Intranasální steroidy - od starších molekul k novějším

V posledních desetiletích dochází k nárůstu výskytu AR v populaci, a to až na 30 % dospělých a 40 % dětí. Navzdory tomu lékařskou pomoc vyhledá méně než 50 % nemocných a alarmující je skutečnost, že více než polovina z nich není dobře léčena praktickými lékaři ani specialisty. Alergické rýmy by měly být považovány za rizikový faktor pro vznik astmatu až ve 30 % (u normální populace je prevalence astmatu 8 %).

A naopak, dobře léčená AR může snižovat riziko astmatických obtíží až o 47 % a potřebu hospitalizace pro astma až o 61 procent. AR je jeden z projevů systémového alergického procesu, a je proto spojena s dalšími stavy a chorobami, které zahrnují konjunktivitidu, sinusitidu až v 68 %, otitidu ve 21 %, nosní polypózu ve 2 až 5 %, dále nespavost, chrápání, migrénu, deprese, vaskulitidy aj.

Incidence akutní virové rinosinusitidy (common cold) je velmi vysoká. Její výskyt se odhaduje u dospělých 2- až 5krát za rok, a děti školního věku onemocní dokonce 7- až 10krát v jednom roce. Na podkladě dat z USA je rinosinusitida (RS) pátou nejčastější diagnózou, pro kterou jsou předepisována antibiotika. Přibližně 9 až 21 % všech předepsaných antibiotik pro děti a dospělé je pro sinusitidu. Výskyt akutní rinosinusitidy (ARS) v populaci se odhaduje v průměru na 8,4 % s nejméně jednou epizodou za rok.

Většina studií uvádí výskyt chronické rinosinusitidy (CRS) v populaci 2,7 až 6 procent. Nosní polypózou (NP) trpí téměř 5 % populace. Až ve 30 % jsou NP spojeny s bronchiálním astmatem. Cílem tohoto sdělení je rovněž snaha o rozptýlení obav široké populace nemocných, ale i řady lékařů ze steroidů - "steroidofóbie" -, neboť účinnost a bezpečnost nových intranasálních steroidů byla v posledních desetiletích prokázána rozsáhlými studiemi (viz dále EP3OS, ARIA).

Mechanismus působení a indikace intranasálních kortikosteroidů

* Intranasální kortikosteroidy (topické, lokální, nasální, NS) blokují glukokortikoidní receptory k inhibici uvolnění zánětlivých buněk (např. žírných buněk) a mediátorů (např. cytokinů), které normálně vyvolávají alergickou odpověď.

* NS potlačují zánět snížením buněčné infiltrace tkáně a omezením produkce sekundárních zánětlivých mediátorů a cytokinů.

* Působí supresi na antigen-prezentující buňky: T-lymfocyty, žírné buňky a eosinofily.

* Nové NS nejlépe potlačují alergenem indukovanou časnou i pozdní odpověď včetně zánětlivé reakce nosní sliznice.

* Snižují permeabilitu kapilár a zmenšují odezvu slizničních žláz na cholinergní podněty.

* Omezují hyperreaktivitu dýchacích cest.

* Brání rozvoji přestavbových změn v postižené tkáni.

Zavedení NS významně zlepšilo léčbu zánětlivých onemocnění horních i dolních dýchacích cest, nosní polypózy i astmatu.

* Klinický efekt terapie glukokortikoidy je založen na jejich schopnosti redukovat eosinofilní infiltraci v dýchacích cestách omezením jejich životaschopnosti a aktivace.

* Topické i systémové steroidy také nepřímo redukují sekreci chemotaktických cytokinů v nosní sliznici a v polypech přítomných epiteliálních buněk.

* Účinnost steroidů je nižší u NP než na nosní sliznici, což by mohlo naznačovat možnost vyvolání zánětlivé rezistence na léčbu steroidy u CRS s NP.

* Biologické působení steroidů je umožněno aktivací intracelulárních glukokortikoidních receptorů (GR) přítomných v mnoha tkáních a buňkách.

* Byly identifikovány dvě lidské isoformy GR alfa a beta:

---------* GR alfa zvětšují protizánětlivé nebo potlačují prozánětlivé genové transkripce, a realizují tak většinu protizánětlivých účinků glukokortikoidů prostřednictvím interakcí mezi proteiny GR a transkripčními faktory (AP-1 a NF-kappa B).

---------* GR beta nevážou steroidy, ale mohou kolidovat s funkcemi GR. Může existovat několik mechanismů způsobujících rezistenci vůči protizánětlivým účinkům glukokortikoidů včetně nadměrné GR exprese nebo snížené exprese GR. Zvýšená exprese GR byla zaznamenána u pacientů s NP, zatímco po léčbě steroidy byla snížená exprese GR. To by také mohlo být jedním z možných vysvětlení pro sekundární glukokortikoidovou rezistenci.

* NS signifikantně redukují počet COX-1+ (NP cells) v buňkách nosních polypů, ale neovlivňují COX-2+. Neprokázala se signifikantní redukce počtu eosinofilů po léčbě nosní polypózy NS.

* Po terapii nosní polypózy NS se zvyšuje počet IL-5+ cells.

* NS jsou preferovány před dekongestivy (.-mimetika), která jsou často nadužívána a působí jen symptomaticky na omezenou dobu. Dlouhodobé podávání dekongestiv vede k rozvoji medikamentózní rinitidy.

NS zasahují přímo do patogeneze zánětlivého procesu. Jsou lékem první volby při terapii:

* Středně silné a/nebo silné alergické rýmy (alternativa: a/nebo antihistaminika).

* Nosních polypů. Avšak u rozsáhlé polypózy postihující většinu paranasálních dutin je nutné včasné řešení metodou FESS (functional endonasal sinus surgery) za současné dlouhodobé aplikace NS, ev. i krátkodobého (2 až 3 týdny) užívání systémových steroidů. Studie z posledních let potvrdily omezení symptomů rinitidy a zmenšení velikosti polypů po podávání NS alespoň tři měsíce. Dochází ke zmírnění nosní obstrukce, omezení nosní sekrece a poklesu frekvence kýchání. Efekt NS na zlepšení čichu je nevýrazný. Vyšší dávky NS mají větší efekt v prevenci recidivy NP než nízké dávky NS.

Evropská rinologická společnost (ERS) předložila na podkladě nových poznatků a přehodnocení dosavadních léčebných standardů již třetí vydání Evropského doporučeného postupu v diagnostice a terapii rinosinusitidy a nosních polypů se zkratkou EP3OS 2007 (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps), publikované v časopisu Rhinology. Tento materiál vznikl ve spolupráci s Evropskou akademií alergologie a klinické imunologie (EAACI), která vydala v časopise Allergy v roce 2008 obdobný dokument ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma). Oba materiály jsou prezentovány na podkladech medicíny založené na důkazech (evidence based medicine), obsahují množství citací z posledních let (EPOS 1 112, ARIA 2 241 citací) a shrnují řadu metaanalýz.

Podle dokumentu EP3OS mají NS protizánětlivý efekt také u nealergických RS (včetně infekčních RS), obdobně jako u AR, protože tkáňová eosinofilie se vyskytuje i u CRS. Indikace NS při rinosinusitidách (EP3OS 2007):

* ARS. Většina studií potvrzuje dobrý efekt terapie ARS kombinací NS s ATB (amoxicilin klavulanát, erytromyciny, ev. cefuroxim). Objevují se i práce o monoterapii NS.

* Profylaktická léčba akutní rekurentní RS. Efekt této léčby nebyl prokázán jako jednoznačně pozitivní, nicméně řada autorů NS aplikuje i z této indikace.

* CRS bez a/nebo s NP.

* Pooperační léčba CRS bez a/nebo s NP.

Rinosinusitidy při systémových chorobách

V oblasti horních dýchacích cest se může manifestovat různými projevy řada systémových nemocí. V mnoha případech bývá ORL postižení jedním z prvních klinických (někdy oligosymptomatických - limitovaných forem) příznaků závažného postižení, které může přejít v generalizovanou, a bez léčby dokonce infaustní chorobu. Naopak u rozvinutých systémových nemocí s multiorgánovým postižením se ORL symptomatologie někdy přehlédne. Terapie otorinolaryngologem včetně aplikace NS je důležitou součástí interdisciplinární léčby.

Přehled RS při systémových chorobách

* Alergické choroby, zejména v souvislosti se sinobronchiálním syndromem a astmatem

* Nesnášenlivost kyseliny acetylsalicylové

* Cystická fibróza

* Ciliární dyskineze

* Woakesův a Youngův syndrom

* Vaskulitidy

--------- * ANCA pozitivní: Wegenerova granulomatóza, sy. Churgův-Straussové, mikroskopická polyangiitida

----------* Limitované formy

-----------* Překryvný polyangiitický sy.

* Hypereosinofilní sy.

* Imunodeficientní stavy

-----------* AIDS

-----------* Leukémie

-----------* Stavy po transplantaci kostní dřeně

* Granulomatózní choroby

Klinický efekt intranasálních steroidů

* NS jsou zlatým standardem terapie první linie pro středně závažnou až těžkou AR.

* NS jsou podle řady studií účinnější proti nosním symptomům než antihistaminika.

* Terapie NS může zabránit rozvoji komorbidit a komplikací nemoci, jako např. astmatu, sinusitidy či zánětu středouší.

* Protialergický účinek*.

* Zlepšení drenáže VDN u těžších akutních sinusitid (spolu s ATB a dekongestivy).

* Snížení hyperreaktivity sliznice u nealergické rýmy*.

* Zmenšení objemu sliznice u hypertrofických rinitid, NS jsou vhodné zejména při nosní kongesci*.

* Potlačení pooperačního otoku sliznice nosního nitra a VDN (aplikace měsíce u nealergiků).

* Omezení novotvorby NP*.

* Zlepšení pooperačního hojení.

* Zlepšení kvality života včetně úpravy poruch spánku* (způsobených nosní kongescí).

* aplikace roky

Flutikason propionát - Flixonase

Nevýhody aplikace FP vzhledem k FF vyplývají především z nižší afinity a selektivity ke GR, menší tkáňové depozice v lidských plicních epiteliálních buňkách a nevýrazného efektu na oční symptomy. Protizánětlivého účinku je také proto dosaženo dvojnásobným množstvím FP v jedné dávce vzhledem k FF.

Je také větší objem dávky, přičemž je nutné aplikovat dvě dávky do každé nosní dírky, což může nemocné dráždit a vést k zatékání látky zevně z nosu a/nebo do ústní dutiny. Množství aplikované dávky není vzhledem k méně dokonalému aplikačnímu systému shodné. Nosní aplikátor může svoji délkou a tvarem iritovat nosní nitro.

Podle našich zkušeností nepravidelně užívá a/nebo dokonce odmítá užívat běžné nosní kapky a spreje až 20 % nemocných. Důvodem je dráždění dlouhým či širokým nosním aplikátorem a relativně velké množství vstřikované látky, které často irituje nosní sliznici mechanicky i aromatizováním.

Flutikason furoát - Avamys

FF je indikován k léčbě příznaků alergické rýmy. FF má nejvyšší zaznamenanou afinitu k lidskému kortikoidnímu receptoru. Vysoká tkáňová distribuce FF prodlužuje dobu účinku s možností dávkování jednou denně. Byla potvrzena nejvyšší zaznamenaná selektivita FF ke GR vzhledem k ostatním receptorům pro steroidní hormony.

Biologická dostupnost FF je na podkladě mnohaletého sledování menší než 0,5 procenta. Byla měřena na studiích in vitro a v terapeutických dávkách nebyl FF v systémovém oběhu vůbec detekován; identifikován byl pouze v supraterapeutických dávkách, ale v zanedbatelném množství.

Hodnocení kortisolémie vyloučilo vliv FF v terapeutické dávce na hypothalamo-hypofyzární-nadledvinovou osu. Hodnocení růstového indexu dolních končetin u dětí neprokázalo nežádoucí vliv FF.

Bioptická vyšetření potvrdila protizánětlivý efekt FF, nebyl prokázán negativní vliv (po pětileté aplikaci) na nosní sliznici včetně atrofizace či zánětlivých projevů, infektů a/nebo mykóz.

Studie na pacientech prokázaly signifikantní efekt FF na AR omezením nosních i očních příznaků. Snížení očních symptomů AR při užití FF je na podkladě reflexního mechanismu primárně nosní etiologie - tzv. naso-okulárního reflexu. Jde o protizánětlivý topický efekt FF snížením iritace neurologické cesty. Nejedná se tedy ani o systémový efekt, ani o retrográdní postup FF.

Pohodlný a jednoduchý aplikační systém je u Avamysu nově vyřešen:

* Kratší nosní dávkovač se širokým nedráždivým rozptylem, při polovičním objemu dávky, než je u FP.

* Při aplikaci nepálí a nedráždí v nose ani nezatéká zevně z nosu či do ústní dutiny, proto není pachuť v ústech.

* Není aromatizován.

* Vzhledem k ergonomickému postrannímu dávkovači je manipulace s aplikátorem významně usnadněna.

Závěry

Cílem léčby dýchacích cest je nabídnout pacientům inovativní účinnější a bezpečnější léky při snaze o udržení stejné nákladovosti pro lékaře i pacienty. Jednou z takových cest je i vývoj nového intranasálního steroidu flutikasonu furoátu - nosního spreje Avamysu.

Všechny studie prokázaly nejvyšší zaznamenanou afinitu a selektivitu ke glukokortikoidním recptorům, vysokou tkáňovou distribuci do plic, dlouhou dobu účinku a nízkou biologickou dostupnost. Klinické zkušenosti u sezónní alergické rýmy u dospělých a mladistvých potvrdily ve srovnání s placebem, že podaný flutikason furoát v dávce 110 mikrogramů jednou denně významně zlepšil nosní i oční symptomy ve všech studiích.

Uvedené nové vynikající farmakologické vlastnosti Avamysu, které se snoubí s unikátním ergonomickým dávkovačem poskytují záruky významného léčebného efektu, dobré spolupráce pacientů, a tím i zlepšení kvality jejich života. Sekundárně tak dochází k omezení komorbidit a ekonomickým úsporám.

Distribuce přípravku Flixonase byla proto ukončena v roce 2009.

Zdroj: Medical Tribune