Bisfosfonáty - mechanismus účinku a jejich význam v klinické praxi
souhrn
Bisfosfonáty jsou v současném farmakoterapeutickém portfoliu základními látkami snižující úbytek kostní hmoty navozený osteoklasty u osteoporózy, pagetovy choroby, malignit metastazujících do kostí, mnohočetného myelomu a hyperkalcémie u maligních onemocnění. po boku těchto schválených indikací jsou dnes bisfosfonáty rovněž mnohdy předepisovány v prevenci či léčbě řady dalších onemocnění skeletu, např. při nízké kostní denzitě či osteogenesis imperfecta. avšak nedávné zjištění, že podávání bisfosfonátů je spojeno s patologickými stavy včetně osteonekrózy čelisti, vedlo k zostření pravidel pro jejich zvyšující se užívání. poukážeme na současný stav chápání mechanismů, jimiž bisfosfonáty působí na osteoklasty, pojednáme o postavení bisfosfonátů v klinické praxi a zdůrazníme některé významné oblasti, jichž se užívání bisfosfonátů dotýká.
Summary
Bisphosphonates are primary agents in the current pharmacological arsenal against osteoclastmediated bone loss due to osteoporosis, Paget disease of bone, malignancies metastatic to bone, multiple myeloma, and hypercalcemia of malignancy. In addition to currently approved uses, bisphosphonates are commonly prescribed for prevention and treatment of a variety of other skeletal conditions, such as low bone density and osteogenesis imperfecta. However, the recent recognition that bisphosphonate use is associated with pathologic conditions including osteonecrosis of the jaw has sharpened the level of scrutiny of the current widespread use of bisphosphonate therapy. We review current understanding of the mechanisms by which bisphosphonates exert their effects on osteoclasts, discuss the role of bisphosphonates in clinical practice, and highlight some areas of concern associated with bisphosphonate use.
Od okamžiku uvedení bisfosfonátů do klinické praxe před více než třemi desítkami let tyto látky stále častěji užívají pacienti s různými poruchami skeletu. Bisfosfonáty se dnes užívají k léčbě tak odlišných stavů, jako jsou dědičná onemocnění skeletu u dětí, postmenopauzální a glukokortikoidy navozená osteoporóza či kostní metastázy u osob s malignitami. Jejich významný klinický přínos zaznamenáváme u takových stavů, u nichž je podstatou patofyziologie nerovnováha mezi kostní novotvorbou zprostředkovanou osteoblasty a resorpcí zprostředkovanou osteoklasty. Avšak mnohem později rozpoznaná souvislost mezi užíváním bisfosfonátů a patologickými stavy nízkého kostního obratu vedoucí k patologickým frakturám, osteonekróze čelisti či zvýšenému výskytu fibrilace síní s sebou přinesla větší obezřetnost při jejich současném širokém užívání. Za použití klíčových slov bisphosphonate a clinical practice byla analyzována literatura zachycená v databázi PubMed od ledna 1998 do května 2008. Další články byly identifikovány hodnocením literatury citované v posuzovaných článcích. Předkládáme zde údaje týkající se vývoje bisfosfonátů jakožto terapeuticky využívaných látek, jejich domnělého mechanismu účinku a údaje o současném postavení bisfosfonátů v klinické praxi. Dále se zaměřujeme na oblasti významné pro všeobecné lékaře a upozorňujeme na některé dosud nevyřešené otázky spojené s užíváním bisfosfonátů.
Chemická struktura jako základ klinické účinnosti
Po strukturní stránce jsou bisfosfonáty chemicky stabilní deriváty anorganického pyrofosfátu (PPi), přirozeně se vyskytující sloučeniny, ve které jsou dvě fosfátové skupiny navzájem spojeny esterifikací (obr. 1A). V lidském organismu PPi vzniká jako vedlejší produkt řady syntetických reakcí; tudíž může být snadno detekovatelný v řadě tkání včetně krve a moči.1 Prvotní studie ze 60. let 20. století ukázaly, že PPi je schopný inhibovat kalcifikaci vazbou na hydroxyapatitové krystaly, což následně vedlo k hypotéze, že ovlivnění koncentrace PPi by mohlo být řídícím mechanismem mineralizace kosti.2
Bisfosfonáty mají, podobně jako jejich přirozená analoga, vysokou afi- nitu ke kostnímu minerálu, jelikož se váží na krystaly hydroxyapatitu. Retence bisfosfonátů ve skeletu tudíž velmi těsně závisí na dostupnosti vazebných míst hydroxyapatitu. Bisfosfonáty jsou preferenčně inkorporovány do míst aktivní remodelace kosti, která jsou typicky přítomna u stavů charakterizovaných urychleným kostním obratem. Bisfosfonáty, které však nejsou ve skeletu zachyceny, jsou následně rychle vylučovány z organismu renální exkrecí. Kromě schopnosti omezovat kalcifikaci bisfosfonáty navíc inhibují odbourávání hydroxyapatitu, čímž účinně potlačují kostní resorpci.3 Tato základní vlastnost bisfosfonátů vedla k jejich následnému využití jako léčivých látek. Předpokládalo se také, že bisfosfonáty limitují apoptózu osteoblastů a osteocytů.4,5 Relativní význam této vlastnosti bisfosfonátů je však v současné době nejasný.
Modifikace chemické struktury bisfosfonátů vedla ke zvýšení rozdílů mezi účinnými koncentracemi bisfosfonátů potřebných k antiresopční aktivitě ve vztahu k těm, které vedou k inhibici mineralizace kostní matrix. Díky tomu bisfosfonáty používané v současné době v klinické praxi působí pouze ve smyslu inhibice resorpce skeletu.1 Jak ukazuje obr. 1A, základní struktura bisfosfonátů se liší pouze nepatrně od PPi v tom, že bisfosfonáty obsahují centrálně nehydrolyzovatelný uhlík; k němu přiléhající fosfátové skupiny tak zůstávají zachovány. Jak podrobně ukazuje obr. 1B, oproti PPi téměř všechny bisfosfonáty využívané v současné praxi mají rovněž hydroxylovou skupinu navázanou na centrálně postavený uhlík (pozice R1). Sousedící fosfátové skupiny zajišťují bisfosfonátům silnou afinitu ke krystalům hydroxyapatitu v kosti (rovněž patrné pro PPi), zatímco hydroxyl dále zvyšuje schopnost bisfosfonátů vázat kalcium.
Společně tak fosfátové a hydroxylové skupiny vytvářejí terciární interakci (spíše než binární) mezi bisfosfonátem a kostní matrix, což bisfosfonátům zaručuje jejich pozoruhodnou specificitu pro metabolismus kosti.1
Ačkoli fosfátové a hydroxylové skupiny jsou nezbytné pro afinitu bisfosfonátů ke kostní matrix, konečná struktura (v pozici R2) vázaná na centrální uhlík je primární determinantou schopnosti bisfosfonátů inhibovat kostní resorpci. Přítomnost dusíku či aminoskupiny zvyšuje antiresorpční potenciál bisfosfonátů 10–10 000krát v porovnání se staršími bisfosfonáty (např. etidronát), které tuto skupinu neobsahovaly.1,6
Recentní studie (viz dále) prokázaly molekulární mechanismus, jehož prostřednictvím bisfosfonáty obsahující dusík inhibují aktivitu osteoklastů. Zásadní farmakologickou vlastností všech bisfosfonátů je jejich mimořádně vysoká afinita a následná depozice v kostech v porovnání s ostatními tkáněmi. Tato vysoká afi- nita umožňuje bisfosfonátům dosáhnout vysokých lokálních koncentrací v celém skeletu. Bisfosfonáty se proto staly léčbou volby pro onemocnění skeletu charakterizované jeho intenzivní či nevyváženou remodelací, se zvýšenou aktivitou osteoklastů i osteoblastů, což v konečném důsledku vede k masivnímu odbourávání kostní tkáně zprostředkovanému osteoklasty. Starší bisfosfonáty neobsahující dusík (etidronát, clodronát a tiludronát) (obr. 1B) jsou označovány jako první generace bisfosfonátů. Vzhledem k jejich podobnosti struktuře PPi jsou inkorporovány do molekul nově tvořeného adenosintrifosfátu (ATP) pomocí aminoacyl-transfer RNA- -syntetáz třídy II poté, co se dostanou do těl osteoklastů v kostní tkáni.1 Předpokládá se, že nitrobuněčné hromadění těchto nehydrolyzovatelných analog ATP je pro osteoklasty cytotoxické, neboť jsou tak inhibovány četné buněčné procesy závislé na dodávce ATP, a v konečném důsledku je tak vyvolána jejich apoptóza.
Druhá a třetí generace bisfosfonátů (alendronát, risedronát, ibandronát, pamidronát a kyselina zoledronová) má na rozdíl od starších boční řetězec R2 obsahující dusík (obr. 1C). Mechanismus, jímž bisfosfonáty obsahující dusík vyvolávají apoptózu osteoklastů, se významně liší od mechanismu bisfosfonátů, které dusík neobsahují. Jak elegantně ukazují recentní studie, bisfosfonáty obsahující dusík se váží na farnesyl pyrofosfát syntázu a inhibují její aktivitu, což je klíčový enzym v regulaci tvorby mevalonové kyseliny, významného meziproduktu při tvorbě cholesterolu, jiných sterolů a isoprenoidních lipidů6,7 (obr. 2A). Posttranslační modifikace (isoprenylace) proteinů (včetně malých proteinů vázajících guanosintrifosfát Rab, Rac a Rho, které hrají ústřední úlohu v regulaci buněčné aktivity osteoklastů (zahrnující shlukování vláken, zvlnění membrány či jejich přežití) je tak omezena,8 což v konečném důsledku vede k apoptóze osteoklastů.9 Zajímavé je, že zatímco farnesyl pyrofosfát syntáza je ubikviterně exprimována buňkami savců a má zásadní úlohu v produkci lipidů, apoptóza buněk navozená bisfosfonáty obsahujícími dusík se týká pouze osteoklastů. To je pravděpodobně přímá funkce schopnosti bisfosfonátů selektivně adherovat a současně setrvat uvnitř kosti předtím, než se endocytózou dostanou do osteoklastů během minerální disoluce zprostředkované osteoklasty a odbourávání stávající kostní matrix (obr. 2B). S ohledem na skutečnost, že téměř všichni pacienti jsou nyní léčeni účinnějšími bisfosfonáty obsahujícími dusík, se ve zbylé části tohoto přehledu zaměříme právě na tyto novější molekuly.
Další klinické vlastnosti
Ačkoli v běžných klinických podmínkách nemůže být navození apoptózy osteoklastů zprostředkované bisfosfonáty měřeno přímo, je za přiměřeně spolehlivý ukazatel jejich účinnosti po zahájení léčby považováno dočasné snížení biochemických markerů kostní resorpce (zejména degradační produkty kolagenu typu 1 v moči a séru vzniklé odbouráváním na jeho amino- či karboxylovém zakončení). Maximální potlačení kostní resorpce se dostavuje přibližně během tří měsíců od zahájení perorální léčby podávané jedenkrát denně, týdně či měsíčně a během jejího pokračování zůstává prakticky konstantní. 10-12 Resorpce je rychleji potlačena po nitrožilním podání bisfosfonátů v porovnání s jejich perorální aplikací.
Jak můžeme předpokládat, délka trvání suprese je korelátem schopnosti bisfosfonátu vázat se k minerální matrix kosti, a to tak, že bisfosfonát s nejvyšší afinitou, kyselina zoledronová, v dávkách 4 mg13 nebo 5 mg (dávka schválená FDA pro léčbu osteoporózy), 14 účinně suprimuje biochemické ukazatele kostní resorpce po dobu až jednoho roku u žen s postmenopauzální osteoporózou. Ačkoli přesný biologický poločas současně užívaných bisfosfonátů obsahujících ve své molekule dusík zůstává předmětem diskusí především z důvodu technických možností potřebných ke stanovení koncentrací bisfosfonátu v moči a séru, odhady pro vysoce afinní alendronát předpokládají jeho biologický poločas vyšší než 10 let po jednorázovém nitrožilním podání.15
Pro klinickou účinnost bisfosfonátů je naprosto zásadní jejich biologická dostupnost. Pro celou skupinu je typická vysoká hydrofilita. To znamená, že jsou po perorálním podání špatně absorbovány z gastrointestinálního systému (po perorálním podání dosahuje úroveň absorpce hodnoty < 1 %); jelikož nejsou lipofilní, absorpce probíhá spíše paracelulárním transportem.16 Kromě toho, pouze kolem 50 % vstřebané látky je selektivně vázáno do skeletu, zbylé množství je vyloučeno močí, aniž bylo metabolizováno. Schopnost vychytávání a retence bisfosfonátů skeletem jsou primární faktory závislé na stavu našeho organismu (funkce ledvin, intenzita kostní přeměny a dostupnost vazebného místa) a jejich afinitě ke kostní matrix.12 Množství bisfosfonátů „zadržených“ po perorálním či nitrožilním podání velice kolísá jak mezi pacienty, tak v závislosti na příslušném onemocnění, a do určité míry odráží intenzitu kostní obměny.12
Pro mnoho pacientů byly v užívání perorálních bisfosfonátů dosud překážkou obtíže spojené s jejich každodenní aplikací (požadavek zůstat ve vzpřímené poloze po dobu 30 minut a nejíst dvě hodiny před a nejméně 30 minut po požití léku) a poměrně častý výskyt trávicích obtíží.
Novější přístup s dosažením analogické léčebné odpovědi umožňující perorální podání jedenkrát týdně (alendronát či risedronát) či dokonce jednou měsíčně (ibandronát či risedronát) znamenal výrazné zjednodušení v aplikaci (a tudíž i lepší spolupráci nemocného), což následně vedlo i k vyššímu stupni adherence k aplikované léčbě.17,18 Lepší biologická dostupnost i.v. přípravků (pamidronát, ibandronát a kyselina zoledronová), umožňující u většiny klinických stavů méně časté dávkování, vedla de facto k vymizení gastrointestinálních nežádoucích účinků u mnoha pacientů léčených perorálními bisfosfonáty, avšak na straně druhé je u těchto nemocných oproti perorální léčbě vyšší výskyt reakcí akutní fáze charakterizovaných chřipkovými příznaky (subfebrilie, myalgie a artralgie či bolest hlavy).14
Význam v klinické praxi
Jak již bylo zmíněno, bisfosfonáty navozují apoptózu osteoklastů aktivním ovlivněním degradace minerálu na kostním povrchu. Staly se tudíž základní léčbou onemocnění skeletu charakterizovaných zvýšenou kostní resorpcí zprostředkovanou právě osteoklasty. Taková nadměrná resorpce se vyskytuje hned u několika patologických stavů, v jejichž léčbě se dnes bisfosfonáty běžně užívají – jde o různé formy osteoporózy (juvenilní, postmenopauzální či involuční [senilní], indukovanou glukokortikoidy, transplantací nebo imobilitou nebo spojenou s nedostatkem androgenů), Pagetovu nemoc, osteogenesis imperfecta, hyperkalcémii a maligní metastázy do kostí.
Ačkoli všechny bisfosfonáty obsahující dusík jsou účinnější než bisfosfonáty bez dusíku, jejich schopnost potlačit aktivitu osteoklastů (měřeno prostřednictvím biochemických markerů kostní obměny) je navzájem odlišná. Zůstává však nezodpovězeno, zda pro prevenci zlomenin je významná vyšší suprese kostní obměny. S ohledem na dostupná data se jako mnohem důležitější faktor vypovídající o účinnosti léčby ve vztahu k riziku zlomenin jeví vyšší adherence k jejich dlouhodobému podávání než užívání specifických bisfosfonátů. 19,20 Studie hodnotící adherenci k léčbě bisfosfonáty naznačují, že lékaři mohou významně zlepšit adherenci nemocných zvýšením jejich participace na léčbě či správným načasováním léčby.21 Není však známo, zda k vyššímu stupni adherence vede týdenní či měsíční perorální léčba.
Osteoporóza
Nejčastější onemocnění, u něhož se využívá aplikace bisfosfonátů, je osteoporóza, tedy onemocnění skeletu charakterizované snížením síly kosti, což zvyšuje riziko jejích zlomenin. Jak již bylo zmíněno, osteoporóza je klinicky heterogenní onemocnění různé etiologie, zahrnující pokles hormonů (postmenopauzální a androgen- deprivační), iatrogenní (indukovaná glukokortikoidy či transplantací) či faktory fyzikální (imobilita) a genetické (tj. juvenilní či osteogenesis imperfecta). U jednoho pacienta se uvedené stavy mohou mnohdy překrývat.
Postmenopauzální osteoporóza je charakterizována nerovnováhou mezi resorpcí zprostředkovanou osteoklasty a novotvorbou kosti zprostředkovanou osteoblasty, v důsledku čehož je zvýšena kostní resorpce. Tato relativní nerovnováha vede ke snížení objemu kostní hmoty, narušení mikroarchitektury kosti a ke zvýšenému riziku kostních zlomenin. V uplynulých dvou desetiletích se léčba bisfosfonáty stala základní léčebnou intervencí u postmenopauzální osteoporózy díky schopnosti bisfosfonátů selektivně potlačovat aktivitu osteoklastů, a tím zpomalovat kostní resorpci.
Pokles výskytu fraktur a současné zvýšení kostní denzity pozorované při užití bisfosfonátů je výsledkem poklesu frekvence aktivace remodelačních jednotek tvořených osteoklasty s relativním zachováním (alespoň zpočátku) aktivity osteoblastů.
Počáteční stabilizaci a udržení trabekulární celistvosti umožňuje sekundární depozice minerálu, čímž se zvýší procento strukturních jednotek v kosti, které dosáhnou maximálního stupně mineralizace.22 Tento nárůst mineralizace skeletu po podání bisfosfonátů je základem jak pro zlepšení kostní denzity, tak stojí i v pozadí snížení rizika zlomenin.
Tato role bisfosfonátů byla nepřímo podpořena i předčasným ukončením estrogenového a progesteronového ramene studie WHI, z důvodu vyššího rizika onemocnění věnčitých tepen a karcinomu prsu u žen užívajících hormonální substituční léčbu. Pro většinu lékařů a pacientů výsledky studie WHI významně omezily možnosti léčby postmenopauzální osteoporózy hormonální substituční léčbou, navzdory silným důkazům pocházejícím z WHI a předchozích studií, ve kterých estrogeny byly vysoce účinné v prevenci fraktur.23 U perorálních bisfosfonátů byla shodně demonstrována schopnost snížit výskyt zlomenin obratlů24-26 a krčku stehenní kosti,24,27 zpomalit progresi vertebrálních deformit a snížení tělesné výšky u postmenopauzálních žen s osteoporózou u alendronátu i risedronátu.28 U ibandronátu, vyvinutého později a dostupného v perorální i nitrožilní formě, je zmiňován pouze vliv na nižší výskyt zlomenin obratlů;29,30 velikost hodnoceného souboru nedisponuje dostatečnou silou k detekci nonvertebrálních zlomenin či zlomenin femuru. Relativní riziko poklesu výskytu zlomenin obratlů, femuru a nonvertebrálních zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou po tříletém podávání bisfosfonátů je zachyceno v tabulce 1.
Snížená incidence zlomenin se objevuje ještě před dosažením změn (měřeno dvouenergiovou rentgenovou absorpciometrií [DXA]) v minerální denzitě kosti (BMD), což naznačuje stabilizaci stávající mikroarchitektury skeletu či sníženou kostní obměnu, které jsou dostačující právě pro snížené riziko zlomenin.31 Alendronát podávaný jedenkrát denně v dávkách 10 mg po dobu deseti let pacienti dobře tolerovali a jeho podávání nebylo spojeno s nežádoucím ovlivněním skeletu.32 Zatímco téměř všechny studie osteoporózy, ve kterých byly užity bisfosfonáty, zahrnovaly postmenopauzální ženy, studie hodnotící muže s diagnózou nízké kostní denzity či s osteoporózou prokázaly podobnou odpověď k léčbě bisfosfonáty.33-35
V prodloužení studie Fracture Intervention Trial byly postmenopauzální ženy s nízkou hodnotou BMD krčku stehenní kosti (ne vždy šlo o osteoporózu potvrzenou DXA) léčeny alendronátem každý den po dobu pěti let a následně randomizovány k podávání alendronátu či placeba po dobu dalších pěti let. Ženy, které přerušily užívání alendronátu, měly statisticky významný, ačkoli klinicky málo významný pokles hodnot BMD, provázený nárůstem biochemických ukazatelů odbourávání kosti, v porovnání se ženami, které v léčbě pokračovaly.36 Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl ve výskytu nonvertebrálních zlomenin či jakýchkoli klinických parametrů; avšak v placebové skupině bylo poněkud vyšší (a statisticky významné) riziko klinicky patrných zlomenin obratlů (absolutní riziko 2,9 %), avšak toto nebylo primárním ani sekundárním sledovaným parametrem studie. Přesnější studie sledující možnost přerušení aplikace alendronátu či jiných bisfosfonátů, které by měly vyšší výpovědní hodnotu ve vztahu ke zlomeninám jakožto primárnímu ukazateli po ukončení léčby, nebyly dosud provedeny; pro pacientky s postmenopauzální osteoporózou se však dočasné přerušení léčby může jevit jako rozumný postup.
Zatímco v prvotních studiích byl bisfosfonát podáván každý den, novější studie se zaměřují na dávkování jedenkrát týdně (alendronát a risedronát) či jedenkrát měsíčně (ibandronát a nejnověji risedronát37), přičemž se předpokládá, že tyto dávkovací režimy mají srovnatelnou farmakodynamiku s dávkováním denním. Avšak všechny dosavadní studie užívající intermitentní týdenní či měsíční perorální bisfosfonátovou léčbu se spoléhaly na příslušné ukazatele, jako jsou biochemické markery kostní resorpce či změny BMD měřené DXA, spíše než na primární výskyt zlomenin jakožto parametr účinnosti léčby. Naproti tomu ve studii BONE, ve které byl perorálně podáván ibandronát (každé tři měsíce 12 dávek obden), došlo ke snížení výskytu zlomenin obratlů při intermitentním podání,30 ačkoli toto dávkovací schéma FDA pro léčbu postmenopauzální osteoporózy neschválil. Přesto se však předpokládá, že intermitentní týdenní či měsíční léčba je biologicky ekvivalentní ve smyslu prevence zlomenin, a pomalu se tak stává standardem léčby.
V léčbě postmenopauzální osteoporózy byly později schváleny jak ibandronát, tak kyselina zoledronová pro intravenózní podání. Zatímco ibandronát je schválen pro aplikaci čtyřikrát za rok, kyselina zoledronová se podává pouze jednou za rok. Ve tříleté studii HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) vedlo podání kyseliny zoledronové k významnému poklesu vertebrálních (70% snížení), femorálních (41% pokles) a nonvertebrálních (25% pokles) zlomenin se signifi- kantním nárůstem BMD v lumbální páteři, kyčelní kosti a krčcích stehenních kostí.14 Kromě toho intravenózní podávání kyseliny zoledronové během 90 dnů od operačního řešení zlomeniny krčku stehenní kosti s následnou aplikací jedenkrát ročně se nedávno ukázalo jako dostačující pro snížení incidence jakýchkoli nových klinicky zřejmých zlomenin o 35 %, a navíc bylo provázeno i 28% poklesem mortality.38 Pacienti, kteří byli nejméně rok léčeni alendronátem jednou týdně a následně byli převedeni na roční léčbu kyselinou zoledronovou, neměli horší klinické výsledky v porovnání s nemocnými, kteří pokračovali v týdenním užívání alendronátu, avšak jednorázové roční podání pacienti více preferovali.39 Zatím není jisté, zda se i.v. přípravky stanou do budoucna preferovaným způsobem podávání bisfosfonátů v léčbě postmenopauzální osteoporózy či po zlomenině krčku stehenní kosti. Přesto však je zřejmé, že i.v. podání bisfosfonátů je mimořádně výhodné, obzvláště tehdy, je-li špatná adherence či gastrointestinální nesnášenlivost překážkou pro perorální podání, nebo v případě, že pacient relativnímu pohodlí i.v. podání bisfosfonátů dává přednost. Závěrem lze říci, že se řada studií zaměřovala na optimální načasování podání bisfosfonátů v léčbě osteoporózy ve spojitosti s jinými látkami ovlivňujícími aktivitu skeletu. Ačkoli kombinace bisfosfonátů s estrogeny či selektivním modulátorem estrogenových receptorů, raloxifenem, vede k mírnému navýšení BMD v porovnání s podáváním bisfosfonátů samotných, nejsou k dispozici dostačující data klinických studií svědčící pro podporu běžného užívání takových kombinací.40,41 V jiných studiích byli hodnoceni pacienti léčení buď rekombinantním 1-84 humánním paratyreoidním hormonem (PTH), či fragmentem PTH 1-34 (teriparatidem). 42-44 Zjistilo se, že předchozí podávání bisfosfonátů stíralo anabolickou odpověď skeletu indukovanou PTH, což bylo zjištěno i při současné léčbě bisfosfonátem a PTH či teriparatidem. 45,46 Nejvýznamnější anabolické účinky na skelet jsou vidět u pacientů iniciálně léčených PTH a následně udržovací dávkou bisfosfonátu. 35,47,48
Osteoporóza indukovaná glukokortikoidy nebo asociovaná s transplantací
Zatímco je běžně známo, že lékem volby postmenopauzální osteoporózy jsou bisfosfonáty, málo se ví o tom, že ke ztrátě kostní hmoty může vést i podávání glukokortikoidů. Recentní studie ukázala, že u většiny pacientů dlouhodobě léčených glukokortikoidy není pravidelně hodnocena hodnota BMD, ani není předepisována antiosteoporotická léčba.49 Řada klinických studií nyní označuje bisfosfonáty jako velmi účinné z hlediska omezení kostních ztrát u pacientů užívajících glukokortikoidy či u pacientů po transplantaci. Recentní práce prokázala, že alendronát podaný pacientům užívajícím denní dávku prednisonu nejméně 7,5 mg zabraňuje ztrátám kostní denzity výrazněji než analog vitaminu D3 alfakalcidol.50
Aplikace bisfosfonátů je nákladově efektivní u pacientů léčených glukokortikoidy s vysokým rizikem zlomenin, k nimž patří ti, u nichž se zlomenina již vyskytla, pacienti s revmatoidní artritidou či ti, kteří užívají vysokou dávku glukokortikoidů.51 Risedronát byl v USA schválen pro prevenci i léčbu glukokortikoidy navozené osteoporózy a alendronát pro léčbu osteoporózy indukované glukokortikoidy. Obě látky jsou účinnější, je-li současně zajištěn dostatečný příjem vápníku a vitaminu D.
Omezení kostních ztrát při užívání glukokortikoidů bylo prokázáno i při intravenózním podání pamidronátu či ibadronátu,52,53 ale ani u jedné z těchto látek není tato indikace dosud schválena. Řada studií dokumentuje, že perorální i intravenózní aplikace bisfosfonátů je schopna omezit kostní ztráty, které se často vyskytují po transplantaci parenchymatózních orgánů54-58 či transplantaci kostní dřeně.59–62
Řada studií ukázala, že pacienti s osteoporózou indukovanou glukokortikoidy léčení teriparatidem měli vyšší nárůst BMD v oblasti bederních obratlů a nižší výskyt nových zlomenin obratlů v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni denními dávkami alendronátu po dobu 18 měsíců.63 Zda by měl teriparatid nastoupit na místo bisfosfonátů jako léčba volby u osob s diagnostikovanou osteoporózou, které dlouhodobě užívají glukokortikoidy, zůstává však neobjasněno.
Osteoporóza navozená imobilitou a jiné příčiny akutní ztráty kostní hmoty
U imobilizovaných pacientů s nedávným poraněním míchy či cerebrovaskulární příhodou poměrně záhy dochází k podstatnému úbytku kostní hmoty, čímž významně narůstá riziko zlomenin, hyperkalcémie a mnohdy i nefrolitiázy. Bylo zjištěno, že rychlost úbytku kostní denzity a hodnotu biochemických markerů kostní resorpce snižuje jak perorální (alendronát), 64 tak intravenózní (pamidronát) 65 podávání bisfosfonátů. Avšak počet klinických studií hodnotících účinnost těchto látek je malý. Výskyt zlomenin, pravděpodobnost nefrolitiázy a dlouhodobá bezpečnost zůstávají tudíž nezodpovězeny.
Na rozdíl od generalizovaného úbytku kostní hmoty, který se vyskytuje po imobilizaci, akutní lokalizovaný periprotetický pokles kostní denzity spojený s uvolněním implantátu je častou komplikací u pacientů, kteří podstupují totální náhradu kyčelního kloubu. Jak alendronát,66 tak i risedronát67 snižují okolní úbytek kostní denzity v proximálním femuru, ale dlouhodobý vliv podávání bisfosfonátů na udržení integrity implantátu dosud nebyl hodnocen.
Pagetova nemoc
Zatímco postmenopauzální osteoporóza je charakterizována generalizovaným úbytkem kostní hmoty daným zvýšenou aktivitou osteoklastů, Pagetova choroba zahrnuje jednu a více oblastí s narušenou remodelací kosti, v nichž je urychlena resorpce kosti zprostředkovaná osteoklasty s následnou nedokonalou kostní novotvorbou zprostředkovanou osteoblasty.68
Výsledná, špatně formovaná kostní tkáň působí bolest, zlomeniny, těžké deformity včetně zohýbání dlouhých nosných kostí, zvětšení lebky či řadu další deformit skeletu. Bisfosfonáty, jako základ léčby Pagetovy nemoci, potlačují zvýšenou kostní resorpci provázející nemoc a obecně vedou i k normalizaci sérových koncentrací alkalické fosfatázy, běžně využívané ke sledování aktivity onemocnění. Pro léčbu Pagetovy nemoci schválil FDA perorální (alendronát69 a risedronát70) a intravenózní (pamidronát71 a kyselinu zoledronovou72) bisfosfonáty, které tak nahradily dřívější léčbu (bisfosfonáty neobsahující dusík a kalcitonin), jelikož jejich schopnost potlačit aktivitu osteoklastů je vyšší.
