Střevní imunitní systém a komensální bakterie
Lidský organismus se každodenně setkává s obrovským kvantem infekčních i neinfekčních podnětů antigenní (imunogenní) povahy. Kontakt s vnějším prostředím se odehrává především na epitelových površích sliznic vybavených vyvinutým systémem přirozené imunity a specializovaným systémem adaptivní imunity. Slizniční imunitní systém zabraňuje pronikání infekčních a imunogenních složek ze sliznic do cirkulace (bariérová funkce), zajišťuje obranu proti patogenním mikrorganismům (antiinfekční úloha), nereaktivnost imunitního systému organismu vůči antigenům přítomným na sliznicích („orální nebo slizniční“ tolerance), a přispívá k udržení homeostázy (Tlaskalová-Hogenová et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 2002;128:77).
Mnoho chronických chorob je důsledkem narušení bariérové funkce sliznic nebo změny v imunoregulačních mechanismech slizniční imunity. Jsou to nejen choroby infekční, ale také závažné choroby jako alergie, idiopatické střevní záněty, celiakie a šokové stavy. V posledních letech je zdůrazňována účast slizniční (střevní) imunity i při vzniku autoimunitních chorob postihujících různé orgány (revmatoidní artritida, diabetes 1. typu).
Bariérová funkce střevní sliznice
Největší epitelovou plochu v těle reprezentuje střevní sliznice (kolem 200 m2). Charakteristickým rysem jejího epitelu, který tvoří první linii funkční dynamické bariéry, je rychlá obměna (3 až 4 dny) a zpevnění adhezivními strukturami (např. těsné spoje).
Na sliznicích se vyskytují základní buňky přirozené imunity, tj. neutrofily, makrofágy, NK, dendritické, žírné a další buňky. K nim se přiřazují i epitelové buňky jako integrální součást přirozené (vrozené) obranyschopnosti sliznic, která realizuje procesy chránící hostitele v prvních minutách po vystavení patogennímu (infekčnímu) podnětu. Bylo prokázáno, že epitelové buňky jsou zapojené do cytokinové sítě, jsou vybavené řadou receptorů schopných rozpoznat různé podněty a jsou schopné, konstitučně nebo po stimulaci mikroorganismy a jejich složkami, produkovat řadu cytokinů a chemokinů.
Hlavními úkoly buněk přirozené imunity je rozpoznat, pohlcovat, zpracovávat a předkládat antigeny buňkám adaptivní imunity, tj. lymfocytům. K nejúčinnějším elementům v předkládání antigenů T lymfocytům patří buňky dendritické, které jsou přítomny v lymfatických folikulech sliznic, v lamina propria a mezenteriálních uzlinách. Na základě studií z poslední doby se zdá, že výsledek slizniční imunitní odpovědi, tj. indukce její tolerance nebo stimulace, závisí na účasti různých subpopulací dendritických buněk zodpovědných za aktivaci rozdílných T buněčných subpopulací na sliznicích.
Lymfatická tkáň zažívacího traktu
Nejmohutnější a zároveň nejdéle studovanou součástí tzv. slizničního imunitního systému je lymfatická tkáň zažívacího traktu, a to především střeva. Celkové množství IgA produkčních buněk ve střevě (7 x 1011) a denní produkce IgA ve střevě (2 až 5 g) spolu s produkcí IgA v ostatních lymfatických tkáních (1 až 2 g) dokazují, že IgA je nejvýrazněji zastoupenou třídou imunoglobulinů a nejlépe dokumentuje význam a efekt antigenních podnětů přítomných ve střevě.
Lymfatická tkáň střeva (Gut Associated Lymphatic Tissue; GALT) je tvořena jednak tkání organizovanou, kterou představují lymfatické folikuly – např. Peyerovy pláty, apendix –, jednak v epitelu volně rozptýlenými intraepitelovými lymfocyty (IEL) nebo lymfocyty v lamina propria (LPL), umístěnými v mezibuněčné hmotě pod vrstvou epitelu. Organizovaná lymfatická tkáň je kryta epitelovou vrstvou, která obsahuje i zvláštní druh membranózních epitelových buněk (buňky „M“), které pohlcují antigeny a předávají je ze střevního lumen do prostředí folikulu.
Jedním z hlavních obranných faktorů humorální povahy na sliznicích je IgA, které má dvě podtřídy (IgA 1 a IgA 2). V sekretech převažují polymerní formy IgA, produkované plazmatickými buňkami ve sliznicích a exokrinních žlázách, zatímco v cirkulaci je IgA v podobě monomeru produkovaného kostní dření. Polymerní IgA i pentamerní IgM jsou epitelovými buňkami přenášeny aktivním mechanismem do sekretů. Sekreční IgA je zde výhodným obranným faktorem; je obtížně štěpitelné proteázami a jeho hlavní funkcí je blokovat adherenci bakterií na slizniční povrch a bránit průniku antigenů do vnitřního prostředí organismu.
Orální tolerance a společný slizniční imunitní systém
Představy o dokonalém enzymatickém rozštěpení imunogenních dietních složek v neimunogenní peptidy probíhajícím v žaludku a střevě byly v posledních letech vyvráceny pracemi dokazujícími, že nezanedbatelná část (1 až 2 %) potravinových a jiných, v lumen přítomných antigenů proniká „zdravou“ střevní sliznicí do krevního oběhu v intaktní, imunogenní podobě. U zdravých jedinců jsou tyto antigeny tolerovány (tzv. orální tolerance), tj. nevyvolávají výraznou systémovou odpověď.
Mechanismus vzniku této slizniční tolerance, jejíž působení zabraňuje zánětlivým procesům ve střevě, je dosud nejasný. Významná je funkce dendritických buněk, vlastní mechanismus vzniku orální tolerance je pak realizován inhibičně působícími lymfokiny, především TGF β a IL-10 produkovanými regulačními T lymfocyty. Snadnost indukce tolerance perorální cestou vedla k pokusům využít tuto formu tolerance v léčbě imunopatologických stavů, především autoimunitních chorob.
Imunitní reakce, které jsou následkem stimulace sliznic, nevedou jen k odpovědi v místě imunizace a na vzdálených místech. Imunitní buňky z organizované lymfatické tkáně sliznic jsou aktivovány a migrují nejprve lymfatickou a potom krevní cestou, vracejí se na slizniční povrchy a do exokrinních žláz („homing“). Migrace slizničních lymfocytů a jejich usidlování na základě adhezivních interakcí se slizničním endotelem je podkladem tzv. společného slizničního systému. Tímto mechanismem je např. zajištěno, že kojenec dostává v mateřském mléce protilátky a buňky namířené proti antigenům přítomným ve střevě matky (např. antigeny mikroflóry), se kterými se novorozenec také setkává v prvních dnech po narození („enteromamární osa“).
Střevní mikroflóra a působení probiotik
Ke komplexu přirozených mechanismů zabezpečujících odolnost organismu proti patogenním mikroorganismům patří komensální bakterie, které v symbiotickém soužití s makroorganismem osidlují sliznice a brání uchycení a pomnožení patogenních mikroorganismů. Normální mikroflóra obsahuje 1014 bakteriálních buněk, tj. 10x více než počet buněk, které tvoří lidské tělo. Největší množství i různorodost (500 až 1 000 druhů) bakterií existuje na střevní sliznici, především v tlustém střevě. Počet genů naší mikroflóry 100x převyšuje počet genů lidského genomu. Velká část střevních komensálních bakterií (60 až 70 %) se nedá běžnými mikrobiologickými postupy kultivovat; jediným možným přístupem k jejich identifikaci a charakterizaci je využití molekulárně biologických metod. Složení střevní mikroflóry je výrazně individuální, liší se mezi jedinci. Složení hlavních bakteriálních populací se vyvíjí, kojené děti mají převahu zdraví prospěšných laktobacilů a bifidobakterií, po přechodu na pevnou stravu se mění složení mikroflóry k takovému, které je v dospělosti (převaha anaerobních bakterií rodu Bacteroides a Firmicutes), mikroflóra se stabilizuje až po prvních 2 až 3 letech života. V dospělosti její složení zůstává, pokud se týká hlavních bakteriálních populací, překvapivě stabilní, ve stáří pak klesá podíl laktobacilů a bifidobakterií. Jeden z výkladů tzv. hygienické hypotézy popisující nárůst výskytu chronických, multigenních chorob v ekonomicky vyvinutých zemích, jako důsledek nedostatku infekčních podnětů v časném dětství, spočívá v nálezech nízké diverzity střevní mikroflóry v postnatálním období dětí žijících v hygienicky a ekonomicky vyspělých oblastech (Tlaskalová-Hogenová et al. Immunol. Lett. 2004;93:97).
Řada světových laboratoří se zapojila do náročného projektu molekulární analýzy složek lidské mikroflóry („druhý lidský genom“; mikrobiom). Velký důraz je kladen i na analýzu účinku mikroflóry v organismu. Studiem jejího biologického významu a účinku na imunitní systém se zabývá naše pracoviště již od doby, kdy byla prof. MUDr. Jaroslavem Šterzlem založena Gnotobiologická laboratoř v Novém Hrádku. Na gnotobiotických modelech experimentálních zvířat (bezmikrobních myší, potkanů a selat) prokazujeme výrazné efekty mikroflóry na vývoj imunity, především v časném postnatálním období (Tlaskalová-Hogenová et al., Ann. NY Acad. Sci. 1983;409:96). V posledních letech zkoumáme účast komensálních bakterií při vzniku některých onemocnění a využíváme experimentální modely lidských chorob na kmenech myší chovaných v bezmikrobním prostředí. Americká skupina vedená prof. Gordonem se zabývá výraznými efekty bakteriálního osídlení na fyziologické (metabolické) děje a zdůrazňuje význam gnotobiotických zvířecích modelů. V poslední době se tato skupina soustřeďuje na vztah mezi složením mikroflóry a obezitou, snaží se analyzovat mechanismy a nalézt takové typy bakterií, jejichž podávání by ovlivnilo využití energie z potravy, a tím přispět k boji proti „epidemii“ obezity (Ley et al. Nature 2006;444:1022).
Poznání významu mikroflóry vedlo ke snaze ovlivnit ji a její působení podáváním zdraví prospěšných bakterií – probiotik. Probiotické bakterie požíváme v potravinách (jogurty, sýry atd.), ve specializovaných potravinových doplňcích nebo v lékové podobě. Jako probiotika slouží především zdraví prospěšné bakterie mléčného kvašení (laktobacily, bifidobakterie), ale i jiné druhy bakterií (enterokoky, některé kmeny E. coli) a kvasinky. Prebiotika jsou látky, které podporují množení zdraví prospěšných bakterií ve střevě, patří mezi ně některé oligosacharidy, např. inulin. Efekty podávání probiotik i prebiotik se, podobně jako efekty mikroflóry, ve světě i u nás intenzivně zkoumají (Lodinová et al. Int. Arch. Alergy Immunol. 2003;131:209). Na buněčných kulturách nebo na zvířecích modelech prokazujeme protizánětlivé a imunomodulační účinky různých kmenů probiotických mikroorganismů. V České republice vznikla Společnost pro probiotika a prebiotika (www.probiotika-prebiotika.cz), která sdružuje zájemce o tento obor z různých směrů výzkumu i klinické praxe.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 11/2008, strana A5
Zdroj:
