Primární a sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění - Praktický přístup založený na důkazech

Změna paradigmatu, k níž se začalo schylovat před desítkami let, je nyní takříkajíc v plném rozkvětu a zásadně ovlivňuje způsob, jakým diagnostikujeme a léčíme stabilní ischemickou chorobu srdeční (ICHS). Tradiční a intuitivně logické paradigma vycházelo z předpokladu, že pravděpodobnost závažných nežádoucích kardiovaskulárních (KV) příhod, jako jsou infarkty myokardu (IM) a KV úmrtí, přímo souvisí s angiografickou závažností aterosklerotických stenóz. V duchu tohoto pojetí byla za cestu k definitivnímu příznivému ovlivnění prognózy pacientů s ICHS považována eliminace angiograficky významných stenóz pomocí revaskularizačních zákroků, konkrétně koronárních bypassů a perkutánních koronárních intervencí (PCI). Prospektivní studie však – navzdory nepopiratelné pravděpodobnostinosti této teorie z pohledu zdravého rozumu – opakovaně prokázaly, že revaskularizační zákroky nezlepšují krátkodobou ani dlouhodobou prognózu pacientů se stabilní ICHS, s výjimkou osob trpících závažnou stenózou kmene levé koronární tepny nebo osob s těžkým postižením všech tří tepen.1

Pokud jde o léze, na jejichž podkladě vznikají akutní koronární syndromy, ze studií vyplývá, že jen přibližně 15 % z nich vykazuje bezprostředně před rupturou plátu stenózu tepny větší než 70 % a trombózu bezprostředně vedoucí k akutnímu tepennému uzávěru.1 Ve světle tohoto údaje nepřekvapí, že po revaskularizaci jedné či více závažných lézí u pacienta se stabilní ICHS riziko infarktu myokardu ani úmrtí neklesá. Jak ukázala nedávno zpracovaná metaanalýza všech 17 randomizovaných studií, v nichž byla u pacientů se stabilní ICHS porovnávána PCI s medikamentózní léčbou, revaskularizace sice zajistí zmírnění anginózních obtíží, avšak v porovnání se samotnou intenzivní medikamentózní léčbou neovlivní incidenci IM ani úmrtnost1‑3 (obr. 1).

Pozoruhodný je následující fakt – ve studii COURAGE (názvy klinických studií uvedeny na konci článku) zmírnila optimální medikamentózní léčba anginózní obtíže během pětileté studie natolik, že na konci studie 70 % takto léčených pacientů netrpělo anginou pectoris vůbec, přičemž podíl pacientů bez anginy pectoris v jiné větvi téže studie, v níž byli účastníci léčeni kombinací PCI a optimální medikamentózní léčby, dosáhl téže hodnoty.3 Také ve studii BARI 2D bylo zjištěno, že intenzivní medikamentózní léčba pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu je z hlediska snížení úmrtnosti a incidence nežádoucích KV příhod stejně účinná jako elektivní koronární revaskularizace.4 Podle nového paradigmatu platí, že zánět arteriální stěny a endoteliální dysfunkce, jež klíčovým způsobem ovlivňují prognózu pacientů se stabilní ICHS i závažnost jejich anginózních obtíží, lze nejlépe ovlivnit intenzivní kombinovanou farmakoterapií spolu s léčebnými změnami životního stylu směřujícími k normalizaci hlavních KV rizikových faktorů (např. dyslipidémie, hypertenze, kouření, sedavého způsobu života, obezity a hyperglykémie). Tato strategie zajistí neutralizaci aterogenních mechanismů a zmírňuje zánět cévní stěny, čímž výrazně snižuje riziko nežádoucích KV příhod i potřebu revaskularizačních zákroků.5

Ateroskleróza se většinou vyvíjí, progreduje a „bují“, aniž se po desítky let jakkoli klinicky projevuje; když však dojde k její manifestaci, nezřídka se tak stane v podobě život ohrožující katastrofy, jakými jsou např. náhlá srdeční zástava, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, často u osob, které by podle Framinghamského skóre rizika předtím byly zařazeny mezi mírně až středně ohrožené. 6 Národní pracovní skupina SHAPE tedy začala u asymptomatických osob středního věku prosazovat screening na kalcifikace v koronárních tepnách prováděný za pomoci výpočetní tomografie nebo ultrasonografický screening na přítomnost plátů v karotických tepnách.7 Skutečně bylo prokázáno, že skóre kalcifikace koronárních tepen umožňuje přesnější identifikaci osob ohrožených projevy ICHS než Framinghamské skóre rizika.8

Přestože si ICHS v populacích, které přijaly západní způsob života, udržuje vysokou prevalenci a stále je ve Spojených státech amerických nejčastější příčinou úmrtí, KV úmrtnost korigovaná na věk v posledních 25 letech poklesla téměř o 50 %.9 Jak vyplývá z nedávno prováděných studií, tento dramatický pokles rizika KV úmrtí je z větší části podmíněn příznivým ovlivněním KV rizikových faktorů, zejména plazmatické koncentrace cholesterolu, hypertenze a kouření.9 Ačkoli jsou mnohé hlavní KV rizikové faktory (např. hypertenze, DM, dyslipidémie) ovlivňovány genetickou výbavou jednotlivce, podle většiny studií není plošný genetický screening z hlediska identifikace osob s vysokým rizikem ICHS účelný ani klinicky užitečný.10 Výsledky studie INTERHEART skutečně nasvědčují tomu, že riziko IM lze téměř naprosto připsat ovlivnitelným KV rizikovým faktorům.11 V této rozsáhlé studii případů a kontrol bylo popsáno devět ovlivnitelných rizikových faktorů, jimiž bylo v souhrnu možno vysvětlit více než 90 % variability výskytu akutního infarktu myokardu.

Zmíněnými rizikovými faktory byly dyslipidémie, kouření, hypertenze, psychosociální stres, diabetes mellitus, zvýšený poměr obvodu pasu vůči obvodu boků, nedostatek tělesné aktivity, nevhodné složení stravy a abstinence od alkoholu. Tyto KV rizikové faktory se často vyskytují společně, přičemž dochází k jejich synergickému působení násobícímu riziko IM. Údaje z randomizovaných studií a klinická zkušenost ukazují, že razantní multimodální léčba cílená na ovlivnitelné KV rizikové faktory u rozumně disciplinovaného pacienta dramaticky snižuje – a podle některých sdělení téměř eliminuje – výskyt nežádoucích KV příhod.12

Statistiky z poslední doby nicméně naznačují, že v USA, kde probíhá „podvojná“ epidemie obezity a diabetu (kombinace obou těchto poruch bývá někdy označována pojmem diabezita), můžeme být záhy svědky zvratu v tomto dramatickém pokroku, jehož bylo v boji s KV onemocněními dosaženo během posledních desetiletí.13 Obezita rovněž zodpovídá za nárůst prevalence akutního IM u mladších pacientů.14

Hypertenze

Celoživotní incidence hypertenze v posledních desetiletích stoupala a v USA nyní dosahuje hodnoty 90 %.15 Jak dokládají zprávy z poslední doby, 70 % pacientů s hypertenzí o svém onemocnění ví a 59 % je jich léčeno; hypertenze je však korigovánapouze u 30 % nemocných. U většiny pacientů je ke korekci hypertenze zapotřebí podávání nejméně dvou antihypertenziv, 16,17 přičemž systolický krevní tlak (TK) je nejdůležitějším ukazatelem jak z hlediska prognózy, tak i jako cíl léčby. Velmi rozsáhlé metaanalýzy vypovídají o 50% nárůstu dlouhodobé úmrtnosti v důsledku KV onemocnění připadajícím na každý vzestup systolického TK o 20 mm Hg nad hodnotu 115 mm Hg.18 Snížení elevovaného TK vede k poklesu rizika závažných KV příhod nezávisle na věku, etniku, pohlaví i dalších faktorech. 19,20 Razantní léčba hypertenze, jejímž cílem je dosáhnout TK < 130/85 mm Hg, je mimořádně důležitá zejména v přítomnosti přidružených onemocnění, jako jsou chronická onemocnění ledvin, srdeční selhání a diabetes mellitus.20

Systém renin‑angiotensin‑aldosteron

Užívání inhibitorů ACE či blokátorů receptoru AT1 pro angiotensin II (angiotensin II receptor blockers – ARB) v léčbě hypertenze první nebo druhé linie je podporováno značným množstvím důkazů. Bylo též prokázáno, že tato léčiva snižují riziko KV příhod.

Ve studii HOPE21 bylo 9 297 pacientů s KV onemocněním nebo DM randomizováno k užívání ramiprilu (v dávce 10 mg denně) nebo placeba a sledováno po dobu pěti let. Podávání inhibitorů ACE významně snižovalo úmrtnost z KV příčin (relativní riziko [RR] 0,74; p < 0,001), výskyt IM (RR 0,80; p < 0,001), cévních mozkových příhod (RR 0,68; p < 0,001) a celkovou úmrtnost (RR 0,84; p = 0,005); vedlo též k poklesu incidence revaskularizačních zákroků, srdeční zástavy, srdečního selhání a komplikací souvisejících s diabetem.

Také ve studii EUROPA,22 do které bylo zařazeno 12 000 pacientů s ICHS bez srdečního selhání, byl u osob randomizovaných k léčbě perindoprilem (v dávce 8 mg denně) oproti osobám randomizovaným k užívání placeba zaznamenán 20% (p = 0,0003) pokles RR týkajících se KV úmrtí, IM a srdeční zástavy.

Ve studii ONTARGET23 bylo prokázáno, že telmisartan (v dávce 80 mg denně) je z hlediska snížení výskytu KV příhod u pacientů trpících potvrzeným KV onemocněním nebo DM s poškozením cílových orgánů stejně účinný jako ramipril (v dávce 10 mg denně). V této velmi rozsáhlé randomizované studii bylo též zjištěno, že kombinace inhibitoru ACE a ARB výskyt KV příhod již dále nesnižuje, nýbrž je oproti monoterapii jedním z nich spojena s nárůstem výskytu nežádoucích účinků a sérové koncentrace kreatininu. Jak ukázala studie LIFE,24 zahrnující 9 193 pacientů se středně závažnou až závažnou hypertenzí a s hypertrofií levé komory, podávání 50 mg losartanu denně oproti podávání 50 mg atenololu denně snižuje RR úmrtí, IM či cévní mozkové příhody o 13 % (p = 0,021), ačkoli oba přípravky zajišťují podobné poklesy krevního tlaku. U pacientů s hypertenzí mohou být inhibitory ACE v rámci léčby první linie účinnější než diuretika. Jak vyplynulo ze studie ANBP2,25 v níž bylo 6 083 pacientů s hypertenzí randomizováno k léčbě inhibitorem ACE nebo thiazidovým diuretikem, užívání inhibitoru ACE během 4,1 roku (po které studie trvala) vedlo v porovnání s užíváním thiazidového diuretika k významnému snížení RR závažných KV příhod o 11 % (p = 0,05), a to opět navzdory srovnatelným poklesům TK v obou skupinách; konkrétní léčiva ze skupiny inhibitorů ACE či thiazidových diuretik ani jejich dávky však v protokolu studie nebyly specifikovány.

Blokátory kalciového kanálu

Údaje z randomizovaných studií shodně dokládají, že blokátory kalciového kanálu významně zlepšují KV prognózu pacientů s hypertenzí; pokud jde o jednotlivé přípravky spadající do této skupiny, zdaleka nejvíce údajů z randomizovaných studií potvrzujících jeho účinnost máme k dispozici o amlodipinu. Studie ASCOT‑BPLA26 prokázala, že kombinace amlodipinu (5–10 mg/den) s perindoprilem (4 až 8 mg/den) zajišťuje oproti kombinaci atenololu (50–100 mg/den) s bendroflumethiazidem (1,25–2,50 mg/den) výraznější pokles závažných nežádoucích KV příhod, celkové úmrtnosti a rozvoje DM de novo. V rozsáhlé studii ALLHAT27 zaměřené na hypertenzi byly porovnávány amlodipin (2,5 až 10 mg/den), lisinopril (10 až 40 mg/den) a chlorthalidon (12,5 až 25 mg/den), přičemž bylo zjištěno, že všechny tyto přípravky snižují výskyt KV stejnou měrou. Ve studii VALUE28 nebyl po uplynutí 4,2 roku mezi pacienty randomizovanými k užívání 5 mg amlodipinu denně a pacienty randomizovanými k léčbě 80 mg valsartanu denně zaznamenán žádný rozdíl ve výskytu fatálních a nefatálních srdečních příhod. Léčba amlodipinem byla nicméně spojena s rychlejším dosažením úpravy hypertenze a s nižším výskytem KV příhod v prvním roce trvání studie.

Souhrn údajů z randomizovaných studií naznačuje, že ideální strategie směřující ke zlepšení prognózy pacientů s hypertenzí může spočívat v podávání inhibitorů ACE nebo ARB v kombinaci s blokátorem kalciového kanálu. Ve studii ACCOMPLISH29 bylo 11 506 pacientů s hypertentí, kteří zároveň trpěli KV onemocněním, onemocněním ledvin nebo jiným poškozením cílových orgánů, randomizováno k podávání kombinace benazeprilu (20–40 mg/den) s hydrochlorothiazidem (12,5–25,0 mg/den) nebo k léčbě kombinací benazeprilu (20–40 mg/den) s amlodipinem (5 až 10 mg/den). Po 36 měsících byl ve skupině léčené kombinací benazeprilu s amlodipinem oproti skupině užívající kombinaci benazeprilu s hydrochlorothiazidem zaznamenán 20% pokles RR výskytu primárního výsledného ukazatele (úmrtí z KV příčin, nefatálního IM, nefatální CMP, hospitalizace pro anginu pectoris, resuscitace po náhlé srdeční zástavě a koronární revaskularizace) (poměr rizik 0,80; p < 0,001)30 (obr. 2). Blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE a ARB působí z hlediska glukózového metabolismu neutrálně či příznivě a zpravidla mívají méně nežádoucích účinků než diuretika a tradiční vazokonstrikčně působící beta‑blokátory; jejich podávání je častěji přerušováno z důvodu nežádoucích účinků; zhoršují rezistenci vůči inzulinu, čímž zvyšují riziko DM 2. typu.31

Thiazidová diuretika

Ve většině hlavních klinických studií zaměřených na hypertenzi, v nichž byla zkoumána diuretika, byl podáván hydrochlorothiazid nebo chlorthalidon. 32 Přestože chlorthalidon byl ve studii ALLHAT z hlediska snižování výskytu nefatální ICHS a IM stejně účinný jako amlodipin nebo lisinopril, zvyšoval riziko rozvoje DM de novo.16 Chlorthalidon má v porovnání s hydrochlorothiazidem určité výhody, mezi něž patří delší poločas (45–60 hodin oproti 8–15 hodinám) a výraznější pokles TK. V malé randomizované studii přímého porovnání obou zmíněných léčiv bylo zjištěno, že chlorthalidon snižuje TK účinněji.33 Navíc platí, že v nejrozsáhlejších studiích zaměřených na hypertenzi byl chlorthalidon27,34,35 primárně užíván jako diuretikum, přičemž v těchto studiích byl obecně uváděn významný pokles výskytu KV příhod.

Většina pacientů bez chronického onemocněmí ledvin reaguje na nižší dávky thiazidových diuretik; vyšší dávky mohou zhoršovat inzulinovou rezistenci, snižovat koncentrace HDL cholesterolu a draslíku a mohou zvyšovat koncentrace triglyceridů a kyseliny močové, aniž dále výrazně zlepšují korekci hypertenze.36 V řadě rozsáhlých randomizovaných studií bylo prokázáno, že indapamid zlepšuje prognózu nemocných s hypertenzí, 29 přičemž v porovnání s thiazidovými diuretiky vykazuje menší pravděpodobnost zvyšování glykémie nebo snižování kalémie. Dále je třeba uvést, že spironolacton a eplerenon jsou blokátory receptorů pro aldosteron, které snižují TK a zlepšují prognózu nemocných s KV, aniž vykazují nepříznivý vliv na metabolické parametry patrný u thiazidů.37,38 Tyto dva přípravky jsou vhodné zejména u případů refrakterní hypertenze a/nebo tam, kde je třeba dosáhnout regrese hypertrofie levé komory.

Beta‑blokátory

Studie z nedávné doby svědčí o tom, že tradiční beta‑blokátory mohou z hlediska léčby hypertenze vykazovat podstatné nevýhody.39 Starší beta‑blokátory, jako atenolol a metoprolol, obecně vyvolávají periferní vazokonstrikci, snižují srdeční výdej a zhoršují rezistenci vůči inzulinu. Atenolol je přitom stále nejčastěji předepisovaným beta‑blokátorem pro hypertenzi a v roce 2008 byl čtvrtým nejčastěji předepisovaným léčivem v USA. Je‑li však předepisován k léčbě hypertenze, nezlepšuje prognózu osob s KV onemocněními o nic více než placebo – zřejmě proto, že zvyšuje riziko DM 2. typu o 25 % a že nesnižuje centrální aortální tlak, který se zdá být lepším prediktorem nežádoucích výsledných KV stavů než TK měřený na paži.40 Jak ukázal přehled devíti randomizovaných studií, podávání atenololu bylo u pacientů s primární hypertenzí spojeno se zvýšeným výskytem cévních mozkových příhod a s vyšší KV úmrtností i celkovou úmrtností než podávání dalších antihypertenziv typu inhibitorů ACE, ARB či diuretik.41

Carvedilol, silný neselektivní beta‑blokátor, rovněž navozuje blokádu α1‑receptorů, čímž stimuluje vazodilataci arteriol. Proto na rozdíl od starších beta‑blokátorů nesnižuje srdeční výdej. Z porovnání s vazokonstrikčně působícími beta‑blokátory vyšel příznivě také tehdy, byl‑li hodnocen vliv medikace na srdeční výdej, proteinurii, inzulinovou rezistenci, oxidační stres, glukózový metabolismus a koncentrace lipidů.39 V pětileté randomizované studii COMET zahrnující více než 3 000 pacientů se srdečním selhání bylo navíc zjištěno, že carvedilol (v cílové dávce 25 mg dvakrát denně) oproti metoprololu (v cílové dávce 50 mg dvakrát denně) snižuje celkovou úmrtnost o 17 %, rozvoj DM de novo o 22 % a úmrtnost na cévní mozkové příhody o 67 %.42 Vzhledem k tomu, že Afroameričané a starší nemocní na vazokonstrikčně působící beta‑blokátory příliš nereagují, vazodilatační beta‑blokátory typu carvedilolu či nebivololu u nich zpravidla představují lepší volbu.43 Nebivolol v dané třídě nejselektivněji ovlivňuje β1‑receptory a působí vazodilatačně, díky čemuž je snášen lépe než ostatní beta‑blokátory.

Beta‑blokátory jsou logickou volbou pro mnohé pacienty s hypertenzí, kteří mají rovněž ICHS nebo srdeční selhání a/nebo vykazují známky zvýšeného tonu sympatiku, což se týká např. osob s rychlou klidovou srdeční frekvencí nebo se síňovou či komorovou ektopií. Bylo také prokázáno, že beta‑blokátory příznivě ovlivňují prognózu nemocných s ICHS, snižují riziko náhlé smrti, zlepšují funkci levé komory a zpomalují progresi aterosklerózy.44

V léčbě hypertenze bychom však měli dát přednost vazodilatačně působícím látkám typu carvedilolu či nebivololu před vazokonstrikčně působícím metoprololem či atenololem.

U většiny pacientů s hypertenzí jsou léčbou první volby logicky inhibitory ACE nebo ARB. Rovněž blokátory kalciových kanálů, zejména amlodipin, jsou výbornými léčivy první či druhé volby. Je‑li nutno dosáhnout dalšího snížení TK, můžeme přidat diuretikum nebo vazodilatačně působící beta‑blokátor, tj. carvedilol.

Léčba hypertenze musí být však přizpůsobena jednotlivým pacientům s ohledem na závažné indikace, přidružená onemocnění i na skutečnost, že různí nemocní na tutéž léčbu mohou reagovat odlišně a mohou ji odlišně snášet.

Dyslipidémie

Ve studii INTERHEART bylo zjištěno, že nejvýznamnějším KV rizikovým faktorem je dyslipidémie; poměr koncentrací apolipoproteinu B a apolipoproteinu A‑1 (přesnější ukazatel poměru celkového cholesterolu a HDL cholesterolu) zodpovídal za více než 50 % atributivního rizika IM.11 Účinnost léčby statiny ve smyslu zlepšení prognózy nemocných s ICHS je podporována větším počtem údajů z dlouhodobých, vysoce kvalitních, randomizovaných a ověřovaných studií než účinnost takřka kteréhokoli jiného KV léčiva. Lipidová hypotéza byla opakovaně potvrzena, přičemž bylo nezvratně prokázáno, že snižování koncentrace LDL cholesterolu zlepšuje prognózu pacientů s ICHS.45

Snižování koncentrací LDL cholesterolu snižuje kardiovaskulární riziko

Jak vyplynulo z metaanalýzy více než 30 studií, v nichž byly koncentrace cholesterolu snižovány dietou, léčivy i operačně, každý pokles koncentrace LDL cholesterolu o 1 mg/dl (pro převod na mmol/l vynásobte koeficientem 0,0259) snižuje celkovou úmrtnost o 1 %.46,47 Léky volby z hlediska léčby dyslipidémie a zlepšování prognózy nemocných s KV chorobami jsou statiny. Statiny snižují koncentrace LDL cholesterolu o 18–55 %, snižují počet malých denzních částic LDL cholesterolu, zvyšují koncentrace HDL cholesterolu o 4–9 % a zajišťují pokles koncentrací triglyceridů o 7–30 %. Ve studii HPS bylo 20 536 pacientů s ICHS či DM randomizováno k užívání 40 mg simvastatinu denně nebo k podávání placeba.

Po pěti letech bylo zjištěno, že simvastatin snížil riziko úmrtí na ICHS o 18 %, přičemž pokles RR byl shodný u pacientů s výchozími koncentracemi LDL cholesterolu nižšími i vyššími než 2,59 mmol/l.47

U domorodých lovců‑sběračů, u zdravých lidských novorozenců, u volně žijících primátů a u divokých zvířat se normální koncentrace LDL cholesterolu pohybují v rozmezí od 1,04 do 1,81 mmol/l.48 V rozsáhlých randomizovaných studiích bylo navíc prokázáno, že intenzivní snižování LDL cholesterolu do rozmezí 1,04–1,81 mmol/l zlepšuje prognózu pacientů s KV onemocněními za minimálních projevů toxicity, aniž vznikají závažné obavy o bezpečnost léčby. 49 Ve studii TNT50 bylo 10 000 pacientů s klinicky zjevnou ICHS a s koncentracemi LDL cholesterolu < 3,4 mmol/l randomizováno k podávání 80 mg nebo 10 mg atorvastatinu, přičemž tito nemocní byli sledováni po dobu 4,9 roku. Vysoká dávka atorvastatinu zajistila 22% pokles RR (p < 0,001) výskytu primárního sledovaného ukazatele, jímž byla první závažná KV příhoda. Navíc bylo zjištěno, že riziko KV příhod i celková úmrtnost klesaly přímo úměrně snížení koncentrací LDL cholesterolu dosaženému během léčby. 51

Strategie ohledně koncentrací LDL cholesterolu vyjádřená heslem „čím nižší, tím lepší“ a směřující ke zlepšení prognózy pacientů s ICHS byla podpořena několika dalšími randomizovanými studiemi.47,48,52,53 Dosud nebylo dosaženo žádné prahové hodnoty, za kterou by další významné poklesy koncentrací LDL cholesterolu nezajistily nižší četnost nežádoucích KV příhod.

Zánět při ischemické chorobě srdeční

Zánět představuje klíčovou složku patogeneze ICHS. Typickou příčinou rozvoje akutního koronárního syndromu bývá plát s rozsáhlým zánětlivým postižením a tenkým fibrózním krytem – tedy plát s vlastnostmi, které jej činí náchylným k ulceraci, ruptuře a ke vzniku trombózy.

Přestože dlouhodobé intenzivní snižování koncentrací LDL cholesterolu může rozvoj aterosklerózy zpomalit či zastavit, nebo může dokonce zajistit její regresi, jde o pomalý proces probíhající po řadu let.

Přitom platí, že KV přínosy léčby statiny se dostavují rychle, během dnů až týdnů po jejím zahájení, což může být dáno jejich protizánětlivým působením, schopností stabilizovat pláty a zlepšovat funkci endotelu.

Statiny v tomto smyslu zřejmě působí tak, že zprostředkují resorpci oxidovaných lipidových depozit v makrofázích a v extracelulární matrix, zmírnění neointimálního zánětu a zvýšení integrity fibrózního krytu.36 Z placebem kontrolované studie MIRACL54 vyplynulo, že léčba 80 mg atorvastatinu zahájená 24 až 96 hodin po akutním koronárním syndromu snížila během čtyř měsíců výskyt primárního výsledného ukazatele (zahrnujícího různé nežádoucí KV příhody) o 16 %.

Koncentrace C‑reaktivního proteinu stanovená ultrasenzitivní metodou (hsCRP), nespecifický marker systémového zánětu, je důležitým nezávislým prediktorem výskytu nežádoucích KV příhod a progrese koronární aterosklerózy.55 Studie JUPITER56 byla uspořádána s cílem zodpovědět otázku, zda 20 mg rosuvastatinu denně může snížit výskyt prvních závažných KV příhod u pacientů bez aterosklerózy, vysoké koncentrace cholesterolu či DM, kteří jsou nicméně ve vyšší míře ohroženi rozvojem ICHS vzhledem ke zvýšené koncentraci hsCRP. Rosuvastatin významně snižoval koncentrace LDL cholesterolu o 50 % (z výchozí hodnoty 2,8 mmol/l) a koncentrace hsCRP o 37 %, což bylo spojeno s podstatnými přínosy včetně 44% snížení výskytu primárního výsledného ukazatele ve smyslu závažných nežádoucích KV příhod56 (obr. 3), 47% poklesu četnosti těžkých KV příhod (IM, cévní mozkové příhody a KV úmrtí), 43% snížení výskytu žilního tromboembolismu57 a 20% poklesu celkové úmrtnosti. Průměrná koncentrace LDL cholesterolu během léčby ve studii JUPITER činila 1,4 mmol/l – šlo o nejnižší hodnotu, jaká byla dosud v rozsáhlé studii zaměřené na výsledný stav dosažena.

Užívání statinů v rámci primární prevence u vysoce ohrožených osob podporují také další studie.56,58,59 Uvedená studie rovněž naznačuje, že u pacientů podobných účastníkům studie JUPITER, tj. např. u osob se středním až vysokým rizikem ICHS bez preexistující indikace léčby statiny, je vhodné sledovat koncentrace hsCRP.60

Jak vyplynulo z nedávno publikovaného článku, na základě kritérií stanovených ve studii JUPITER by léčba statiny měla být uplatňována u dalšího 6,5 milionu dospělých osob žijících v USA.61 Důležitá je také skutečnost, že významný pokles koncentrací hsCRP mohou navodit i léčebné změny životního stylu, zejména cvičení a snížení hmotnosti.62‑64

Progrese aterosklerózy

Bylo rovněž doloženo, že léčba dyslipidémie má příznivý vliv na rozvoj a progresi aterosklerózy. Metaregresní analýzy prokázaly, že rychlost progrese aterosklerózy klesá úměrně snížení koncentrace LDL cholesterolu při dosažení koncentrace přibližně 1,8–1,9 mmol/l se rozvoj aterosklerózy zastavuje. K regresi koronární aterosklerózy může dojít tehdy, jestliže se koncentrace LDL cholesterolu sníží pod 1,8 mmol/l (obr. 4).65 Ve studii ASTEROID léčba 40 mg rosuvastatinu denně snížila koncentrace LDL cholesterolu o více než 50 % na 1,65 mmol/l, díky čemuž podle intravaskulární ultrasonografie došlo k regresi koronárních aterosklerotických stenóz.66 Jak bylo zjištěno ve studii METEOR,67 podávání 40 mg rosuvastatinu denně snížilo koncentrace LDL cholesterolu na 2,0 mmol/l a na dobu dvou let zastavilo nárůst maximální tloušťky karotické intimy‑medie, zatímco nárůst tohoto parametru u pacientů užívajících placebo pokračoval. Ze studie REVERSAL55 podobně vyplynulo, že intenzivní léčba atorvastatinem v dávce 80 mg (s tím, že cílová koncentrace LDL cholesterolu během léčby byla stanovena na 2,0 mmol/l) zastavila progresi koronární aterosklerózy, zatímco podávání 40 mg pravastatinu (s cílovou koncentrací LDL cholesterolu během léčby 2,8 mmol/l) tento účinek nemělo.

Ezetimib je látka, jež snižuje absorpci cholesterolu obsaženého ve stravě tím, že působí na receptor v kartáčovém lemu tenkého střeva. Výsledky jedné malé studie, označované zkratkou ENHANCE,68 nepodpořily teorii o koncentracích LDL cholesterolu vyjádřenou heslem „čím nižší, tím lepší“, čímž značně zmátly laickou veřejnost i lékařskou obec.69,70 Studie ENHANCE sice měla své nedostatky, ale připomněla následující fakt – zatím nejsou k dispozici konečné údaje o výsledných stavech, z nichž by vyplývalo, že 10 mg ezetimibu denně, podávaného v monoterapii či spolu se statinem, sníží výskyt nežádoucích KV příhod nebo zpomalí rozvoj aterosklerózy.

Dokud nebudou dostupné údaje z randomizovaných studií potvrzujících tuto teorii, měla by léčba být rozšiřována o ezetimib jen tehdy, jestliže zvyšování dávek statinů nevedlo k dosažení cílových koncentrací LDL cholesterolu.

Ve studii SEARCH71 bylo 12 064 osob přeživších infarkt myokardu randomizováno k intenzivní léčbě vysokými dávkami (80 mg denně) nebo nízkými dávkami (20 mg denně) simvastatinu.

Vysoké dávky simvastatinu zajistily pokles koncentrací LDL cholesterolu pouze o 0,36 mmol/l, což ke snížení výskytu závažných nežádoucích KV příhod nestačilo; zmíněná léčba však zvýšila riziko závažné myopatie (53 případů oproti 3 případům).

Tyto i další údaje dokládají, že 80mg dávka simvastatinu je na hranici toxicity a měla by být užívána s opatrností, což platí zejména pro pacienty s řadou přidružených onemocnění užívající složité kombinace léčiv.72

Směrnice týkající se lipidů

U pacientů s potvrzenou ICHS nebo s ekvivalenty ICHS prosazují společnosti American College of Cardiology (ACC) a American Heart Association (AHA) jakožto indikaci třídy 1A cílovou koncentraci LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l s tím, že u vysoce ohrožených pacientů může být zvolena cílová koncentrace 1,8 mmol/l.73

Většina odborníků se domnívá, že cílová koncentrace LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l je vhodná pro nemocné s vysokým rizikem KV příhod, jako jsou osoby se známkami aterosklerózy koronárních tepen nebo dalších tepenných řečišť, diabetici či lidé s koncentrací hsCRP > 2,0 mg/l (pro převod na nmol/l vynásobte koeficientem 9,524). Iniciální strategie by měla spočívat v titraci dávky účinného statinu až po nejvyšší tolerovanou, aby bylo pokud možno dosaženo cílové koncentrace LDL cholesterolu. Pokud tato strategie selže, je vhodné terapii rozšířit o další léčivo (např. o ezetimib, niacin, sekvestrant žlučových kyselin nebo fibrát). Sekvestrant žlučových kyselin s názvem colesevelam poté, co je přidán ke statinu, dále sníží koncentrace LDL cholesterolu o 16 % a koncentrace hsCRP o 23 %.74 Tuto látku FDA rovněž schválil ke snižování hyperglykémie, a proto se hodí zejména pro pacienty s ICHS a/nebo dyslipidémií, kteří rovněž trpí metabolickým syndromem (MetS) nebo mají DM 2. typu.75

Triglyceridémie a koncentrace HDL cholesterolu

Odborníci pro léčbu dospělých (Adult Treatment Panel III) definují cílovou koncentraci triglyceridů jako hodnotu nalačno < 1,7 mmol/l, ideální je však zřejmě hodnota < 1,13 mmol/l.73

Koncentrace triglyceridů v rozmezí 1,7–2,2 mmol/l lze snižovat změnami životního stylu, úpravou glykémie, podáváním ω‑3 mastných kyselin a snížením koncentrací LDL cholesterolu. U pacientů s koncentracemi triglyceridů v rozmezí 2,3 až 5,6 mmol/l léčba primárně směřuje k dosažení poklesu koncentrací LDL cholesterolu, přičemž normalizace koncentrací triglyceridů je sekundárním cílem. Farmakoterapie ω‑3 mastnými kyselinami, niacinem, fibráty a statiny, zaměřená na dosažení cílových koncentrací triglyceridů, může mít podobu monoterapie jedním z uvedených léčiv, případně mohou být uvedená léčiva podávána v kombinacích.

Jsou‑li koncentrace triglyceridů vyšší než 4,5 až 5,7 mmol/l, primární cíl terapie týkající se lipidů spočívá přímo ve snížení koncentrací triglyceridů, aby nedošlo k rozvoji akutní pankreatitidy. Aterogenní dyslipidémie je charakterizována zvýšenou koncentrací triglyceridů (≥ 1,7 mmol/l), sníženou koncentrací HDL cholesterolu (< 1,03 mmol/l) a zvýšeným počtem malých denzních částic LDL cholesterolu. Tyto částice jsou vysoce aterogenní a zapříčiňují rychlou progresi ICHS. Hypertriglyceridémie, zejména postprandiální, představuje nezávislý rizikový faktor ICHS, neboť je spojena s elevací počtu aterogenních částic, jako jsou částice obsahující lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL), zbytkové částice a malé denzní LDL částice. Účinné nefarmakologické strategie směřující k nárůstu koncentrací HDL cholesterolu zahrnují ukončení kouření, snížení hmotnosti, cvičení a diety s vysokým obsahem mononenasycených tuků, ω‑3 mastných kyselin i „netučných“ proteinů a s omezeným přísunem sacharidů o vysokém glykemickém indexu. 62,76

V rámci farmakoterapie směřující ke zlepšení koncentrací HDL cholesterolu lze podávat látky typu ω‑3 mastných kyselin, fibráty, niacin nebo jejich kombinace (např. statin s ω‑3 mastnou kyselinou nebo s niacinem).

Niacin může vychýlit rovnováhu z výchozí převahy malých denzních LDL částic směrem k převaze větších, méně aterogenních a méně denzních částic. Dále bylo popsáno, že niacin snižuje výskyt závažných KV příhod u pacientů s DM.77 Niacin sice u některých diabetiků může zhoršovat inzulinovou rezistenci i hyperglykémii, 78 avšak z většiny rozsáhlých studií nevyplynulo, že by významně zvyšoval hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA1c).78‑80 Opatrnost je na místě při podávání kombinace statinu s fibrátem (zejména s gemfibrozilem), neboť zde hrozí zvýšené riziko výskytu svalových bolestí, myopatie a rhabdomyolýzy. FDA pro podávání v kombinaci se statinem nicméně schválil fenofibrát u něhož byl nedávno pozměněn výrobní postup.

Diabetes mellitus

Diabetici vykazují nápadně zvýšené riziko ICHS, cerebrovaskulárních onemocnění a onemocnění periferních tepen, a proto je DM z hlediska koronárního rizika považován za ekvivalent ICHS. Kardiovaskulární onemocnění představují v populaci diabetiků i nadále hlavní příčinu úmrtnosti a nemocnosti, přičemž zodpovídají za 70 % všech úmrtí.81 Diabetici jsou ve zvýšené míře ohroženi němou ischémií myokardu a vznikem IM: až třetina diabetiků s akutním IM netrpí bolestmi na hrudi.

V porovnání s nediabetiky mají diabetici o 50 % vyšší úmrtnost během jednoho měsíce po akutním IM; během pěti let po IM dosáhne kumulativní úmrtnost diabetiků hodnoty, jež je oproti hodnotě zjišťované u nediabetiků dvojnásobná.36 Předpokladem optimalizace této neradostné KV prognózy spojené s diabetem je intenzivní, dlouhodobá a multimodální léčba KV rizikových faktorů.

Úprava glykémie

Jak ukázaly výsledky studie UKPDS,82 léčebné režimy snižující HbA1c na hodnoty < 7 % jsou zárukou setrvalých poklesů výskytu retinopatie, nefropatie a neuropatie. Velmi intenzivní léčebné režimy směřující k cílovým hodnotám HbA1c < 6,5 % mohou riziko KV příhod podle novějších studií zvyšovat, což platí především u osob s ICHS vystavených epizodám závažné hypoglykémie.83

Logicky se tedy nabízejí perorální léčiva nevyvolávající hypoglykémii (např. metformin, inhibitory dipeptidylpeptidázy‑4 [DPP‑4], inhibitory glukosidázy, thiazolidindiony [TZD]), a to zejména u osob s nedávno diagnostikovaným DM. Jestliže se adekvátní úpravy glykémie nepodaří dosáhnout kombinací tří až čtyř perorálních léčiv, bývá nutno zahájit inzulinoterapii. 36

Metformin je obecně považován za lék první volby, pokud jde o nově diagnostikovaný DM 2. typu, a je též správnou volbou z hlediska kombinované léčby DM.84 Jde o levné generické léčivo, které je uspokojivě snášeno a je velmi bezpečné. Metformin obvykle zajišťuje mírný pokles hmotnosti, neboť vykazuje slabý anorektický účinek. Ve studii UKPDS82 bylo 753 obézních diabetiků randomizováno k podávání metforminu (v dávce 2 g denně) nebo k běžné péči (spočívající v dietě a cvičení). Léčba metforminem byla během 10,7 roku spojena s poklesem RR komplikací souvisejících s DM o 32 % (p = 0,002) a se snížením úmrtnosti související s DM o 42 % (p = 0,017), ačkoli průměrný pokles HbA1c činil pouze 0,6 %. Ve studii Diabetes Prevention Program bylo rovněž zjištěno, že metformin během 2,8 roku omezil progresi poruchy glukózové tolerance do DM o 31 %, přičemž u mladších pacientů byl tento přínos ještě významnější.85

Ve studii ADOPT bylo 4 360 dosud neléčených pacientů s DM 2. typu randomizováno k léčbě 8 mg rosiglitazonu denně, 2 g metforminu denně nebo 15 mg glyburidu denně s tím, že terapie trvala ve všech větvích studie čtyři roky. Kumulativní incidence selhání monoterapie (glykémie na lačno > 9,9 mmol/l) během pěti let byla u rosiglitazonu (15 %) významně nižší než u metforminu (21 %) či glyburidu (34 %), čemuž odpovídaly poklesy rizik o 32 % a 63 % (p < 0,001 pro obě srovnání).86 Bylo prokázáno, že rosiglitazon a pioglitazon zmírňují inzulinovou rezistenci a přispívají k zachování funkce β‑buněk ve smyslu sekrece inzulinu. U predisponovaných osob však TZD mohou způsobovat retenci tekutin a mohou zhoršovat srdeční selhání.87

Postprandiální poruchy metabolismu

Tradiční rizikové faktory zodpovídají za výskyt KV příhod u osob s DM 2. typu, s metabolickým syndromem nebo s poruchou glukózové tolerance pouze zčásti. Postprandiální koncentrace glukózy a triglyceridů korelují s budoucím KV rizikem lépe než jejich koncentrace na lačno, což platí i u osob bez DM.88 Nadměrné suprafyziologické postprandiální vzestupy plazmatických koncentrací glukózy a lipidů vedou k bezprostředním a proporčním nárůstům výskytu reaktivních kyslíkatých látek (volných radikálů), které dále navozují oxidační stres, endoteliální dysfunkci, vazokonstrikci, aterosklerózu, hyperkoagulaci a hyperaktivitu sympatiku76,89,90 (obr. 5).

Bylo doloženo, že inhibitory glukosidázy zmírňují postprandiální dysmetabolismus a následně snižují výskyt projevů aterosklerózy a KV příhod.89 Ve studii STOP‑NIDDM bylo 1 429 účastníků randomizováno k podávání 100 mg akarbózy nebo placeba dvakrát denně a účastníci studie byli sledováni po dobu 3,3 roku. Byly zaznamenány významné poklesy výskytu DM (25 %) i KV příhod (49 %).91 K „seříznutí“ postprandiálních špiček glykémie účinně přispívají také další léčebné postupy, jako jsou cvičení, dieta a podávání inhibitorů DPP‑4, inkretinových analog, nateglinidu, repaglinidu, TZD a ultrarychle působících inzulinů. Podrobnosti týkající se těchto léčiv přesahují rámec našeho přehledu a byly již probrány jinde.76

Korekce lipidového profilu u pacientů s DM 2. typu

U pacientů s DM 2. typu platí, že optimalizace lipidového profilu je nejdůležitějším opatřením z hlediska snížení rizika úmrtí na ICHS, IM, cévní mozkové příhody a revaskularizačních zákroků. Aktualizace doporučení Panelu III pro léčbu dospělých nabádá ke snížení koncentrací LDL cholesterolu u pacientů s DM 2. typu nejméně o 30–40 %, a to nezávisle na výchozí koncentraci LDL cholesterolu.36 Směrnice ACC/AHA označují za smysluplný cíl léčby diabetiků dosažení koncentrace LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l. Silná podpora pro intenzivní snižování koncentrací LDL cholesterolu u pacientů s DM 2. typu vyplývá z několika studií. 59,92,93 Ve studii CARDS59 bylo 2 838 pacientů randomizováno k užívání 10 mg atorvastatinu nebo placeba (koncentrace LDL cholesterolu činila na počátku studie 3,1 mmol/l, během léčby atorvastatinem pak 1,89 mmol/l). Po čtyřech letech bylo zjištěno, že atorvastatin snížil RR závažné KV příhody o 37 % (5,8 % oproti 9,0 %; p < 0,001).

Diabetes mellitus a hypertenze

Diabetici jsou náchylní k rozvoji hypertenze vzhledem k nadměrné aktivitě systému renin‑angiotensin‑aldosteron, k retenci soli a ke zvýšenému tonu sympatiku. Jak bylo zjištěno ve studii UKPDS, každý pokles průměrného systolického TK o 10 mm Hg byl spojen se snížením RR úmrtí souvisejícího s DM o 15 %, RR výskytu IM o 11 % a RR výskytu mikrovaskulárních komplikací o 13 %.94 V podmínkách DM 2. typu je cílem léčby snížit TK na hodnoty nižší než 130/80 mm Hg, přičemž optimální je TK < 120/75 mm Hg. K dosažení cílového TK je při současném výskytu DM a hypertenze v průměru zapotřebí 3,2 léčiva.

Ve studii HOPE podávání 10 mg ramiprilu denně zajišťovalo v kohortě 3 577 diabetiků pokles RR úmrtí souvisejícího s KV chorobami o 37 % a RR rozvoje nefropatie o 24 %.95 Antihypertenzivy první volby by u většiny diabetiků měly být inhibitory ACE a ARB, neboť u těchto léčiv byla potvrzena schopnost ochranného působení na kardiovaskulární systém i na ledviny.21,96 Jak bylo prokázáno ve studii ACCOMPLISH,29 mezi jejímiž účastníky bylo 60 % diabetiků, kombinace benazeprilu s blokátorem kalciového kanálu zajišťovala lepší výsledky než kombinace benazeprilu s hydrochlorothiazidem. Nicméně platí, že přidáním thiazidového diuretika je posilován účinek ARB a inhibitorů ACE a zároveň potlačována jejich tendence navozovat hyperkalémii. Diuretika tedy v léčbě hypertenze u diabetiků mají stále své místo; měla by však zřejmě být přeřazena mezi léčiva třetí či čtvrté linie.

S diabetem bývá často spojen zvýšený tonus sympatiku, který diabetiky predisponuje ke zvýšenému ohrožení KV příhodami včetně náhlé srdeční zástavy. Ve studii GEMINI31 byl u pacientů, u nichž se zároveň vyskytovaly hypertenze a DM, porovnáván carvedilol (6,25 mg titrován na max. 25 mg 2× denně) s metoprololem (50 mg titrován na max. 200 mg 2× denně). Průměrné koncentrace HbA1c (primární výsledný ukazatel v dané studii) se při podávání metoprololu významně zhoršovaly, zatímco při podávání carvedilolu se neměnily. Při podávání carvedilolu navíc oproti léčbě metoprololem docházelo méně často k progresi mikroalbuminurie. Carvedilol a nebivolol jsou jediné dva beta‑blokátory, které nezpůsobují vazokonstrikci, nesnižují srdeční výdej ani nezhoršují úpravu glykémie, a proto mají v léčbě diabetiků s hypertenzí přednost před ostatními léčivy z téže třídy.97

Protidestičková léčba

Pracovní skupina preventivní péče USA (US Preventive Services Task Force), nezávislý panel odborníků svolávaných Ministerstvem zdravotnictví USA (US Department of Health and Human Services), nedávno publikovala konsensuální směrnice pro užívání kyseliny acetylsalicylové (ASA) v primární prevenci.98

Doporučuje k úvaze každodenní podávání nízkých dávek ASA mužům od 45 let výše (primárně z důvodů prevence IM) a ženám od 55 let výše (primárně kvůli prevenci CMP). Je‑li indikována, měly by ji osoby obou pohlaví užívat v nízké dávce kolem 100 mg denně, neboť při užívání vyšších dávek narůstá riziko krvácení a dalších komplikací, aniž se zároveň zvyšuje přínos léčby. Nezdá se však, že by každodenní užívání ASA v rámci primární prevence ovlivňovalo úmrtnost související s KV chorobami nebo úmrtnost celkovou.99 Jak navíc vyplynulo z nedávno zpracované metaanalýzy, rizika léčby ASA v podmínkách primární prevence jsou často tak velká, že znehodnotí přínosy této terapie.100 O podávání ASA v primární prevenci by proto mělo být rozhodováno individuálně, na základě diskuse s konkrétním pacientem.

Bylo prokázáno, že protidestičková léčba v rámci sekundární prevence u vysoce rizikových pacientů snižuje výskyt ischemických nefatálních IM, cévních mozkových příhod a vaskulárních úmrtí o 25 %. American Diabetes Association doporučuje podávání nízkých dávek ASA (75–162 mg denně) jakožto sekundárně preventivní opatření u mužů a u žen s DM, kteří mají známky aterosklerotického cévního postižení nebo kteří vykazují zvýšené KV riziko. Výsledky nedávno zveřejněné randomizované studie zahrnující 2 500 diabetiků bez KV onemocnění však ukázaly, že léčba ASA (v dávce 80–100 mg denně) byla spojena pouze s nevýznamným trendem k příznivému dopadu.101 Jak naznačují údaje z poslední doby, při podávání kombinace ASA s clopidogrelem by dávka ASA neměla překročit 81 mg denně, neboť při léčbě vyššími dávkami stoupá riziko krvácení, aniž by byl patrný jednoznačný doplňkový přínos terapie.102

Kouření

Dlouhodobé kouření tabákových výrobků je spojeno s toxickými projevy vážně ovlivňujícími KV i celkové zdraví.103 Existuje odstupňovaná závislost mezi počtem vykouřených cigaret a rizikem IM.11 Osoby, které kouří jednu krabičku cigaret denně, vykazují dvojnásobné riziko rozvoje IM nebo cévní mozkové příhody než jejich nekouřící vrstevníci. Během 12–18 měsíců po úspěšném ukončení kouření většina zvýšeného KV rizika vymizí; za tři až pět let je již bývalý kuřák ohrožen KV příhodami stejnou měrou jako nekuřák.36 Kouření v současnosti je podle studie INTERHEART104 z hlediska stanovení atributivního rizika IM druhým nejdůležitějším ovlivnitelným KV rizikovým faktorem, přičemž důležitější je v tomto smyslu pouze dyslipidémie.

Jak ukázal přehled příslušných údajů, u pacientů s ICHS, kteří přestali kouřit, dochází k 36% poklesu RR úmrtí oproti pacientům, kteří s kouřením nepřestali.103 Bylo prokázáno, že ukončení kouření je ekonomicky velmi účinnou intervencí. US Public Health Service doporučuje, aby lékaři nabádali všechny pacienty, kteří v současnosti kouří, k trvalému opuštění tohoto návyku. Rovněž směrnice společností AHA/ACC pro sekundární prevenci doporučují naprosté vyloučení kontaktu s tabákovým kouřem v práci i doma.105 K udržení abstinence od tabáku bývá často zapotřebí opakovaných intervencí. Existuje mnoho účinných léčiv napomáhajících odvykání a pacienti by měli být podporováni v jejich užívání, nejsou‑li kontraindikována.106 Jako účinná pomoc při zanechávání kouření se doporučuje sedm léčiv první linie schválených FDA (bupropion s prodlouženým uvolňováním, nikotinová žvýkačka, nikotinový inhalátor, nikotinová pastilka, nikotinový nosní sprej, nikotinová náplast a vareniclin) a dvě léčiva druhé linie zatím FDA v této indikaci neschválená (clonidin a nortriptylin).106 Varenicilin má navzdory rizikům spojeným s potenciálním prohloubením deprese (a navzdory teoretickému riziku sebevraždy) nejlepší údaje z randomizovaných studií týkající se dosažení dlouhodobé abstinence od kouření. 51,107

Obezita

Odhaduje se, že 1,1 miliarda dospělých na celém světě trpí nadváhou či obezitou,108 což se týká i 70 % dospělých osob žijících v USA (130 milionů). 109 Abdominální obezita byla uvedena do souvislosti se závažnými metabolickými abnormitami, jako jsou inzulinová rezistence, hyperinzulinémie, hypertriglyceridémie, hypertenze a DM, což je zřejmě důsledkem narušení normální hormonální rovnováhy a zhoršení systémových projevů zánětu. Obvod pasu vykazuje spojitou, odstupňovanou a vysoce významnou pozitivní korelaci s KV rizikem.110 Jak ukázal výzkum zahrnující 360 000 dospělých Evropanů, existuje významný vztah mezi obvodem pasu a rizikem úmrtí.111 Bylo zjištěno, že index tělesné hmotnosti (BMI) má středně významný odstupňovaný vztah k riziku IM; obvod pasu vykazuje silnější spojitost s metabolickými rizikovými faktory, incidencí KV příhod a s úmrtností. 110,112 Obvod pasu je rovněž nezávislým prediktorem rizika rozvoje DM 2. typu.113 Některé údaje naznačují, že poměr obvodu pasu k výšce může být lepším ukazatelem KV rizika než index tělesné hmotnosti i než obvod pasu.114 Ideální obvod pasu nemá přesahovat polovinu výšky, což je cíl snadno sdělitelný a pochopitelný jak pro pacienty, tak pro obecnou veřejnost. Nedávno byl zpracován aktuální přehled údajů o obezitě jakožto KV rizikovém faktoru a o bezpečnosti i účinnosti snižování hmotnosti za účelem dosažení poklesu rizika. 13

Tělesná aktivita

Úloha tělesné aktivity a cvičení, a to včetně důležité role srdeční rehabilitace v sekundární prevenci, byla již podrobně diskutována jindy.62 Je zjevné, že pravidelné cvičení – je‑li provázeno příznivým ovlivněním většiny potvrzených KV rizikových faktorů – pravděpodobně taktéž nezávisle zajišťuje pokles KV rizika.

Dieta

Jednou z příčin souběžných epidemií obezity a DM 2. typu je vysokoenergetická, nedostatečně výživově hodnotná a předzpracovaná strava, v USA velmi rozšířená. Toto stravování často vede k nadměrnému postprandiálnímu vzestupu koncentrací glukózy a lipidů, což může vyústit v nadbytek volných radikálů a ve spuštění kaskády endoteliální dysfunkce a hyperaktivity sympatiku.115,116 I jediné jídlo s vysokým obsahem snadno stravitelných sacharidů a nasycených tuků způsobí bezprostřední nárůsty koncentrací glukózy, triglyceridů, chylomikronů a zbytkových lipoproteinů, což je provázeno odpovídajícími vzestupy intenzity oxidačního stresu a zánětu. Uvedený stav, označovaný jako postprandiální dysmetabolismus, je nezávislým prediktorem budoucího výskytu KV příhod76 a bývá běžně spojen s inzulinovou rezistencí a s metabolickým syndromem.76

Zlepšení může přinést pestrý přísun čerstvého, nezpracovaného ovoce a zeleniny, „netučných“ bílkovin a prospěšných tuků (ω‑3 a mononenasycené tuky),117 příkladem takové strany je tradiční středomořská a okinawská dieta.118 Součástí středomořské diety bývají různé ořechy a mandle, u nichž bylo prokázáno, že snižují riziko úmrtí na ICHS. Stravovací plány DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) přispěly k úpravě hypertenze a kladou rovněž důraz na konzumaci ovoce, zeleniny a netučných či nízkotučných mléčných výrobků a na omezení přísunu nasycených tuků i celkového množství tuků. Přísun soli ve stravě by neměl přesahovat hodnotu 2,4 g denně.119

Omega‑3 mastné kyseliny

Mnohé studie potvrdily příznivé protektivní působení ω‑3 mastných kyselin, zejména kyseliny dokosahexaenové (DHA) a kyseliny eikosapentaenové (EPA) na KV systém.120,121 Bylo doloženo, že perorální suplementace ω‑3 mastných kyselin121 omezuje výskyt arytmií, snižuje krevní tlak, zlepšuje funkci tepen a endotelu, potlačuje agregaci trombocytů a zlepšuje tonus autonomní nervové soustavy, přičemž vykazuje i další účinky.

Ve významných, rozsáhlých, randomizovaných a ověřovaných studiích byl prokázán jejich přínos z hlediska primární i sekundární prevence ICHS, který se dle nejnovějších údajů vztahuje i na osoby s pokročilým srdečním selháním122 (obr. 6). Společnost AHA pacientům s potvrzenou ICHS aktuálně doporučuje, aby denně konzumovali 1 g směsi DHA a EPA. Pacientům bez ICHS se doporučuje alespoň 500 mg EPA a DHA denně; tohoto cíle lze dosáhnout konzumací dvou rybích jídel týdně, přičemž důraz má být kladen na přísun tučných ryb, jako jsou lososi, sledě a sardinky. Má‑li být dosaženo poklesu koncentrace triglyceridů o 30–50 %, je třeba denně zkonzumovat 3–4 g EPA a DHA, čehož lze dosáhnout užíváním vysoce purifikovaného a koncentrovaného rybího tuku např. v medicinálních přípravcích s obsahem ω‑3.

Alkohol

Jak dokládá pozoruhodné množství údajů, svou povahou převážně popisných, konzumace malého až středního množství alkoholu může chránit před rozvojem KV onemocnění.123 Rozsáhlou metaanalýzou zahrnující více než milion osob bylo zjištěno, že konzumace poloviny až jedné dávky alkoholu denně u žen, resp. jedné až dvou dávek u mužů snižovala celkovou úmrtnost o 18 %.124 Jedna dávka alkoholu denně je spojována s přibližně 30% poklesem rizika akutního IM.125 Bylo doloženo, že každodenní konzumace malého množství alkoho

lu zlepšuje koncentrace HDL cholesterolu, citlivost vůči inzulinu a postprandiální koncentrace glukózy a že snižuje nadměrný tonus sympatiku; zároveň zmírňuje projevy zánětu hodnocené podle koncentrací hsCRP, TNFα a interleukinu 6.123,126 Bylo však též prokázáno, že alkohol v závislosti na dávce zvyšuje riziko hypertenze, maligních onemocnění, cévní mozkové příhody, srdečního selhání, demence a DM, překročí‑li jeho konzumace hranici dvou dávek denně.127

Příjem alkoholu by neměl být vyšší než jedna dávka denně u žen a dvě dávky denně u mužů, přičemž jedna dávka je definována přibližně jako 0,35 l piva, 1,5 dl vína nebo 4 cl 40% destilátu. Nedávno zpracovaná metaanalýza zahrnující 1,3 milionů žen prokázala karcinogenní působení etanolu na ženy v závislosti na dávce; tato závislost nabyla statistické významnosti již na úrovni jedné dávky alkoholu denně.128

Nedostatek vitaminu D

Přibývá vědeckých údajů o tom, že nedostatek vitaminu D je spojen se zvýšeným KV rizikem.129 U osob trpících nedostatkem vitaminu D byla prokázána predispozice k hypertenzi, DM (1. i 2. typu), metabolickému syndromu, hypertrofii levé komory, srdečnímu selhání a k chronickému vaskulárnímu zánětu.130 Podle dlouhodobých prospektivních popisných studií, mezi něž patří US Physicians Health Study a Framingham Offspring Study, je nedostatek vitaminu D spojen s dvojnásobně zvýšeným rizikem IM131,132 (obr. 7). Podobně bylo zjištěno, že v kohortě 3 258 dospělých Němců sledovaných po dobu 7,7 roku od elektivní srdeční katetrizace vykazovaly osoby spadající do nejnižšího kvartilu výchozí sérové koncentrace 25‑hydroxyvitaminu D dvojnásobně vyšší riziko KV úmrtí než osoby v nejvyšším kvartilu.133 Z metaanalýzy zahrnující 18 randomizovaných ověřovaných studií s celkovým počtem 57 000 účastníků vyplynulo, že přísun vitaminu D > 500 IU denně byl spojen se snížením celkové úmrtnosti, což bylo částečně dáno nižší incidencí KV úmrtí.134

Ačkoli obecné shody ohledně optimálních sérových koncentrací 25‑hydroxyvitaminu D zatím nebylo dosaženo, většina odborníků považuje koncentrace < 50 nmol/l za projev závažného nedostatku, koncentrace od 52 do 72 nmol/l pak za projev mírného nedostatku.132 K objasnění významu zásob vitaminu D pro KV zdraví bude zapotřebí rozsáhlých randomizovaných ověřovaných studií.

Zatím je u pacientů s KV onemocněními nebo KV rizikovými faktory (např. u osob s hypertenzí, DM a se zvýšeným hsCRP) doporučováno sledování koncentrací vitaminu D, přičemž suplementace při nedostatečných hodnotách je jednoznačně indikována z hlediska optimalizace muskuloskeletálního zdraví. Nedostatkem vitaminu D trpí přibližně 90 % osob, které si stěžují na myalgie během léčby statiny.135 V nerandomizovaném souboru pacientů naší Kliniky preventivní kardiologie Středoamerického kardiologického institutu (Mid America Heart Institute) bylo zjištěno, že přibližně u 80 % takových osob není nutno léčbu statinem přerušit, je‑li zajištěna normalizace hodnoty vitaminu D jeho suplementací. Léčba nedostatku vitaminu D by měla být zahájena dávkami 50 000 IU vitaminu D2 nebo D3 podávanými jednou až dvakrát týdně po dobu 8–12 týdnů. Vitamin D lze suplementovat prostřednictvím slunečního svitu (přibližně 3 000 IU vitaminu D3 na 5–10 minut poledního slunce) nebo 1 000 až 5 000 IU vitaminu D denně. Z potravin mají nejvyšší obsah vitaminu D tučné ryby, např. volně žijící lososi.132

Psychosociální stres

Přestože emoce vznikají v mozku, silně a bezprostředně ovlivňují také srdce a KV systém. Přibývá důkazů o tom, že šťastné a společenské srdce je obecně zdravější než srdce sužované depresí, osamělostí, vztekem či úzkostí. Podle studie INTERHEART zodpovídá psychosociální stres (PSS) přibližně za 30 % atributivního rizika akutního IM v populaci, což z PSS činí třetí nejdůležitější z devíti hlavních ovlivnitelných rizikových faktorů ICHS – důležitější jsou pouze lipidy a kouření.11 S výskytem nežádoucích KV příhod byly uvedeny do souvislosti patologická deprese, sociální izolace, cynická nedůvěra, nepřátelství, pesimismus i pocit beznaděje. 136‑139 V populacích postižených úzkost vyvolávajícími pohromami, jako jsou zemětřesení a teroristické útoky, byly bezprostředně po těchto pohromách doloženy vzestupy incidence KV úmrtí, fatálních arytmií a IM.136 Naopak mezi faktory, jež jsou spojovány s nižší hladinou stresu a se sníženým výskytem KV úmrtí a onemocnění, patří společenské vazby, cvičení, optimismus, humor, altruismus, soužití s domácími zvířaty a zapojení do organizovaného náboženského života.62,136

Škodlivé působení PSS se nápadně prohlubuje, jestliže daná osoba nemá dostatečnou kontrolu nad zdrojem stresu a jestliže se jí dostává pouze omezené citové podpory a odezvy. 136,138 Předpokládá se, že psychosociální stresory zvyšují KV riziko aktivací sympatického nervového systému a hypotalamo‑hypofyzární osy, z nichž první vede k převaze sympatiku nad parasympatikem a druhá zvyšuje koncentrace kortisolu. 137,138 Nadměrný stres může nepříznivě ovlivňovat TK i koncentrace glukózy a lipidů v krvi; může též přispívat k progresi aterosklerózy i zánětlivých projevů140 a osoby vystavené emočnímu stresu může predisponovat k endoteliální dysfunkci i centrální obezitě.8,141

Vzhledem k tomu, že PSS se běžně vyskytuje jako příčina i jako komplikace symptomatické ICHS, mají značný význam screeningové nástroje sloužící k identifikaci ohrožených osob. Vědci se neshodují v odpovědi na otázku, který nástroj je pro kvantifikaci PSS optimální. Při screeningu PSS mohou napomoci otevřené otázky uvedené v tab. 1. Společnost AHA nedávno vydala doporučení, podle něhož má být u pacientů s ICHS proveden screening deprese a v případě jejího odhalení zahájena její léčba.62,138,142‑144 Není jasné, zda existuje ideální přístup ke zmírnění PSS a ke zlepšení nepříznivých prognóz souvisejících se stresem, případně jaký by tento přístup měl být. Standardně bývá stres zmírňován farmakoterapií; antidepresiva sice potlačují příznaky deprese u nemocných s ICHS, nebylo však prokázáno, že by příznivě ovlivňovala prognózu osob s KV chorobami. Naopak u cvičení byl prokázán vztah ke zmírnění PSS a ke snížení s ním související úmrtnosti.62,145,146 Logickou a praktickou léčbu pro osoby s ICHS nebo touto chorobou ohrožené, jež jsou vystaveny emočnímu stresu, představuje strukturovaný cvičební program včetně formální srdeční rehabilitace.

Závěr

Koronární ateroskleróze i jejím komplikacím lze do značné míry předcházet. K identifikaci osob ohrožených nežádoucími KV příhodami přispívají posouzení rizikových faktorů ICHS i screening asymptomatické koronární či karotické aterosklerózy. Nejúčinnější přístup ke zlepšení prognózy chronické ICHS spočívá v cílevědomé normalizaci KV rizikových faktorů, jako jsou dyslipidémie, hypertenze, sedavý způsob života a kouření tabákových výrobků.

Primary and secondary prevention of cardiovascular diseases: A practical evidence‑based approach ■ Mayo Clin Proc 2009;84(8):741–757 Literatura je k dispozici na www.tribune.cz

Seznam klinických studií
ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension
ADOPT = A Diabetes Outcome Progression Trial
ALLHAT = Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
ANBP2 = Second Australian National Blood Pressure Study
ASCOT‑BPLA = Blood Pressure Lowering Arm of the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
ASTEROID = A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound‑Derived Coronary Atheroma Burden
BARI 2D = Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes
CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
COMET = Carvedilol or Metoprolol European Trial
COURAGE = Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation
DASH = Dietary Approaches to Stop Hypertension
ENHANCE = Effect of Ezetimibe Plus Simvastatin Versus Simvastatin Alone on Atherosclerosis in the Carotid Artery
EUROPA = European Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease
GEMINI = Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol‑Metoprolol Comparison in Hypertensives
HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation
HPS = Heart Protection Study 
INTERHEART = A Global Case‑Control Study of Risk Factors for Acute Myocardial Infarction
JUPITER = Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin
LIFE = Losartan Intervention for Endpoint Reduction
METEOR = Measuring Effects on Intima‑Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin 40 mg
MIRACL = Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering
ONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial
REVERSAL = Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering
SEARCH = Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
SHAPE = Screened Health Assessment and Pacer Evaluation
STOP‑NIDDM = Study to Prevent Non–Insulin‑Dependent Diabetes Mellitus
TNT = Treating to New Targets
UKPDS = UK Prospective Diabetes Study
VALUE = Valsartan Antihypertensive Long‑term Use Evaluation

Literatura:

1. Schömig A, Mehilli J, de Waha A, Seyfarth M, Pache J, Kastrati A. A
meta-analysis of 17 randomized trials of a percutaneous coronary interventionbased
strategy in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll
Cardiol. 2008;52(11):894-904.
2. Katritsis DG, Ioannidis JP. PCI for stable coronary disease [letter]. N
Engl J Med. 2007;357(4):414-415.
3. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al; COURAGE Trial Research
Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary
disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12;356(15):1503-1516. Epub 2007 Mar 26.
4. Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI
2D) Study Group. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and
coronary artery disease. N Engl J Med. 2009 Jun 11;360(24):2503-2515. Epub
2009 Jun 7.
5. Spagnoli LG, Bonanno E, Sangiorgi G, Mauriello A. Role of
inflammation in atherosclerosis. J Nucl Med. 2007 Nov;48(11):1800-1815.
Epub 2007 Oct 17.
6. Lauer MS. Primary prevention of atherosclerotic cardiovascular
disease: t