Změny v přístupu k léčbě imunitní trombocytopenie

Imunitní trombocytopenie (dříve imunitní trombocytopenická purpura) je autoimunitní onemocnění způsobené protilátkami proti vlastním krevním destičkám. Vlivem těchto protilátek dochází ke zvýšené destrukci trombocytů a zároveň je nedostatečná i jejich produkce v kostní dřeni.

Normální počet krevních destiček u dospělého je 150 až 450 × 109/l, trombocytopenie znamená pokles krevních destiček pod 100 × 109/l. Imunitní trombocytopenie je onemocnění získané, incidence je ve vyspělých zemích 1 až 10/100 000, ženy jsou postiženy přibližně dvakrát častěji než muži, maximum výskytu je u dospělých ve věku 18 až 40 let. Onemocnění je v důsledku poklesu počtu trombocytů charakterizováno zvýšeným rizikem krvácení; typické je krvácení kožně-slizniční (petechie), plošná kožní krvácení, zvýšená tvorba modřin, krvácení z nosu a dásní. V závažnějších případech se může vyskytnout i krvácení do zažívacího, močového a genitálního traktu a krvácení do centrální nervové soustavy.

Primární imunitní trombocytopenie vzniká bez souvislosti s jiným autoimunitním, infekčním či nádorovým onemocněním, sekundární může být součástí jiných chorob autoimunitních (systémový lupus erythematodes, antifosfolipidový syndrom atd.), infekčních (HIV, infekce Helicobacter pylori, hepatitida typu C atd.) a nádorových (zejména krevních - lymfomy, chronická lymfatická leukémie a další).

Onemocnění se vyskytuje ve formě akutní (převážně u dětí ve věku 3 až 5 let, obvykle po virové infekci sezónního charakteru) a chronické (převážně u dospělých, bez sezónních výkyvů, vážnějšího charakteru). Zatímco u akutního onemocnění dochází k remisi ve většině případů, u formy chronické je to naopak v méně než deseti procentech; u zbylých je nezbytná dlouhodobá léčba.

Pokud jde o patofyziologii, velmi dlouho se soudilo, že zcela dominantním mechanismem je zvýšená destrukce již vytvořených trombocytů, navozovaná autoprotilátkami syntetizovanými lymfocyty.

Postupné prohlubování znalostí patogeneze onemocnění však svědčí o tom, že svou roli hraje rovněž suboptimální produkce destiček v kostní dřeni; autoprotilátky totiž inhibují rovněž růst a dozrávání megakaryocytů, které trombocyty produkují, a zároveň indukují apoptózu megakaryocytů již vzniklých.

Diagnóza je založena na vyšetření krevního obrazu s nálezem různě hluboké trombocytopenie s kožně-slizničním typem krvácení a nepřítomností jiné příčiny trombocytopenie. Dále se vyšetřují antitrombocytární protilátky, jejich průkaz však není pro diagnózu zásadní a jejich pozitivita je zachycena zhruba u dvou třetin nemocných. V některých případech, zejména u starších pacientů nad 60 let, může být nutné vyšetření kostní dřeně.

Léčba se zahajuje při hodnotách krevních destiček pod 30 × 109/l, při vyšších hodnotách a nepřítomnosti krvácení je možné pacienty pouze sledovat. U pacientů s hodnotami pod 20 × 109/l by měla léčba probíhat za hospitalizace. Léčba byla dlouho zaměřena převážně na zvrácení procesu destrukce trombocytů a užívalo se v ní látek, které se většinou uplatňují prostřednictvím cytotoxického nebo imunosupresivního účinku. Terapie byla po řadu let zahajována kortikosteroidy (dexamethason, prednison) a ostatními cytotoxickými přípravky (jako cyklofosfamid), nejnověji též monoklonální protilátkou rituximabem. Jinou možností je podávání imunosupresiv (azathioprin, cyklosporin A, mykofenolát mofetil), které však zvyšují riziko infekcí. Uvedená medikamentózní léčba je ovšem spojena s řadou nežádoucích účinků a navíc u velké části nemocných selhává.

Při náhlém a výrazném poklesu trombocytů a v klinicky závažných situacích vyžadujících rychle zvýšit počet trombocytů se volí intravenózní podání imunoglobulinů (včetně anti-D). Jde ovšem pouze o krátkodobou léčbu cílenou ke zvládnutí akutního stavu a spojenou s nežádoucími alergickými reakcemi, palpitacemi apod. Další možností je splenektomie, jejíž efekt však není plně predikovatelný a která s sebou navíc rovněž přináší i některé nežádoucí důsledky - především větší náchylnost k infekcím. Kromě toho se zhruba u třetiny pacientů nedosahuje žádoucí odpovědi nebo později dochází k relapsu. Navíc se tak neřeší příčina nemoci, ale pouze se zastaví nebo zpomalí průběh, ovšem s možným důsledkem dalších nežádoucích imunologicky chybných reakcí organismu.

Jak stimulovat trombopoezu

Když se podařilo prokázat, že u významného procenta pacientů s imunitní trombocytopenií je přítomna též suboptimální produkce krevních destiček, začal výzkum pátrat po látkách schopných tuto novotvorbu zvyšovat. Tak se již v roce 1994 podařilo identifikovat trombopoetin (TPO), který sehrává klíčovou roli v regulaci megakaryopoezy a produkce destiček. Nicméně původně nadějné studie s rekombinantními trombopoetiny musely být přerušeny, neboť při jejich podávání docházelo ke vzniku zkříženě reagujících protilátek a k rozvoji závažné persistující trombocytopenie. Tyto výzkumy však otevřely cestu k další generaci přípravků schopných stimulovat trombopoezu, jako jsou agonista receptorů pro trombopoetin eltrombopag a především romiplostim.

Romiplostim je trombopoezu stimulující látka, jež má velmi příznivý bezpečnostní profil a která prokázala svůj efekt v léčbě chronické imunitní trombocytopenie.

U pacientů, kteří ještě nepodstoupili splenektomii, je odpověď v 90 %, z pacientů po splenektomii odpovídá na terapii romiplostimem zhruba 80 %, a to v současné době již po více než pěti letech klinického sledování. Záchrannou léčbu bylo nutno podat jen u 26 % pacientů po splenektomii (placebo: 57 %) a u 17 % bez splenektomie (placebo: 62 %). Vysadit nebo snížit dosavadní léčbu bylo možné u 73 % nemocných bez splenektomie (placebo: 50 %), a dokonce u 100 % po splenektomii (placebo: 17 %).

Romiplostim (Nplate), označovaný též jako "chytrý protein", je tak prvním lékem, který pomáhá kompenzovat protilátkami navozenou zvýšenou destrukci krevních destiček a clearance endogenního trombopoetinu tím, že jako trombopoetinové mimetikum zvyšuje suboptimální produkci trombocytů a vyzrávání megakaryocytů v kostní dřeni, čímž zvyšuje produkci destiček do té míry, že převyšuje rozsah jejich destrukce.

Na návrh Evropského výboru pro lékařské produkty určené k užití u člověka (CHMP) schválila v loňském roce Evropská komise užití přípravku romiplostim (Nplate) v léčbě dospělých pacientů s chronickou idiopatickou (imunitní) trombocytopenií, již prodělali splenektomii a kteří jsou refrakterní na ostatní léčbu (kortikosteroidy, imunoglobuliny), a také jako léku druhé linie v léčbě nemocných s I TP, u nichž je splenektomie kontraindikována. V ČR se očekává dostupnost romiplostimu pro pacienty v průběhu druhé poloviny letošního roku po ukončení správního řízení o ceně a úhradě léku.

Velmi významným krokem v léčbě imunitní trombocytopenie je vytvoření Konsensu o diagnostice a léčbě imunitní trombocytopenie z listopadu 2009, který byl vypracován na základě nových poznatků a zahrnuje nejnovější doporučení a postupy. V tomto konsensu získal romiplostim nejvyšší doporučení stupně A dle systému hodnocení "evidence based medicine", tedy léčby založené na důkazech, pro léčbu imunitní trombocytopenie u pacientů, u kterých selhala léčba kortikosteroidy.

Zdroj: Medical Tribune