Bisfosfonáty u malignit
Řada nádorových onemocnění je osteotropní; ať již jde o metastázy do skeletu (včetně primárních malignit prsu, prostaty, plic či ledvin) či o primární růst v kostní dřeni (mnohočetný myelom), takový růst poměrně často vede k hyperkalcémii, silné bolestivosti kostí, destrukci skeletu a patologickým frakturám.
Skelet de facto představuje nejčastější místo metastáz, přičemž poškození skeletu se vyvine u více než 90 % pacientů s pokročilým karcinomem.
Karcinom prsu.
U pacientek s karcinomem prsu metastazujícím do kostí bylo prokázáno, že intravenózní podání pamidronátu,74-76 kyseliny zoledronové77,78 a ibandronátu podstatně snižuje bolesti skeletu a omezuje též výskyt skeletálních komplikací. Z perorálních bisfosfonátů obsahujících dusík byla prokázána účinnost při snižování bolestivosti kostí a limitujících skeletálních komplikací karcinomu prsu pouze u ibandronátu (podávaného denně v dávce 50 mg).80,81
V současné době není známo, zda má podávání bisfosfonátů přídatný účinek v léčbě karcinomu prsu u žen bez prokázaných metastáz do skeletu. V jedné studii bylo zjištěno, že ženy s operabilním karcinomem prsu, které užívaly clodronát po dobu dvou let, měly statisticky významně nižší výskyt kostních metastáz a také nižší celkovou mortalitu v následném sledování po dobu šesti let.82 Ačkoli podávání bisfosfonátů ženám užívajícím hormonální léčbu pro karcinom prsu bylo věnováno méně pozornosti, teprve nedávno byla zhodnocena důležitá úloha limitující kostní obměny k zachování integrity skeletu (obzvláště u postmenopauzálních žen, u nichž byl farmakologicky navozen deficit estrogenů).83 Optimální strategie v podávání bisfosfonátů korespondující s řadou dostupných režimů farmakologické ablace ovarií zůstává nezodpovězena, ačkoli v nedávné studii byla prokázána schopnost kyseliny zoledronové (4 mg i.v. každých šest měsíců)84 zabránit ztrátě kostní hmoty u postmenopauzálních žen užívajících endokrinní léčbu hormonálně senzitivního karcinomu prsu. Podobně zabraňoval ztrátě kostní hmoty i týdně podávaný risedronát u postmenopauzálních žen s časným hormonálně dependentním karcinomem prsu léčených inhibitory aromatáz.85
Karcinom prostaty.
Karcinom prsu je charakterizován osteolytickými lézemi, avšak kostní metastázy karcinomu prostaty se popisují jako osteoblastické. Nedávno však bylo upozorněno na význam zvýšené kostní resorpce u metastazujícího karcinomu prostaty.86 Množství skeletálních příhod u mužů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty byla schopna snížit z bisfosfonátů pouze kyselina zoledronová,87,88 s absolutním snížením rizika o 11 % po dvou letech v porovnání s placebem.
Podobně jako ženy, které podstupují chemickou hormonální ablaci, mohou mít prospěch z adekvátního využití bisfosfonátů i muži s hormonálně responzivním karcinomem prostaty, kteří dostávají androgen-deprivační léčbu. Zatímco podání pamidronátu i.v. u mužů s nemetastazujícím karcinomem prostaty léčených agonisty gonadotropin-releasing hormonu zabraňuje úbytku kostní hmoty v oblasti kyčle i páteře,89 teprve nedávno se ukázalo, že jednorázové roční i.v. podání kyseliny zoledronové vede k nárůstu BMD v páteři i kyčli (oproti poklesu pozorovanému u pacientů užívajících placebo).
Tyto výsledky ukazují, že roční podání i.v. bisfosfonátů může být prospěšné jako podpůrná léčba v udržení integrity skeletu u mužů s deprivací androgenů90 a v dosažených výsledcích jsou srovnatelné s léčebným režimem o více dávkách.91 U perorálního risedronátu v denní dávce 2,5 mg byla rovněž nedávno prokázána jeho schopnost zabránit úbytku BMD v kyčli se současným 4,9% nárůstem v lumbální páteři.92
Mnohočetný myelom.
U mnohočetného myelomu vede klonální proliferace maligních plazmocytů uvnitř dutin kostní dřeně k osteolýze a destrukci skeletu, což je provázeno i vyšší morbiditou na toto onemocnění.
Mnohé studie ukázaly, že pamidronát i kyselina zoledronová mají důležitý paliativní účinek v redukci výskytu hyperkalcémie a kostních komplikací provázejících myelom, 93-95 což posunulo i.v. bisfosfonáty do středu současných léčebných možností v prevenci a léčbě zasažení kostí myelomem. V současné době nejsou k dispozici žádná data podporující podání bisfosfonátů u pacientů s počínajícím myelomem, myelomem bez zasažení kostí či monoklonální gamapatií nejasného významu, a také v léčbě myelomového zasažení skeletu perorálními bisfosfonáty. Jelikož pacienti s mnohočetným myelomem mají nejvyšší incidenci osteonekrózy čelisti ze všech onkologických pacientů užívajících bisfosfonáty, stala se volba bisfosfonátu, dávkování a trvání léčby předmětem diskusí, které vyústily ve vydání doporučených postupů Americkou společností klinické onkologie96 a později v konsensus Myelomové skupiny Mayo Clinic97 vycházející z obsáhlého přehledu publikované literatury.
Ve zmiňovaném konsensu byla dána přednost měsíční infuzi pamidronátu (z důvodu vyššího rizika osteonekrózy čelisti u osob léčených kyselinou zoledronovou) s přerušením po dvou letech, pokud je u pacientů dosaženo remise a nevyžadují další léčbu myelomu. V případě přetrvávající potřeby aktivní léčby může být s pamidronátem pokračováno v redukovaném schématu každé tři měsíce.
Ačkoli Mezinárodní myelomová pracovní skupina obecně souhlasila s konsensem Myelomové skupiny Mayo Clinic, podání pamidronátu by podle ní mohlo být přerušeno, je-li pacient jeden rok v klinické remisi a redukované dávkovací schéma není indikováno. 98 Ačkoli bisfosfonáty zůstávají důležitým aspektem farmakologické léčby myelomového postižení kostí, otázky ohledně jejich optimálního užití zůstávají stále nezodpovězeny.
Ostatní maligní nádory.
V souvislosti s užitím bisfosfonátů u ostatním malignit (např. karcinomu ledviny), které méně často metastazují do kostí, bylo poukázáno na schopnost oddálení výskytu a progrese skeletálního postižení,99 z čehož je zřejmé, že prospěch z užití bisfosfonátů mohou mít rovněž pacienti s onemocněním postihujícím skelet méně často. V současné době jsou však u takových typů malignit k dispozici pouze omezené údaje podporující běžné užití bisfosfonátů.
Léčba bisfosfonáty u dětí
Ačkoli se bisfosfonáty užívají převážně u dospělých, během posledních deseti let se staly základem v léčbě osteogenesis imperfecta, dědičného onemocnění skeletu charakterizovaného výrazným poklesem kostní hmoty a vysokou fragilitou, obvykle v důsledku mutací genů pro kolagen typu I. Velký úspěch měl režim vyvinutý Glorieuxem,100 spočívající v cyklickém i.v. podávání pamidronátu (ve třídenních cyklech každé 2–4 měsíce v roční dávce 9 mg/kg), který vedl k 88% zesílení tloušťky kortikalis, 46% zvýšení objemu trabekulární kosti101 a podstatnému zlepšení funkčního stavu pacienta. Řada studií později prokázala, že také perorálně podaný alendronát může významně zvyšovat BMD a snižovat výskyt fraktur u dětí postižených osteogenesis imperfecta.102-104 Ačkoli přesný mechanismus, jímž bisfosfonáty snižují výskyt fraktur u tohoto onemocnění, není znám, histomorfometrické analýzy bioptických vzorků kostí od pacientů s osteogenesis imperfecta poukazují na zvýšený stupeň kostní obnovy vzniklý v důsledku zvýšené osteoklastické aktivity v porovnání s aktivitou osteoblastů, což vede k celkovému poklesu kostní hmoty při každém remodelačním cyklu.105 Díky inhibici kostní resorpce navozené osteoklasty bisfosfonáty pravděpodobně umožňují novotvorbu kostí, a to i za přítomnosti abnormální kolagenní matrix. Histomorfometrické analýzy bioptických vzorků hřebene kosti kyčelní od pacientů s osteogenesis imperfecta, kteří užívali pamidronát, ukazují na zesílenou tloušťku kortikalis a zvýšený počet trabekul, avšak bez jejich zesílení.101,106 Ačkoli podávání bisfosfonátů je v léčbě osteogenesis imperfecta u dětí dobře zavedeno, údaje ohledně účinnosti a bezpečnosti jsou nedostačující, jestliže bisfosfonáty užívají děti se sekundární osteoporózou v důsledku chronické nemoci (např. cystická fi- bróza, juvenilní revmatoidní artritida či anorexia nervosa), anebo děti, které byly těžce popáleny. Nedávný systematický přehled zabývající se podáváním bisfosfonátů u dětí a dospělých se sekundární osteoporózou uzavírá, že je k dispozici příliš málo důkazů, které by podporovaly běžné užívání bisfosfonátů, ačkoli jejich podávání po dobu tří let a méně se zdá být dobře snášeno.107 K vytvoření jasných diagnostických a terapeutických doporučených postupů u všech forem osteoporózy u dětí jsou nezbytné dobře provedené studie.108
Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu bisfosfonátů ve skeletu a zjištění, že pamidronát je možné detekovat ve vzorcích moči i po osmi letech po podání,109 je třeba pečlivě zvažovat jejich podávání jak adolescentům, tak i mladým dívkám, které dosáhnou pohlavní zralosti v průběhu deseti let od zahájení léčby. V současné době jsou k dispozici pouze velmi omezená data hodnotící dlouhodobou bezpečnost pamidronátu110 či jiných bisfosfonátů během fetálního vývoje.
Znepokojení v souvislosti s léčbou bisfosfonáty
Osteonekróza čelisti
Mezi potenciálními nežádoucími účinky spojenými s podáváním bisfosfonátů vzbudila nejvíce pozornosti právě osteonekróza čelisti. Jak bylo zmíněno v přehledu Woo a spol.,111 téměř všechny případy osteonekrózy čelisti (94 %) byly popsány u nemocných užívajících vysoké dávky i.v. bisfosfonátů (zejména kyseliny zoledronové a pamidronátu) v onkologické indikaci. Prevalence u osob s myelomem kolísá v rozmezí 7–10 %, zatímco u pacientek s karcinomem prsu postihne osteonekróza čelisti nanejvýš 4 % z nich.111,112 Později se však ukázalo, že redukované dávkování u pacientů s myelomem léčených i.v. bisfosfonáty jednou měsíčně po dobu jednoho roku a následně každé tři měsíce je provázeno poklesem v incidenci osteonekrózy čelisti v porovnání s měsíčním dávkovacím režimem.113
Zatímco incidence osteonekrózy čelisti je odhadována na jeden až deset případů na sto onkologických pacientů, její výskyt se zdá být podstatně nižší u osob léčených perorálními bisfosfonáty pro osteoporózu, u nichž je incidence odhadována přibližně 1 : 10 000 až 1 : 100 000 paciento- roků, ačkoli tento odhad vychází z ne zcela kompletních dat.114 Z doprovodných rizikových faktorů je zmiňována špatná ústní hygiena, dentální zákroky v anamnéze, používání umělého chrupu či dlouhodobé vystavení vysokým i.v. dávkám bisfosfonátů. 115,116 Není známo, zda se na zvýšeném riziku osteonekrózy čelisti podílí i konkomitantní chemoterapie či užívání glukokortikoidů.117 Při výskytu osteonekrózy čelisti je léčba převážně podpůrná, založená na využití perorálních antiseptických roztoků, antibiotik a chirurgickém odstranění znekrotizované tkáně v nezbytně nutném rozsahu, což ve většině případů vede k plnému zhojení.118 Ačkoli doporučené postupy založené na důkazech nejsou v tuto chvíli ještě k dispozici, je třeba věnovat dostatečnou pozornost dentální hygieně včetně vyšetření dutiny ústní zaměřeného na vyhledání aktivního onemocnění či jiné možné predispozice, a to jak před zahájením podávání bisfosfonátů, tak i během jejich užívání.
Ačkoli rozvoj osteonekrózy čelisti byl dosud spojován s užíváním bisfosfonátů, kauzální závislost nebyla dosud jednoznačně prokázána. Proto i navzdory dosud publikované vědecké literatuře popisující vztah mezi užíváním bisfosfonátů a osteonekrózou čelisti počínaje rokem 2003,119 zůstává mnoho základních otázek stále nezodpovězeno. Jako první krok v tomto procesu byla odbornou skupinou Americké společnosti pro výzkum kosti a minerálu vyslovena jasná definice osteonekrózy čelisti, a sice jako přítomnost zasažené kosti v maxilofaciální oblasti, která se nezhojí během osmi týdnů od diagnózy stanovené ve specializovaném zdravotnickém zařízení.114 Vzhledem k současnému nedostatku informací o skutečné incidenci, rizikových faktorech a klinickém přístupu v prevenci a léčbě, preklinickém základu a studiích na zvířatech, podobně jako nedostatku kvalitně provedených klinických studií, je nezbytné usilovat o identifikaci osob ve zvýšeném riziku rozvoje osteonekrózy čelisti a snažit se lépe porozumět vztahu mezi podáváním bisfosfonátů a osteonekrózou čelisti.
Fibrilace síní
Vedle zmiňované osteonekrózy čelisti se v souvislosti s podáváním bisfosfonátů nově upírá pozornost na fibrilaci síní. Ve studii HORIZON, ve které byli pacienti léčeni kyselinou zoledronovou i.v. jedenkrát za rok, byl zaznamenán statisticky významně vyšší výskyt závažné fibrilace síní (definované jako stav vedoucí k hospitalizaci či disabilitě nebo hodnocené jako stav ohrožující život).14 Etiologie elektrofyziologických abnormalit není známa.
Zda jsou se zvýšeným výskytem fibrilace síní spojeny též ostatní bisfosfonáty, není v současné době známo, avšak recentní post-hoc analýza údajů jiné studie (Fracture Intervention Trials)120 a velké populační studie případů a kontrol121 naznačuje korelaci mezi podáním alendronátu a lehce zvýšenou incidencí fibrilace síní; jiná velká populační studie důkaz o vyšším riziku fibrilace či flutteru síní nepřináší.122 Riziko fibrilace síní se netýká pacientů léčených risedronátem,123 a to i navzdory již popsanému vyššímu riziku atriální fibrilace ve studii HORIZON, ve které byli nemocní po zlomenině krčku stehenní kosti léčeni kyselinou zoledronovou i.v.38 Je zřejmé, že je třeba provést další studie zaměřené na objasnění potenciálního vztahu mezi užíváním bisfosfonátů a fibrilací síní, vzhledem k diskusím mezi ošetřujícím lékařem a pacientem již léčeným bisfosfonátem anebo u něhož se tato léčba zvažuje.
Nadměrné potlačení kostní obměny
Protože bisfosfonáty snižují aktivitu osteoklastů, vyvstala otázka, zda dlouhodobé podávání bisfosfonátů nevede k „zamrznutí kosti“ charakterizované nadměrným potlačením její remodelace a poškozenou schopností oprav drobných mikrofraktur skeletu a jeho zvýšenou fragilitou. Ačkoli zvýšený výskyt mikrofraktur byl pozorován u psů léčených vysokými dávkami bisfosfonátů,124 u postmenopauzálních žen s osteoporózou léčených buď perorálními, nebo i.v. bisfosfonáty podobný nález není běžný, 22,125 i když ojedinělé případy výrazného potlačení kostní novotvorby provázené výskytem fraktur bylo možné pozorovat.126,127 Optimální délka podávání bisfosfonátů u postmenopauzální osteoporózy, podobně jako u téměř všech ostatních stavů, u nichž jsou bisfosfonáty podávány, zůstává nejasná.
Hypokalcémie
Hypokalcémie se po podání bisfosfonátů vyskytuje mnohem častěji při i.v. infuzích a může se vyskytnout u pacientů s vysokým stupněm resorpce kosti zprostředkované osteoklasty (jako jsou pacienti s Pagetovou nemocí128 či významným zasažením skeletu nádorovým onemocněním129), dříve nerozpoznanou hypoparatyreózou, 130 sníženou funkcí ledvin či hypovitaminózou D před zahájením léčby.131 Léčba je většinou podpůrná s adekvátní suplementací vitaminu D a vápníku.
Akutní zánětlivá odpověď
Přibližně u 10 až 30 % pacientů se po užití první dávky bisfosfonátu obsahujícího dusík vyskytne reakce akutní fáze, převážně charakterizovaná přechodnou pyrexií provázenou myalgií, artralgií, bolestí hlavy a chřipkovými příznaky. Počet pacientů, kteří zaznamenají takovouto reakci, klesá při každém dalším podání přibližně na polovinu, takže po třetí infuzi byl ve studii HORIZON výskyt zaznamenán u 2,8 % nemocných.14
Předpokládá se, že zánětlivá odpověď akutní fáze je důsledkem tvorby prozánětlivých cytokinů periferními γδ lymfocyty T.132 Premedikace antihistaminiky či antipyretiky může u vnímavých pacientů snížit nejenom incidenci, ale i intenzitu příznaků. V některých případech může být prospěšné i podání kortikosteroidů.
Relativně vzácný nežádoucí účinek bisfosfonátů, který by měli mít lékaři na zřeteli, je zánět oka (konjunktivitida, uveitida, episkleritida a skleritida). Tato komplikace byla zjištěna jak při perorálním, tak i nitrožilním podání bisfosfonátů. V dosud největší retrospektivní studii byla u nemocných užívajících perorální risedronát incidence přibližně 0,1 %.133
Naštěstí okulární symptomy obvykle odeznějí během několika týdnů po ukončení podávání bisfosfonátů.
Silná muskuloskeletální bolest
Ačkoli u všech perorálních i i.v. bisfosfonátů je zmiňován výskyt muskuloskeletální bolesti jakožto potenciální nežádoucí účinek, FDA nedávno vydal upozornění zdůrazňující možnost silné a zneschopňující muskuloskeletální bolesti, která se může vyskytnout kdykoli po zahájení léčby bisfosfonáty.134 Tato muskuloskeletální bolest byla odlišná od odpovědi akutní fáze popsané výše. Do konce roku 2002 u alendronátu a do poloviny roku 2003 u risedronátu bylo popsáno téměř 120 případů.135 V současné době nejsou známy rizikové faktory pro výskyt tohoto nežádoucího účinku.
ostatní potenciální komplikace léčby bisfosfonáty
Ostatní komplikace spojené s perorálním či i.v. podáním bisfosfonátů jsou dobře známy. Při perorálním užití se může vyskytnout podráždění jícnu či eroze, především u pacientů s prokázaným gastroezofageálním re- fluxem či strikturami jícnu. Striktní dodržení vzpřímené polohy po dobu 30 až 60 minut po požití se zapitím sklenicí vody, v závislosti na typu bisfosfonátu, a s preferovaným užíváním jedenkrát týdně oproti každodennímu užívání pravděpodobně riziko těchto nežádoucích účinků omezí. Pro pacienty, kteří velmi obtížně tolerují bisfosfonáty, schválil FDA i.v. přípravky (viz výše), které nejsou provázeny gastroezofageální iritací.
Dávky bisfosfonátů a rychlost infuze by měly být upraveny u pacientů se středně těžkým až těžkým selháním ledvin. V případě, že jsou podány nemocným s clearance kreatininu do 30 ml/min, je třeba velmi opatrného přístupu. Obzvláště pak u nemocných užívajících i.v. přípravky může jejich vinou dojít k velmi rychlému zhoršení ledvinných funkcí,136,137 pravděpodobně z důvodu jejich místního nahromadění v ledvinách. U pacientů s renální insuficiencí, kteří dostávají i.v. bisfosfonáty, by proto měla být stanovena úroveň ledvinných funkcí před podáním látky a po jejím podání. U osob s mírným až středně těžkým poškozením ledvin perorální bisfosfonáty pouze zřídkakdy dále zhoršují jejich funkci, pravděpodobně z důvodu jejich omezené absorpce v gastrointestinálním systému, a tudíž i omezené biologické dostupnosti.
Nevyřešené otázky
Bisfosfonáty se užívají v léčbě řady jiných onemocnění bez schválení takové léčebné indikace FDA. Jak již bylo zmíněno, jedná se o pediatrickou populaci s nízkou kostní hmotou, incidentální zlomeniny a prolongovanou imobilitu. Bisfosfonáty nyní užívá mnoho zdravých premenopauzálních žen s radiologicky prokázanou osteopenií či osteoporózou bez fraktur a postmenopauzálních žen s osteopenií bez fraktur. Dokud se však další studie cíleně nezaměří na tyto významné klinické otázky účinnosti a bezpečnosti, je důležité nemocným sdělit, že v současné době nemáme dostatek údajů z dobře kontrolovaných klinických studií v tom smyslu, abychom byli schopni určit nejenom přínos, ale i možné riziko spojené s takovou farmakoterapií.
Význam kalcia a vitaminu D
Navzdory dobrým úmyslům mnoha lékařů snížit výskyt zlomenin u svých pacientů zavedením bisfosfonátové léčby, je třeba před zahájením i v průběhu vlastní léčby zajistit adekvátní přísun vitaminu D a kalcia, což však bývá mnohdy přehlíženo. Hypovitaminóza D je běžná u mnoha pacientů, kteří užívají bisfosfonáty, zejména pak u seniorů, kteří se minimálně vystavují slunečním paprskům, mají snížený příjem stravy či sníženou funkci ledvin. Nedostatek vitaminu D omezuje absorpci kalcia z požité stravy, což vede k sekundární hyperparatyreóze a ztrátám skeletálního kalcia s cílem zachování normokalcémie.
U starších žen s osteoporózou perzistence sekundární hyperparatyreózydokonce kompletně zastřela nárůst BMD v bederní páteři v důsledku týdenního podávání alendronátu.138 Ačkoli údaje dostupné v současné době neposkytují žádný konsensus ohledně optimální sérové koncentrace 25-hydroxyvitaminu D, hodnota ≥ 30 ng/ml (75 nmol/l) se obecně považuje za postačující; intoxikace vitaminem D se vyskytuje pouze při hodnotách > 150 ng/ml (374 nmol/l).139 Pro ucelenější pohled na význam vitaminu D v udržení zdravého kostního skeletu a doporučení k jeho podávání, odkazujeme na vynikající přehled, který publikoval Holick.139
Ačkoli doporučené postupy pro zachování optimální koncentrace vitaminu D prodělaly významné změny, uvědomujeme si, že nedostatek vitaminu D ovlivňuje mnohem větší část populace, než se dříve předpokládalo: Doporučení pro optimální příjem kalcia se změnila pouze málo od doby, kdy se k nim v roce 1994 vyjádřily National Institutes of Health (NIH).140 Odborníci se tehdy shodli, že optimální příjem kalcia pro premenopauzální a postmenopauzální ženy užívající estrogenovou substituční léčbu odpovídá 1 000 mg/den a pro postmenopauzální ženy, které estrogeny neužívají, 1 500 mg/den.
Muži mladší než 65 let vyžadují 1 000 mg/den kalcia a muži starší než 65 let 1 500 mg/den.140 Novější doporučení National Osteoporosis Foundation navrhuje příjem kalcia 1 000 mg/den pro muže i ženy mladší než 50 let s navýšením na 1 200 mg/ den v pozdějším věku.141 Tato doporučení jsou v souladu s Výborem pro potraviny a výživu Institute of Medicine. 142 Další doporučení na příjem kalcia u dětí jsou podrobně uvedeny v doporučených postupech National Institutes of Health a Institute of Medicine.140,142
Závěr
Zavedením bisfosfonátů do klinické praxe došlo k zásadní změně v péči o pacienty s onemocněním skeletu charakterizovaným nadměrnou kostní resorpcí zprostředkovanou osteoklasty. Informovaný a uvážlivý přístup v jejich užívání zaručuje jasný klinický přínos u vhodně zvolených pacientů, který převažuje nad riziky plynoucími z jejich užívání. Pro všechny nemocné užívající bisfosfonáty je klíčové zachování adekvátního příjmu kalcia a vitaminu D.
Literatura Bisfosfonáty
1. Russell RG. Bisphosphonates: from bench to bedside. Ann N Y Acad Sci 2006;1068:367–401.
2. Fleisch H, Russell RG, Straumann F. Effect of pyrophosphate on hydroxyapatite and its implications in calcium homeostasis. Nature 1966;212(5065):901–903.
3. Russell RG, Muhlbauer RC, Bisaz S, et al. The influence of pyrophosphate, condensed phosphates, phosphonates and other phosphate compounds on the dissolution of hydroxyapatite in vitro and on bone resorption induced by parathyroid hormone in tissue culture and in thyroparathyroidectomised rats. Calcif Tissue Res 1970;6(3):183–196.
4. Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104(10):1363–1374.
5. Plotkin LI, Aguirre JI, Kousteni S, et al. Bisphosphonates and estrogens inhibit osteocyte apoptosis via distinct molecular mechanisms downstream of extracellular signal-regulated kinase activation. J Biol Chem 2005 Feb 25;280:7317–7325. Epub 2004 Dec 6.
6. Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J Pharmacol Exp Ther 2001;296(2):235–242.
7. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE, et al. The molecular mechanism of nitrogen-containing bisphosphonates as antiosteoporosis drugs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 16;103(20):7829–7834. Epub 2006 May 9.
8. Hall A. Rho GTPases and the actin cytoskeleton. Science 1998;279(5350):509–514.
9. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. J Bone Miner Res 1998;13(4):581–589.
10. Rizzoli R, Greenspan SL, Bone GIII, et al, Alendronate Once-Weekly Study Group. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2002;17(11):1988–1996.
11. Brown JP, Kendler DL, McClung MR, et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002 Aug;71(2):103–111. Epub 2002 Jun 27.
12. Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of bisphosphonates: use for optimisation of intermittent therapy for osteoporosis. Clin Pharmacokinet 2005;44(6):551–570.
13. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002;346(9):653–661.
14. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al, HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356(18):1809–1822.
15. Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, et al. Elimination and biochemical responses to intravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 1997;12(10):1700–1707.
16. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone 1996;18(2):75–85.
17. Penning-van Beest FJ, Goettsch WG, Erkens JA, Herings RM. Determinants of persistence with bisphosphonates: a study in women with postmenopausal osteoporosis. Clin Ther 2006;28(2):236–242.
18. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, et al, Osteoporosis in Clinical Practice (TOP) Study Group. Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporos Int 2006;17(6):914–921. Epub 2006 Mar 15.
19. Yood RA, Emani S, Reed JI, Lewis BE, Charpentier M, Lydick E. Compliance with pharmacologic therapy for osteoporosis. Osteoporos Int 2003 Dec;14(12):965–968. Epub 2003 Sep 19.
20. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006;81(8):1013–1022.
21. Carr AJ, Thompson PW, Cooper C. Factors associated with adherence and persistence to bisphosphonate therapy in osteoporosis: a cross-sectional survey. Osteoporos Int 2006;17(11):1638–1644. Epub 2006 Aug 1.
22. Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC, et al. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women. Bone 2000;27(5):687–694.
23. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al, Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321–333.
24. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al, Fracture Intervention Trial Research Group. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348(9041):1535–1541.
25. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280(24):2077–2082.
26. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al, Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282(14):1344–1352.
27. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al, Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med. 2001;344(5):333–340.
28. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al, Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 1995;333(22):1437–1443.
29. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH III, et al. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk: results from the BONE study. Osteoporos Int 2004 Oct;15(10):792–798. Epub 2004 Apr 8.
30. Chesnut IC III, Skag A, Christiansen C, et al, Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE). Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004 Aug;19(8):1241–1249. Epub 2004 Mar 29.
31. Riggs BL, Melton LJ III. Bone turnover matters: the raloxifene treatment paradox of dramatic decreases in vertebral fractures without commensurate increases in bone density [editorial]. J Bone Miner Res 2002;17(1):11–14.
32. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al, Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350(12):1189–1199.
33. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343(9):604–610.
34. Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SM, et al. Effects of teriparatide, alendronate, or both on bone turnover in osteoporotic men. J Clin Endocrinol Metab 2006 Aug;91(8):2882–2887. Epub 2006 May 9.
35. Kurland ES, Heller SL, Diamond B, McMahon DJ, Cosman F, Bilezikian JP. The importance of bisphosphonate therapy in maintaining bone mass in men after therapy with teriparatide [human parathyroid hormone(1–34)]. Osteoporos Int. 2004 Dec;15(12):992–997. Epub 2004 Jun 3.
36. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al, FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296(24):2927–2938.
37. Delmas PD, McClung MR, Zanchetta JR, et al. Efficacy and safety of risedronate 150 mg once a month in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Bone. 2008 Jan;42(1):36–42. Epub 2004 Jun 3.
38. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al, HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1799–1809. Epub 2007 Sep 17.
39. McClung M, Recker R, Miller P, et al. Intravenous zoledronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate. Bone 2007 Jul;41(1):122–128. Epub 2007 Mar 24.
40. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontin