Průnik dasatinibu a imatinibu do mozkových tkání

Přestože imatinib, inhibitor BCR-ABL tyrosinkinázy, je používán k terapii Philadelphia chromosom pozitivní akutní lymfoblastické leukémie, skutečností zůstává, že nezabraňuje relapsům v oblasti centrálního nervového systému, jež vyplývají z chabé schopnosti léku přestupovat hematoencefalickou bariérou. Proto byly imatinib a dasatinib porovnávány v preklinické studii na myších modelech a poté i v klinických testech. Zatímco v preklinických studiích imatinib v inhibici růstu intrakraniálního tumoru neuspěl, dasatinib úspěšně zvýšil dobu přežití. Výsledky mezinárodní práce byly publikovány v jednom z nejprestižnějšich hematologickych časopisů, Blood, a potěšitelné je, že jedním ze spoluautorů článku je i MUDr. Hana Klamová, CSc., z Ústavu hematologie a krevní transfuze Praha. To z pohledu české medicíny činí tuto publikaci výjimečnou, neboť český odborník se jako autor v prestižních zahraničních odborných časopisech neobjevuje příliš často.

V rámci vyšetření potenciálních klinických účinků dasatinibu v terapii mozkových metastáz leukémie shromáždili investigátoři data 14 pacientů s imatinib rezistentní nebo intolerantní blastickou krizí chronické myeloidní leukémie nebo s Philadelphia chromosom pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukémií s přítomností postižení CNS. Deset jich bylo zařazeno do klinické studie sledující účinnost dasatinibu na postižení CNS, zatímco dalším čtyřem byl dasatinib podán jako paliativní terapie. Z celé skupiny nemocných jich 11 vykázalo terapeutickou reakci na dasatinib, přičemž kompletní odpověd, která byla definována buď jako vymizení leukemických blastů z mozkomíšního moku, nebo negativní radiologický nález při zobrazení magnetickou rezonancí, byla pozorována u sedmi pacientů. Odpověď na terapii dasatinibem v oblasti CNS byla obecně dlouhotrvající – u pěti pacientů přetrvávala po dobu nejméně šesti měsíců, u dvou nemocných po dobu nejméně 12 měsíců. Nejméně tři měsíce trvala léčebná odpověd u devíti vyhodnocených pacientů.

Selhání dasatinibu způsobily genové mutace

U tří pacientů, u kterých došlo k relapsu v CNS, byly v rámci analýzy mechanismu rezistence na dasatinib při terapii leukémie v oblasti CNS zjištěny bodové mutace (T315I a V299L) BCR-ABL kinázové domény. Proto lze s největší pravděpodobností vznik relapsu v CNS připsat na vrub nikoli nedostatečné penetraci dasatinibu do mozkomíšního moku, ale selekci klonu rezistentního na dasatinib.

Farmakokinetické vzorky pro testy mozkomíšního moku byly odebrány od různých skupin pacientů: celkem 15 dospělých nemocných s chronickou myeloidní leukémií nebo s Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií a sedmi dětských pacientů s Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií.  Vzorky byly odebírány přibližně tři hodiny po perorální aplikaci dávky dasatinibu. Detekovatelné koncentrace dasatinibu byly nalezeny pouze u dvou dospělých pacientů a u čtyř léčených dětí.

Dasatinib vykazuje vyšší penetraci do CNS

U tří pacientů, u nichž byly k dispozici hodnoty plazmatické koncentrace dasatinibu a jeho hodnoty v mozkomíšním moku, činila penetrace do mozkových tkání 5 %, 8 % a 28 %, respektive (procentuální podíl koncentrace v mozkomíšním moku oproti plazmatické koncentraci). Tato penetrace do CNS je dle výsledků několika preklinických a klinických prací signifikantně vyšší, než bylo dosaženo při aplikaci imatinibu (penetrace do mozku se pohybovala v rozmezí od 0,5 % až do 2 %). Je však třeba poznamenat, že penetrace dasatinibu do mozkových tkání je stále nízká ve srovnání s jinými látkami, o nichž je známo, že disponují dobrou schopností přestupu přes hematoencefalickou bariéru, jako je například cytarabin.

Velkou měrou přispívá i vysoká potence léku

Stále však není jasné, do jaké míry je rozdíl v penetraci dasatinibu a imatinibu odpovědný za zjevnou superioritu dasatinibu v terapii nádorového postižení CNS. Je pravděpodobné, že důležité mohou být rovněž i jiné faktory. Například to, že dasatinib disponuje mnohem větší účinností (325násobnou) než imatinib, a to umožňuje dosáhnout jeho terapeuticky účinné koncentrace. Ukazuje totiž, že dasatinib je aktivní i při nízkých nebo subnanomolárních koncentracích.

Tato zvýšená potence dasatinibu spolu se skutečností, že mozkomíšní mok představuje prostředí s nízkým obsahem proteinů, kde může dasatinib pravděpodobně existovat i jako volná účinná látka, znamená, že i když jeho koncentrace v CNS jsou relativně nízké, jsou dostatečné pro dosažení protinádorové aktivity. U pacientů s přítomností Ph+ leukémie v oblasti CNS byla aplikace dasatinibu spojena se signifikantní klinickou odpovědí. Ve studii bylo klinicky relevantní léčebné odpovědi dosaženo i monoterapeutickou aplikací dasatinibu, a léčebná odpověd byla trvala po dobu šesti měsíců i delší až u 45 % pacientů. Navíc bezpečnostní profil perorálně podávaného dasatinibu byl lepší než u intenzivní intravenózní chemoterapie.

Diskuse výsledků experimentální práce

Kromě klinické studie zkoumali autoři publikace účinky dasatinibu také v preklinických textech. „Na myších modelech s intrakraniální chronickou myeloidní leukémií jsme prokázali, že dasatinib disponuje protinádorovými účinky a že jeho aplikace u zvířat s Ph+ leukémií v oblasti CNS vyvolává významnou léčebnou odpověď,“ uvedli autoři. Podle nich intrakraniální postižení u myších modelů chronické myeloidní leukémie po podání dasatinibu regredovalo, a prodloužilo tak signifikantně dobu přežití zvířat. Navíc bylo dosaženo kompletní stabilizace onemocnění po dobu, po níž v této animální studii trvala terapie dasatinibem. Proto se dá předpokládat, že prodloužené a kontinuální podání tohoto léku může být nezbytným krokem k účinné kontrole intrakraniálního onemocnění u nemocných s chronickou myeloidní leukémií. V případě aplikace imatinibu se však jakýkoli pozitivní účinek u těchto myších modelů nepodařilo prokázat.

Leukemické buňky mohou být v latentním stavu až osm let

„Zdá se, že původ leukemického postižení CNS souvisí s přítomností leukemických kmenových buněk mířících do CNS v době diagnózy. Teoreticky zřejmě specifická orientace leukemických kmenových buněk na CNS brání jejich expanzi mimo CNS. Zajímavé je, že klony orientované na CNS mohou setrvat v nečinném stavu po mnoho let, neboť bylo zjištěno, že doba, jež uplyne od diagnózy až k relapsu v CNS u některých pacientů, dosáhla až osm let,“ napsali dále autoři.

Nejnovější údaje naznačují, že receptory na povrchu leukemických buněk, jako například receptory s označením CXCR4 nebo CD44, jsou klíčovými determinanty diseminace leukémie do extramedulárních lokalit. Přesný molekulární mechanismus je však třeba ještě definovat. Je také nutné realizovat prospektivní, kontrolované studie, které by plně zmapovaly léčebné odpovědi a charakterizovaly lékovou toleranci a bezpečnost dasatinibu u uvedené populace nemocných.

Komentář prof. MUDr. Pavla Klenera, DrSc.

Prestižní americký časopis Blood (2008,112,1008-1012) uveřejnil práci (Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia) potvrzující účinek dasatinibu u Ph+ akutní lymfoblastické leukémie s postižením centrálního nervového systému (CNS). Postižení CNS je též častou komplikací u nemocných s lymfoidní i myeloidní blastickou krizí chronické myeloidní leukémie. Léčebný efekt dasatinibu je umožněn jeho průnikem do mozkomíšního moku, a tím adekvátní inhibicí tyrosinkináz, což nemůže zaručit standardní léčba imatinibem. V uvedené práci byla u 11 dětských i dospělých pacientů s CNS Ph+ leukémií pozorována významná dlouhotrvající odpověď na léčbu dasatinibem, a u sedmi z nich dokonce odpověď kompletní. S potěšením mohu konstatovat, že se na multicentrické studii podílel i Ústav hematologie a krevní transfuze (MUDr. Hana Klamová, CSc.).

Zdroj: