Léčba rifaximinem u jaterní encefalopatie

Jaterní encefalopatie je soubor obvykle reversibilních neurologických a psychiatrických příznaků, které vznikají v souvislosti s pokročilým chronickým onemocněním jater - jaterní insuficiencí a portosystémovými zkraty, nejčastěji při jaterní cirhóze nebo při akutním jaterním selhání. Jde o neuropsychiatrický syndrom, který zahrnuje řadu příznaků - zmatenost, psychomotorické dysfunkce, poruchy paměti, prodloužený reakční čas, smyslové poruchy, poruchy koncentrace a v závažných případech poruchy vědomí až kóma. Klinická diagnóza manifestní jaterní encefalopatie je založena na souběžném výskytu mentálních poruch (definovaných podle Connova skóre) a poruch neuromotorických funkcí (hyperreflexie, rigidita, myoklonus, flapping tremor). Příznaky jaterní encefalopatie významně zatěžují samotné pacienty, jejich rodiny, ale také celý systém zdravotní péče. Příznaky jsou vyčerpávající, objevují se bez jakéhokoli varovného příznaku, jejich vinou se pacient stává nesoběstačným a často vyústí v hospitalizaci. Ačkoli se výskyt jaterní encefalopatie zdá být nezávislý na příčině jaterní cirhózy, vzestup ve frekvenci a závažnosti těchto symptomů predikuje vyšší riziko úmrtí pacienta.

Většina terapeutických přístupů se zaměřuje na léčbu aktuální epizody a cílí na snížení množství dusíkatých látek ve střevě, což je ve shodě s hypotézou, že porucha vzniká na podkladě systémové akumulace střevních neurotoxinů, zejména amoniaku. Současný léčebný standard zahrnuje spolu s dietními opatřeními (optimalizace příjmu bílkovin) terapii nestravitelnými disacharidy - laktitolem nebo laktulózou. Jejich mechanismus účinku spočívá v navození snížení pH v tlustém střevě, což vede k supresi proteolytických bakterií, které se na tvorbě amoniaku podílejí. Pokles pH je způsoben zvýšením obsahu acidofilních bakterií (např. lactobacillus), jež zachycují amoniak a převádějí ho okyselením obsahu tlustého střeva do ionizované formy, která střevní stěnou hůře prostupuje. Snížením pH a osmotickým účinkem dochází k vyčištění tlustého střeva. Tato léčba je ovšem zatížena řadou nežádoucích účinků - objevuje se zejména nadýmání, flatulence a závažné průjmy, vedoucí k dehydrataci.

Ke krátkodobé léčbě manifestní jaterní encefalopatie se dále užívají antimikrobiální přípravky, jako je například neomycin, paromomycin, vankomycin či metronidazol. Cílem tohoto postupu je snížit ve střevě množství bakterií produkujících amoniak. Mnohé z těchto přípravků však nejsou doporučeny k dlouhodobé terapii, vzhledem k množství jejich nežádoucích účinků - zejména ototoxicity a nefrotoxicity aminoglykosidů či nausey a periferní neuropatie vyskytující se při užívání metronidazolu. Rifaximin se, na rozdíl od výše jmenovaných přípravků, vstřebává pouze minimálně a koncentruje se v gastrointestinálním traktu. Jde o přípravek s širokospektrou aktivitou proti grampozitivním, gramnegativním i anaerobním střevním bakteriím, mající navíc nízké riziko vzniku bakteriální rezistence. V randomizovaných klinických studiích byl rifaximin účinnější než laktulóza a měl srovnatelnou nebo vyšší účinnost než jiná antibiotika užívaná k léčbě jaterní encefalopatie. Vzhledem ke své minimální systémové biologické dostupnosti by byl tento přípravek pro dlouhodobé používání vhodnější než ostatní antibiotika.

Riziko vzniku rezistence je minimální

Cílem radomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie, jejíž výsledky byly nedávno publikovány v NEJM (the New England Journal of Medicine), bylo ověřit bezpečnost a účinnost rifaximinu užívaného spolu s laktulózou v udržení remise jaterní encefalopatie u ambulantních pacientů. Vhodnými účastníky studie byli pacienti s chronickým jaterním onemocněním, kteří se nacházeli v době randomizace v remisi rekurentní jaterní encefalopatie. Primárním parametrem účinnosti byla doba do první, tzv. průlomové epizody jaterní encefalopatie, sekundárním parametrem pak doba do první hospitalizace pro jaterní encefalopatii. Pacienti byli v rámci studie náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin. První skupina dostávala rifaximin v dávce 550 mg dvakrát denně, druhá skupina byla kontrolní - pacienti dostávali placebo. Léčebná perioda trvala šest měsíců (nebo do výskytu průlomové epizody jaterní encefalopatie či jiného závažného důvodu pro ukončení léčby).

Během studijní léčby byla dovolena souběžná léčba laktulózou. Účastníci studie v tomto období absolvovali kontroly v dvoutýdenních intervalech, mezi těmito návštěvami lékaře byli monitorováni telefonicky a v případě nutnosti byly protokolem dovoleny i další kontroly. Hodnocení účinnosti léčby zahrnovalo zejména bodování podle Connovy škály a hodnocení flapping tremoru, kromě toho byla monitorována i bezpečnost léčby. Z celkového počtu 299 pacientů z USA, Kanady a Ruska byla průlomová epizoda jaterní encefalopatie zaznamenána u 31 ze 141 pacientů užívajících rifaximin (22,1 %) a u 73 ze 159 pacientů užívajících placebo (45,9 %). Poměr rizika průlomové epizody byl při užívání rifaximinu oproti placebu 0,42, což představuje relativní snížení rizika o 58 % v šestiměsíční léčebné periodě.

Obdobně byl počet hospitalizací pro jaterní encefalopatii zaznamenán statisticky významně nižší ve skupině pacientů užívajících rifaximin - konkrétně u 19 ze 141 subjektů (13,6 %), oproti 36 pacientům ze 159 účastníků užívajících placebo (22,6 %). Poměr rizika hospitalizace při užívání rifaximinu oproti placebu byl 0,50, což představuje snížení relativního rizika o 50 procent. Bezpečnost léčby byla hodnocena standardně, pomocí hlášených nežádoucích příhod. Jejich počet byl srovnatelný v obou léčebných skupinách (80,0 % vs. 79,9 %). V průběhu studie zemřelo celkem 20 účastníků (devět ve skupině rifaximinu, 11 ve skupině placeba), většina úmrtí byla v příčinné souvislosti s progresí základního onemocnění - nejčastěji došlo k dekompenzaci jaterní cirhózy či fatálnímu krvácení z jícnových varixů.

Výsledky studie tedy potvrdily, že rifaximin významně snižuje riziko průlomové epizody jaterní encefalopatie oproti placebu, a to během šestiměsíční preventivní léčby pacientů nacházejících se v remisi. Vzhledem k tomu, že prevence jaterní encefalopatie je významným terapeutickým cílem u pacientů s jaterním selháním, představují výsledky studie pro tyto pacienty významný přínos. Aktuálně publikovaná studie se od předchozích liší zejména tím, že prokazuje preventivní efekt rifaximinu, nikoli účinnost akutní léčby nasazené po propuknutí příznaků jaterní encefalopatie. Význam studie zvyšuje i průkaz superiority rifaximinu nad podáváním samotné laktulózy podpořený snížením frekvence a doby trvání hospitalizací. Studie je jedinečná také vyšším počtem účastníků studie i delší dobou trvání studijní léčby (v doposud provedených studiích s rifaximinem nepřesahovala léčebná perioda 21 dnů).

Výsledky potvrdily i bezpečnost rifaximinu, neboť frekvence nežádoucích příhod se nelišila od placebové skupiny. Plazmatické koncentrace rifaximinu jsou zanedbatelné, bakterie mimo gastrointestinální trakt tedy nejsou exponovány významnému selekčnímu tlaku, proto je riziko vzniku bakteriální rezistence při dlouhodobějším podávání rifaximinu minimální. Zatímco rezistence k jiným antimikrobiálním přípravkům je závislá na plazmatických koncentracích, vznik rezistence je navíc v případě rifaximinu dán genomovými změnami. Jak in vitro, tak in vivo bylo prokázáno, že mikroorganismy rezistentní k rifaximinu mají nízkou viabilitu, proto nebezpečí vzniku rezistence není ani při dlouhodobějším podávání limitujícím faktorem.

Souhrnně lze tedy konstatovat, že studie prokázala robustní protektivní efekt rifaximinu v prevenci výskytu epizod jaterní encefalopatie, při současném průkazu příznivého bezpečnostního profilu tohoto přípravku. Rifaximin by se tedy mohl stát léčivým přípravkem pro prevenci značně handicapujících příznaků jaterní encefalopatie a nadějnou možností, jak zlepšit prognózu pacientů s pokročilým jaterním onemocněním.

Zdroj: Medical Tribune