Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 14. květen 2021 | Svátek má Bonifác
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Průnik dasatinibu a imatinibu do mozkových tkání

Průnik dasatinibu a imatinibu do mozkových tkání

Medical Tribune 33/2008
10.11.2008 00:00
Autor: Jan Činčura

Přestože imatinib, inhibitor BCR-ABL tyrosinkinázy, je používán kterapii Philadelphia chromosom pozitivní akutní lymfoblastické leukémie, skutečností zůstává, že nezabraňuje relapsům voblasti centrálního nervového systému, jež vyplývají zchabé schopnosti léku přestupovat hematoencefalickou bariérou. Proto byly imatinib adasatinib porovnávány vpreklinické studii na myších modelech apoté iv klinických testech. Zatímco vpreklinických studiích imatinib vinhibici růstu intrakraniálního tumoru neuspěl, dasatinib úspěšně zvýšil dobu přežití. Výsledky mezinárodní práce byly publikovány vjednom znejprestižnějšich hematologickych časopisů, Blood, apotěšitelné je, že jedním zespoluautorů článku je iMUDr. Hana Klamová, CSc., zÚstavu hematologie akrevní transfuze Praha. To zpohledu české medicíny činí tuto publikaci výjimečnou, neboť český odborník se jako autor vprestižních zahraničních odborných časopisech neobjevuje příliš často.

Vrámci vyšetření potenciálních klinických účinků dasatinibu vterapii mozkových metastáz leukémie shromáždili investigátoři data 14 pacientů simatinib rezistentní nebo intolerantní blastickou krizí chronické myeloidní leukémie nebo sPhiladelphia chromosom pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukémií spřítomností postižení CNS. Deset jich bylo zařazeno do klinické studie sledující účinnost dasatinibu na postižení CNS, zatímco dalším čtyřem byl dasatinib podán jako paliativní terapie. Zcelé skupiny nemocných jich 11 vykázalo terapeutickou reakci na dasatinib, přičemž kompletní odpověd, která byla definována buď jako vymizení leukemických blastů zmozkomíšního moku, nebo negativní radiologický nález při zobrazení magnetickou rezonancí, byla pozorována usedmi pacientů. Odpověď na terapii dasatinibem voblasti CNS byla obecně dlouhotrvající – upěti pacientů přetrvávala po dobu nejméně šesti měsíců, udvou nemocných po dobu nejméně 12 měsíců. Nejméně tři měsíce trvala léčebná odpověd udevíti vyhodnocených pacientů.

Selhání dasatinibu způsobily genové mutace

U tří pacientů, ukterých došlo krelapsu vCNS, byly vrámci analýzy mechanismu rezistence na dasatinib při terapii leukémie voblasti CNS zjištěny bodové mutace (T315I aV299L) BCR-ABL kinázové domény. Proto lze snejvětší pravděpodobností vznik relapsu vCNS připsat na vrub nikoli nedostatečné penetraci dasatinibu do mozkomíšního moku, ale selekci klonu rezistentního na dasatinib.

Farmakokinetické vzorky protesty mozkomíšního moku byly odebrány odrůzných skupin pacientů: celkem 15 dospělých nemocných schronickou myeloidní leukémií nebo sPh+ akutní lymfoblastickou leukémií asedmi dětských pacientů sPh+ akutní lymfoblastickou leukémií. Vzorky byly odebírány přibližně tři hodiny po perorální aplikaci dávky dasatinibu. Detekovatelné koncentrace dasatinibu byly nalezeny pouze udvou dospělých pacientů au čtyř léčených dětí.

Dasatinib vykazuje vyšší penetraci do CNS

U tří pacientů, unichž byly kdispozici hodnoty plazmatické koncentrace dasatinibu ajeho hodnoty vmozkomíšním moku, činila penetrace do mozkových tkání 5 %, 8 % a28 %, respektive (procentuální podíl koncentrace vmozkomíšním moku oproti plazmatické koncentraci). Tato penetrace do CNS je dle výsledků několika preklinických aklinických prací signifikantně vyšší, než bylo dosaženo při aplikaci imatinibu (penetrace do mozku se pohybovala vrozmezí od 0,5 % až do 2 %). Je však třeba poznamenat, že penetrace dasatinibu do mozkových tkání je stále nízká vesrovnání sjinými látkami, onichž je známo, že disponují dobrou schopností přestupu přes hematoencefalickou bariéru, jako je například cytarabin.

Velkou měrou přispívá ivysoká potence léku

Stále však není jasné, do jaké míry je rozdíl vpenetraci dasatinibu aimatinibu odpovědný za zjevnou superioritu dasatinibu vterapii nádorového postižení CNS. Je pravděpodobné, že důležité mohou být rovněž ijiné faktory. Například to, že dasatinib disponuje mnohem větší účinností (325násobnou) než imatinib, ato umožňuje dosáhnout jeho terapeuticky účinné koncentrace. Ukazuje totiž, že dasatinib je aktivní ipři nízkých nebo subnanomolárních koncentracích.

Tato zvýšená potence dasatinibu spolu se skutečností, že mozkomíšní mok představuje prostředí snízkým obsahem proteinů, kde může dasatinib pravděpodobně existovat ijako volná účinná látka, znamená, že ikdyž jeho koncentrace vCNS jsou relativně nízké, jsou dostatečné pro dosažení protinádorové aktivity. Upacientů spřítomností Ph+ leukémie voblasti CNS byla aplikace dasatinibu spojena se signifikantní klinickou odpovědí. Vestudii bylo klinicky relevantní léčebné odpovědi dosaženo imonoterapeutickou aplikací dasatinibu, aléčebná odpověd byla trvala po dobu šesti měsíců idelší až u45 % pacientů. Navíc bezpečnostní profil perorálně podávaného dasatinibu byl lepší než uintenzivní intravenózní chemoterapie.

Diskuse výsledků experimentální práce

Kromě klinické studie zkoumali autoři publikace účinky dasatinibu také vpreklinických textech. „Na myších modelech sintrakraniální chronickou myeloidní leukémií jsme prokázali, že dasatinib disponuje protinádorovými účinky aže jeho aplikace uzvířat sPh+ leukémií voblasti CNS vyvolává významnou léčebnou odpověď,“ uvedli autoři. Podle nich intrakraniální postižení umyších modelů chronické myeloidní leukémie po podání dasatinibu regredovalo, aprodloužilo tak signifikantně dobu přežití zvířat. Navíc bylo dosaženo kompletní stabilizace onemocnění po dobu, po níž vtéto animální studii trvala terapie dasatinibem. Proto se dá předpokládat, že prodloužené akontinuální podání tohoto léku může být nezbytným krokem kúčinné kontrole intrakraniálního onemocnění unemocných schronickou myeloidní leukémií. Vpřípadě aplikace imatinibu se však jakýkoli pozitivní účinek utěchto myších modelů nepodařilo prokázat.

Leukemické buňky mohou být vlatentním stavu až osm let

„Zdá se, že původ leukemického postižení CNS souvisí spřítomností leukemických kmenových buněk mířících do CNS vdobě diagnózy. Teoreticky zřejmě specifická orientace leukemických kmenových buněk na CNS brání jejich expanzi mimo CNS. Zajímavé je, že klony orientované na CNS mohou setrvat vnečinném stavu po mnoho let, neboť bylo zjištěno, že doba, jež uplyne od diagnózy až krelapsu vCNS uněkterých pacientů, dosáhla až osm let,“ napsali dále autoři.

Nejnovější údaje naznačují, že receptory na povrchu leukemických buněk, jako například receptory soznačením CXCR4 nebo CD44, jsou klíčovými determinanty diseminace leukémie do extramedulárních lokalit. Přesný molekulární mechanismus je však třeba ještě definovat. Je také nutné realizovat prospektivní, kontrolované studie, které by plně zmapovaly léčebné odpovědi acharakterizovaly lékovou toleranci abezpečnost dasatinibu uuvedené populace nemocných.

Komentář prof. MUDr. Pavla Klenera, DrSc.

Prestižní americký časopis Blood (2008,112,1008-1012) uveřejnil práci (Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia) potvrzující účinek dasatinibu uPh+ akutní lymfoblastické leukémie spostižením centrálního nervového systému (CNS). Postižení CNS je též častou komplikací unemocných slymfoidní imyeloidní blastickou krizí chronické myeloidní leukémie. Léčebný efekt dasatinibu je umožněn jeho průnikem do mozkomíšního moku, atím adekvátní inhibicí tyrosinkináz, což nemůže zaručit standardní léčba imatinibem. Vuvedené práci byla u11 dětských idospělých pacientů sCNS Ph+ leukémií pozorována významná dlouhotrvající odpověď na léčbu dasatinibem, au sedmi znich dokonce odpověď kompletní. Spotěšením mohu konstatovat, že se na multicentrické studii podílel iÚstav hematologie akrevní transfuze (MUDr. Hana Klamová, CSc.).



Copyright © 2000-2021 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky