2 500 ml v průběhu 24 h po vyšetření. V případě, že je nutné ponechat pacienty na lačno, doporučuje se podání fyziologického roztoku rychlostí 1,0 ml/kg tělesné hmotnosti za hodinu (maximálně 100 ml/h), podávání zahájit 4 h před aplikací kontrastní látky a pokračovat po dobu 24 h po vyšetření.
<> Skupina pacientů se středním rizikem
U pacientů s dehydratací, oběhovým selháváním nebo městnavým srdečním selháním by mělo být kontrastní vyšetření odloženo do doby úpravy hemodynamické nestability. Intravenózní hydratace fyziologickým roztokem v průběhu 24 h, se začátkem 12 h před vyšetřením nebo ráno v den vyšetření rychlostí 1,0 ml/kg tělesné hmotnosti za hodinu, představuje „zlatý standard“. U pacientů s rizikem převodnění je použití 0,45% roztoku soli vhodnější.
V případě, že intravenózní hydratace po dobu alespoň 6 h před vyšetřením není z různých důvodů proveditelná,43 je doporučena kombinovaná hydratace perorálním příjmem a intravenózní aplikací tekutin vysokou rychlostí (3,0 ml/kg tělesné hmotnosti za hodinu, max. 300 ml/h),44,45 se začátkem podávání 1 h před kontrastním vyšetřením. Intravenózní hydratace by měla být podávána běžnou rychlostí 1,0 ml/kg tělesné hmotnosti za hodinu po dobu minimálně 12 h po výkonu. Množství podané kontrastní látky by mělo být omezeno na minimum s použitím nízkoosmolární či izoosmolární kontrastní látky. I když je tato otázka diskutabilní, doporučuje se podání 1 200 mg acetylcysteinu dvakrát denně v den kontrastního vyšetření a den před vyšetřením. Pro akutní výkony může intravenózní bolus 1 200 mg acetylcysteinu nahradit první perorální dávku.
<> Skupina pacientů s vysokým rizikem
U této skupiny je vhodné před vyšetřením provést nefrologické konzilium. Hydratační protokol je nutný, ale obvykle je potřebné vytvořit individuální schéma hydratace pro riziko převodnění. Dále by i v této skupině měly být aplikovány všechny postupy uvedené pro pacienty se středním rizikem. U pacientů neschopných přijímat tekutiny k přiměřené hydrataci a/nebo přijatých na JIP může být obhájeno i podání 200 mg theofylinu 30 min před vyšetřením.
Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci Suppl.1/2008 Urol., strana 48
Zdroj: