Infekční mononukleóza

Dosud zdravá šestnáctiletá dívka vyhledá lékařskou pomoc s anamnézou horečky trvající několik dnů, bolestí v krku a malátnosti. Vypadá velice unaveně a má teplotu 39 °C. Ve fyzikálním nálezu dominuje difuzní zarudnutí hltanu se středně zvětšenými patrovými mandlemi a přítomnost několika zvětšených, palpačně citlivých lymfatických uzlin na přední a zadní straně krku. Jak bychom měli v tomto případě postupovat?

KLINICKÝ PROBLÉM

Infekční mononukleóza je klinický syndrom nejčastěji spojený s primoinfekcí virem Epsteina a Barrové (EBV). EBV je gama herpesvirus s dvouvláknovým DNA genomem o velikosti přibližně 172 kb. Přirozená infekce virem EBV se vyskytuje pouze u člověka a pokud k ní dojde, trvá celoživotně. Drtivá většina případů infekční mononukleózy sice vzniká během primoinfekce virem EBV, nicméně syndromy infekční mononukleózy byly popsány také u chronicky infikovaných osob po depleci T-lymfocytů navozené monoklonálními protilátkami proti CD3.

Séroepidemiologické průzkumy ukazují, že virem EBV je infikováno více než 95 % dospělých osob na celém světě. V rozvinutých zemích a ve vyšších socioekonomických vrstvách prodělá primoinfekci virem EBV polovina populace ve věku od jednoho roku do pěti let, přičemž další významná část se infikuje ve druhé životní dekádě. Primoinfekce virem EBV v prvním roce života jsou vzácné, pravděpodobně díky vysoké prevalenci sérových protilátek u matek a ochrannému působení pasivně předávaných mateřských protilátek. V rozvojových zemích a v nižších socioekonomických vrstvách dochází k většině infekcí virem EBV v časném dětství.

Primoinfekce u malých dětí se často projevují jako nespecifická onemocnění; typické příznaky infekční mononukleózy jsou v této věkové skupině vzácné. Infekční mononukleóza nejčastěji postihuje osoby, které prodělají primoinfekci virem EBV ve druhé životní dekádě nebo později. Vzhledem ke zlepšení ekonomických a hygienických podmínek během posledních desetiletí klesl výskyt infekcí virem EBV v časném dětství, takže infekční mononukleózou je ohroženo více dospívajících dětí. Například četnost séroprevalence u dětí od pěti do devíti let v japonských městech klesla z hodnoty přesahující 80 % zaznamenané v roce 1990 na hodnotu 59 % v letech 1995-1999.

Celková incidence infekční mononukleózy v USA má hodnotu asi 500 případů na 100 000 osob ročně, přičemž nejvyšší incidence je patrna ve věkové skupině od 15 do 24 let. Séronegativitu EBV prokazujeme u 30-75 % studentů nově nastupujících na vysoké školy. Každoročně je infikováno 10-20 % náchylných osob; u 30-50 % těchto osob se vyvine infekční mononukleóza. Incidence se nemění ve zřejmých ročních cyklech ani nezávisí na ročním období; obě pohlaví jsou přitom infekční mononukleózou ohrožena stejně.

Patogeneze infekční mononukleózy

K přenosu EBV dochází převážně při expozici infikovaným slinám, často při líbání, méně často při pohlavním styku. Odhaduje se, že inkubační doba od první expozice do nástupu příznaků činí 30-50 dnů. Lytická infekce tonzilárních krypt postihující epiteliální buňky, B-lymfocyty či obojí vede k reprodukci viru a k vysoké míře uvolňování viru do slin, přičemž tento jev během prvního roku infekce slábne, leč trvá celoživotně.

Latentně infikované paměťové B-lymfocyty cirkulují v systémovém oběhu a slouží jako celoživotní rezervoáry viru; tyto lymfocyty přechodně exprimují pouze velice omezený soubor genů EBV, a proto zůstávají z velké části skryty buňkám zajišťujícím imunologický dohled. Výrazné odpovědi na přítomnost EBV zprostředkované CD4+ a CD8+ T-lymfocyty jsou u pacientů s infekční mononukleózou zvýšeny.

Existují důkazy v tom smyslu, že tyto buněčné imunitní odpovědi limitují primoinfekci virem EBV a potlačují chronickou infekci, ale že mohou rovněž přispívat k rozvoji příznaků infekční mononukleózy. 

Přirozený průběh a komplikace infekční mononukleózy

Většina pacientů se z infekční mononukleózy zotaví bez zjevných následků. Publikované popisy přirozeného průběhu infekční mononukleózy se navzájem liší, a to v závislosti na odlišnostech zkoumaných populací, na kritériích pro diagnózu infekční mononukleózy a na uplatněné metodice.

Prospektivní studie naznačují, že většina klinických a laboratorních nálezů odezní během jednoho měsíce po stanovení diagnózy, přičemž krční adenopatie a únava mohou přetrvávat déle. Byla popsána i přetrvávající únava (trvající šest měsíců či déle) s funkčním postižením, nicméně většina pacientů se během dvou až tří měsíců vrátí ke svým obvyklým aktivitám. Infekční mononukleóza může být spojena s několika akutními komplikacemi.

Hematologické komplikace, pozorované u 25-50 % případů infekční mononukleózy, jsou obvykle mírné a zahrnují hemolytickou anémii, trombocytopenii, aplastickou anémii, trombotickou trombocytopenickou purpuru a hemolyticko-uremický syndrom, případně diseminovanou intravaskulární koagulaci. Mezi neurologické komplikace, s nimiž se setkáváme u 1-5 % případů, patří Guillainův-Barrého syndrom, paréza lícního nervu, meningoencefalitida, aseptická meningitida, transverzální myelitida, periferní neuritida, cerebelitida a optická neuritida.

Dalšími vzácnými, leč potenciálně život ohrožujícími komplikacemi jsou ruptura sleziny (vyskytující se v 0,5-1 % případů) a obstrukce horních dýchacích cest (v 1 % případů) podmíněná lymfoidní hyperplazií a otokem sliznic.

Primoinfekce virem EBV vede k úmrtí jen vzácně, mohou se však vyskytnout i případy fulminantní infekce. EBV je běžný infekční spouštěč hemofagocytární lymfohistiocytózy, kterou klinicky charakterizují prolongovaná horečka, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, vyrážka, dysfunkce jater a cytopenie.

V nedávno provedeném celonárodním japonském průzkumu činil odhad incidence hemofagocytární lymfohistiocytózy jeden případ na 800 000 osob; polovina všech případů byla spojena s EBV. Hemofagocytární lymfohistiocytóza spojená s EBV byla popsána u kojenců, dětí i dospělých, ale 80 % případů se vyskytlo u dětí ve věku 1-14 let. U některých kojenců a dětí s hemofagocytární lymfohistiocytózou byly odhaleny genetické defekty buněčných cytotoxických drah a aberantní regulace zánětlivých odpovědí.

Pacienti mužského pohlaví s lymfoproliferativním syndromem vázaným na chromosom X se jeví jako zdraví, dokud u nich nedojde k primoinfekci virem EBV - jejím důsledkem je v těchto případech velmi závažný či fatální průběh infekční mononukleózy. U přeživších se často vyvine hypogamaglobulinémie, B-lymfocytární lymfom nebo obojí. Byl identifikován gen zodpovědný za lymfoproliferativní syndrom vázaný na chromosom X (SH2D1A, gen 1A obsahující doménu SH2); kóduje protein o 128 aminokyselinách, který hraje důležitou roli v signálních drahách T-lymfocytů. Mutace genu SH2D1A zabraňuje normální buněčné smrti navozené aktivací, což vede k nekontrolované proliferaci CD8+ T-lymfocytů.

STRATEGIE A DŮKAZY

Diagnostika

Mezi nejběžnější první příznaky infekční mononukleózy patří bolest v krku a malátnost či únava. Klasickou triádu vstupních příznaků tvoří faryngitida (obvykle se subakutním rozvojem), horečka a lymfadenopatie. Méně obvyklé jsou petechie na patře, periorbitální otoky a vyrážka. Splenomegalie je při klinickém vyšetření nalézána u proměnlivého podílu nemocných (u 15-65 %), ultrasonograficky ji však lze detekovat ve většině případů.

U pacientek se mohou vyskytovat vaginální ulcerace. Faryngitida je příčinou až 6 % všech návštěv lékařských ambulancí. Rysy, na jejichž základě lze snáze odlišit faryngitidu na podkladě infekční mononukleózy od faryngitidy vzniklé z jiných příčin, shrnuje tabulka 1.

Nejčastějšími původci bakteriální faryngitidy jsou streptokoky skupiny A, které vyvolávají 15-30 % případů faryngitidy u dětí a 10 % případů u dospělých; incidence jimi podmíněné faryngitidy dosahuje nejvyšší hodnoty u dětí ve věku 5-15 let. Odlišení infekce streptokoky skupiny A od infekční mononukleózy je důležité, neboť u infekcí streptokoky skupiny A je indikována antimikrobiální léčba s cílem zajistit prevenci akutní revmatické horečky, omezit výskyt hnisavých komplikací a snížit infekčnost; terapií lze také poněkud zmírnit klinické příznaky a zkrátit průběh onemocnění.

U pacientů s podezřením na infekční mononukleózu je proto rozumné provést screening na infekci streptokoky skupiny A za pomoci výtěru z krku a rychlého testu na přítomnost antigenu (rapid antigen testing) nebo kultivace. Byly sice popsány případy souběžné infekce streptokoky skupiny A a infekční mononukleózy, avšak skutečná četnost jejich výskytu je nejistá, protože pozitivita rychlého testu nebo kultivace u pacienta s infekční mononukleózou může svědčit pro kolonizaci. U pacientů s infekční mononukleózou léčených amoxicilinem nebo ampicilinem, případně dalšími ß-laktamovými antibiotiky se běžně vyskytují morbiliformní vyrážky (při léčbě amoxicilinem nebo ampicilinem v 95 % případů, při léčbě dalšími ß-laktamovými antibiotiky ve 40-60 % případů); tuto skutečnost bychom měli zohlednit při rozhodování, které antibiotikum pacientovi s možnou infekční mononukleózou předepíšeme.

Diferenciální diagnostika syndromů s mononukleózou (charakterizovaných faryngitidou, lymfadenopatií a malátností) je omezenější a zahrnuje primoinfekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (human immunodeficiency virus - HIV), lidským herpesvirem 6 (human herpesvirus 6 - HHV-6), cytomegalovirem nebo mikroorganismem Toxoplasma gondii. Mezi laboratorní nálezy běžně se vyskytující u pacientů s infekční mononukleózou patří výrazná lymfocytóza (> 50 % leukocytů) s atypickými lymfocyty (obr. 1).

Detekce alespoň 10 % atypických lymfocytů v nátěru z periferní krve u pacientů s mononukleózou svědčí se 75% senzitivitou a 92% specificitou pro diagnózu infekční mononukleózy.26 U starších dětí a dospělých mohou být zvýšeny koncentrace aminotransferáz; hyperbilirubinémie a žloutenka se vyskytují vzácně.

Primoinfekce virem EBV navozuje aktivitu heterogenní skupiny cirkulujících heterofilních (IgM) protilátek proti virovým antigenům, které zkříženě reagují s antigeny přítomnými na ovčích a koňských erytrocytech.

Ke screeningu infekční mononukleózy se využívají rychlé (monospot) testy na tyto heterofilní protilátky. Testy na heterofilní protilátky jsou během prvního týdne infekce negativní u 25 % pacientů, během druhého a dalších týdnů pak u 5-10 %; jakmile se tyto protilátky jednou vytvoří, mohou přetrvávat po dobu jednoho roku i déle. Testy na heterofilní protilátky jsou pozitivní pouze u 25-50 % dětí ve věku do 12 let. Jsou-li vyjádřeny příznaky mononukleózy, má pozitivita testu na heterofilní protilátky přibližně 85% senzitivitu a 94% specificitu pro diagnózu infekční mononukleózy. Testy na heterofilní protilátky bývají negativní u pacientů, u nichž jsou syndromy charakteristické pro mononukleózu spojeny s primoinfekcí cytomegalovirem (CMV), HHV-6 nebo toxoplasmou; pouze vzácně byl popsán výskyt heterofilních protilátek u pacientů s primoinfekcí virem HIV typu 1 (< 1 %).

Diagnózu infekční mononukleózy lze tedy u většiny dospívajících potvrdit na základě klinického obrazu, přítomnosti atypických lymfocytů v nátěru z periferní krve a pozitivního testu na heterofilní protilátky. U pacientů s rizikovými faktory pro akutní infekci virem HIV by měl být nicméně proveden screening za pomoci testů detekujících nukleové kyseliny viru HIV.

Vzhledem k nepříznivým výsledným stavům plodů s primoinfekcemi virem CMV nebo toxoplasmou během těhotenství a k riziku přenosu HIV z matky na plod je u těhotných žen trpících mononukleózou indikováno definitivní potvrzení diagnózy (stanovení protilátek proti viru EBV, stanovení IgM protilátek proti viru CMV a nukleových kyselin tohoto viru a vyloučení HIV infekce testy detekujícími přítomnost nukleových kyselin).

Definitivní diagnózu infekce virem EBV lze potvrdit stanovením specifických protilátek IgM a IgG proti antigenu virové kapsidy, proti časnému antigenu a proti proteinům nukleárního antigenu EBV (obr. 2).

Odpovědi IgM na antigen virové kapsidy jsou běžně vyjádřeny v době nástupu příznaků a mizí během 4-8 týdnů; v souvislosti s chronickou infekcí protilátky IgM nezjišťujeme, takže jejich přítomnost je de facto patognomická pro primoinfekci virem EBV. Titry protilátek IgG proti antigenu virové kapsidy jsou detekovatelné již v době prvních příznaků infekční mononukleózy nebo krátce poté a tyto protilátky v nižších koncentracích přetrvávají po celý život. Protilátky IgG proti časným proteinům lytického cyklu (např. proti časnému antigenu D) se zřejmě objevují souběžně s vrcholem IgM odpovědi, přičemž maximálních koncentrací dosahují po jejím odeznění; protilátky proti časnému antigenu obvykle mizí do 3-6 měsíců po nástupu infekční mononukleózy, avšak u 20 % zdravých osob přetrvávají dlouhou dobu. Protilátky IgG proti nukleárnímu antigenu EBV se běžně objevují až za několik týdnů po nástupu infekční mononukleózy.

Léčba

Na základě klinických zkušeností je u pacientů s infekční mononukleózou doporučována podpůrná péče. Ke zmírnění horečky, nepříjemných pocitů v krku a malátnosti se doporučuje podávání paracetamolu nebo nesteroidních antiflogistik. Zdůrazňovat bychom měli i potřebu adekvátního příjmu tekutin a potravy. Je rozumné, aby pacienti dostatečně odpočívali, nemusejí však setrvávat na lůžku. Pacienti mohou během roku po vzniku infekční mononukleózy secernovat vysoké koncentrace viru EBV ve slinách, zvláštní opatření s cílem zabránit přenosu EBV však nejsou nutná, neboť většina lidí vykazuje EBV-séropozitivitu. Většina popsaných ruptur sleziny, které představují obecně obávanou komplikaci infekční mononukleózy, se vyskytla během tří týdnů po stanovení diagnózy, nicméně byla hlášena i ruptura v odstupu až sedmi týdnů po zjištění diagnózy.

Většina sportovců se během prvních tří až čtyř týdnů onemocnění necítí na provozování sportovních aktivit; obecně se doporučuje, aby se pacienti po dobu alespoň tří týdnů nenamáhali, tedy aby ani nesportovali. Není zcela jasné, kdy je vhodná doba na obnovení účasti v kontaktních sportech. Fyzikální vyšetření zaměřené na vyloučení splenomegalie bývá nespolehlivé; lze sice použít ultrasonografii, ale přímá spojitost mezi velikostí sleziny u pacientů s infekční mononukleózou a rizikem její ruptury nebyla potvrzena. Vzhledem k tomu, že ruptura sleziny po uplynutí tří týdnů je vzácná, mohou pacienti podle nedávno zpracovaného přehledu o návratu ke kontaktním sportům uvažovat po uplynutí nejméně tří týdnů od nástupu příznaků nebo tehdy, jsou-li již afebrilní, pokud jejich klinické příznaky a známky odezněly nebo pokud se již cítí dost dobře na to, aby mohli hrát.

OBLASTI NEJISTOTY

Antivirová léčba infekční mononukleózy

Existuje velký zájem na vývoji režimů antivirové terapie infekční mononukleózy. V nejméně pěti randomizovaných ověřovaných studiích zaměřených na léčbu infekční mononukleózy aciclovirem bylo prokázáno přechodné zmírnění orofaryngeální sekrece viru během léčby s opětovným zvýšením této sekrece po vysazení léčby; podávání acicloviru nevedlo k významnému poklesu koncentrace EBV v periferní krvi ani ke zkrácení doby výskytu či ke zmírnění klinických příznaků.

Nedávno provedená randomizovaná pilotní studie, v níž byla u 20 mladých dospělých s infekční mononukleózou porovnávána léčba valaciclovirem s ponecháním bez léčby, prokázala přechodné zmírnění orofaryngeální sekrece viru EBV během léčby a snížení počtu i závažnosti uváděných příznaků ve skupině léčené valaciclovirem, aniž by se však obě skupiny navzájem lišily náloží EBV v periferní krvi. K potvrzení těchto výsledků bude zapotřebí rozsáhlejších randomizovaných zaslepených a placebem ověřovaných studií.

V nedávno zveřejněné zprávě byl v porovnání s neléčenými kontrolami popsán snížený výskyt paměťových B-lymfocytů infikovaných virem EBV v periferní krvi osob s chronickou infekcí virem EBV, které byly po dobu jednoho roku léčeny valaciclovirem. K episomální replikaci EBV dochází prostřednictvím homeostatické proliferace paměťových B-lymfocytů; tato episomální replikace je zprostředkována hostitelskou DNA-polymerázou, a proto nepodléhá inhibici antivirotiky. Lytická replikace viru v orofaryngu nebo po reaktivaci paměťových B-lymfocytů je zprostředkována virovou DNA-polymerázou, která inhibici antivirotiky podléhá. Zdá se tedy, že zachování rezervoáru paměťových B-lymfocytů pro EBV infekci závisí alespoň částečně na výskytu nových epizod lytické replikace EBV. Na základě údajů získaných během jednoho roku autoři usoudili, že k úplnému vymýcení infekce virem EBV by bylo třeba podávat valaciclovir denně po dobu nejméně 11 let.

Kortikosteroidy v léčbě infekční mononukleózy

Někteří zkušení kliničtí lékaři doporučují, aby byly v léčbě nekomplikované infekční mononukleózy používány kortikosteroidy, nicméně množství důkazů podporujících tento přístup je omezeno. V Cochranově přehledu41 bylo hodnoceno sedm randomizovaných klinických studií, v nichž byla porovnávána účinnost kortikosteroidů s účinností placeba (čtyři studie) nebo dalších intervencí (tři studie) z hlediska potlačení příznaků. Většinou šlo o malé studie (24-94 osob), přičemž značné rozdíly týkající se diagnostických kritérií, režimů podávání kortikosteroidů, analytických metod a výsledných ukazatelů bránily jejich přímému vzájemnému porovnávání.

Ve dvou studiích bylo prokázáno významně časné zmírnění (do 12 hodin po podání) bolestí v krku u osob užívajících kortikosteroidy v porovnání s osobami užívajícími placebo; při kontrolním vyšetření však tyto účinky nepřetrvávaly. V jedné studii bylo zjištěno, že horečka u osob léčených kortikosteroidy trvala kratší dobu než u osob užívajících placebo.

Celkově však autoři dospěli k závěru, že není k dispozici dostatek důkazů o klinicky významném přínosu léčby kortikosteroidy, na jejichž základě by bylo možno tuto léčbu doporučit; poukazovali také na nedostatek informací o možných nežádoucích účincích zmíněné léčby.

Klinická zkušenost říká, že kortikosteroidy mohou pomoci v léčbě závažnějších komplikací infekční mononukleózy, jako jsou obstrukce horních dýchacích cest, hemolytická anémie a trombocytopenie, nicméně randomizovaných klinických studií zaměřených na posouzení účinnosti kortikosteroidů v uvedených situacích je málo.

Vakcíny proti infekci virem EBV

Jsou vyvíjeny snahy o vytvoření vakcíny proti infekci EBV. V nedávno provedené randomizované, placebem ověřované studii fáze 2 se subjednotkovou vakcínou obsahující glykoprotein 350 nebyly očkované osoby chráněny před nákazou, nicméně v porovnání s neočkovanými osobami měly menší pravděpodobnost, že se u nich během primoinfekce virem EBV vyskytnou příznaky infekční mononukleózy.

Léčba lymfoproliferativních onemocnění spojených s primoinfekcí virem EBV

Podrobná diskuse o léčbě těchto vzácných poruch - hemofagocytární lymfohistiocytózy a lymfoproliferativního syndromu vázaného na chromosom X - překračuje rámec našeho článku. Stručně lze uvést, že v retrospektivní studii zahrnující 20 případů hemofagocytární lymfohistiocytózy spojené s infekcí virem EBV byla léčba etoposidem spojena se sníženou úmrtností.

Strategie léčby akutní hemofagocytární lymfohistiocytózy jsou nyní posuzovány v prospektivních studiích (v databázi ClinicalTrials.gov uvedeny pod kódy NCT00426101 a NCT00334672); v těchto studiích je uplatňována chemoterapie (s podáváním etoposidu, ciclosporinu a kortikosteroidů), u případů refrakterních na farmakoterapii pak transplantace kmenových buněk.47 Lymfoproliferativní syndrom vázaný na chromosom X lze diagnostikovat již prenatálně, přičemž k úpravě této poruchy se doporučuje časná transplantace kostní dřeně.

Infekce virem EBV, autoimunitní poruchy a maligní onemocnění

Již dávno byly popsány spojitosti mezi infekcí virem EBV na jedné straně a Burkittovým lymfomem a karcinomem nosohltanu na straně druhé. Výskyt symptomatické infekční mononukleózy byl rovněž uveden do souvislosti s dvojnásobným nárůstem rizika roztroušené sklerózy a se čtyřnásobným vzestupem rizika EBV-pozitivního Hodgkinova lymfomu. K objasnění role viru EBV v patogenezi těchto poruch bude zapotřebí dalšího výzkumu.

SMĚRNICE

Pokud je nám známo, žádné směrnice odborných společností týkající se diagnostiky a léčby infekční mononukleózy neexistují.

ZÁVĚRY A DOPORUČENÍ

Na infekční mononukleózu bychom měli pomýšlet u dospívajících a mladých dospělých (ve věku 10-30 let), kteří vyhledají lékařskou pomoc pro bolesti v krku a malátnost, jako je pacientka popsaná v úvodu. Mezi běžné známky uvedeného onemocnění patří horečka, lymfadenopatie a faryngitida. Z laboratorních nálezů podporujících diagnózu infekční mononukleózy spojené s infekcí virem EBV jmenujme absolutní a atypickou lymfocytózu a pozitivitu testu na heterofilní protilátky.

V nejasných případech lze diagnózu primoinfekce virem EBV potvrdit specifickými sérologickými testy. Léčba je převážně podpůrná; podávání antivirotik se nedoporučuje a u nekomplikovaných případů nejsou indikovány ani kortikosteroidy. Většina pacientů se z infekční mononukleózy zotaví bez následků a vrátí se k běžným aktivitám do dvou měsíců po nástupu příznaků. Většina populace je EBV-pozitivní, a proto nejsou nutná zvláštní opatření směřující k prevenci přenosu EBV.

Dr. Luzuriaga uvádí, že obdržela honoráře za konzultace a grantovou podporu od společnosti Tibotec. Žádné jiné potenciální střety zájmů relevantní z hlediska tohoto článku hlášeny nebyly.

Naše poděkování si zaslouží Adair Seager, M.D., a Hongbo Yu, M.D., Ph.D., z Ústavu patologie Lékařské fakulty University of Massachusetts ve Worcesteru za poskytnutí mikrofotografie užité v obrázku 1.

---

Infectious Mononucleosis From N Engl J Med 2010;362:1993-2000. Translated and reprinted with permission of the Massachusetts Medical Society.
Copyright c 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Zvuková verze tohoto článku je k dispozici na internetové adrese NEJM.org

---

From the Department of Pediatrics and Program in Molecular Medicine (K.L., J.L.S.) and the Office of the Vice Provost for Research (J.L.S.), University of Massachusetts Medical School, Worcester.
Žádosti o reprinty zasílejte na adresu: dr. Luzuriaga at the University of Massachusetts Medical School, 373 Plantation St., Suite 318, Worcester, MA 01605, případně na e-mailovou adresu: katherine.luzuriaga@umassmed.edu.

---

Conclusions and Recommendations

Infectious mononucleosis should be suspected in adolescents and young adults (10 to 30 years of age), such as the patient described in the vignette, who present with sore throat and malaise. Common signs include fever, lymphadenopathy, and pharyngitis. Laboratory studies that support a diagnosis of EBV-associated infectious mono nucleosis include absolute and atypical lymphocytosis and a positive heterophile antibody test. In cases in which the diagnosis is unclear, EBV-specific serologic testing may be used to definitively diagnose primary EBV infec tion . Treatment is largely supportive; antiviral therapy is not recommended, and corticosteroids are not indicated for uncomplicated cases. The majority of patients with infectious mononucleosis recover without sequelae and return to normal activities within 2 months aft er the onset of symptoms. Since the majority of the population is EBV-positive, special precautions against transmission are not necessary.

LITERATURA

1. Luzuriaga K, Sullivan JL. Epstein-Barr virus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG, eds. Clinical virology. 3rd ed. Washington, DC: ASM Press, 2009:521-536.

2. Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, et al. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;352:2598-2608.

3. Grose C. The many faces of infectious mononucleosis: the spectrum of Epstein-Barr virus infection in children. Pediatr Rev 1985;7:35-44.

4. Takeuchi K, Tanaka-Taya K, Kazuyama Y, et al. Prevalence of Epstein-Barr virus in Japan: trends and future prediction. Pathol Int 2006;56:112-116.

5. Crawford DH, Macsween KF, Higgins CD, et al. A cohort study among university students: identification of risk factors for Epstein-Barr virus seroconversion and infectious mononucleosis. Clin Infect Dis 2006;43:276-282.

6. Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. Nat Rev Immunol 2001; 1: 75-82.

7. Balfour HH Jr, Holman CJ, Hokanson KM, et al. A prospective clinical study of Epstein-Barr virus and host interactions during acute infectious mononucleosis. J Infect Dis 2005;192:1505-1512.

8. Hadinoto V, Shapiro M, Greenough TC, Sullivan JL, Luzuriaga K, Thorley-Lawson DA. On the dynamics of acute EBV infection and the pathogenesis of infectious mononucleosis. Blood 2008;111:1420-1427.

9. Hadinoto V, Shapiro M, Sun CC, Thorley-Lawson DA. The dynamics of EBV shedding implicate a central role for epithelial cells in amplifying viral output. PLoS Pathog 2009;5(7):e1000496.

10. Hochberg D, Souza T, Catalina M, et al. Acute infection with Epstein-Barr virus targets and overwhelms the peripheral memory B-cell compartment with resting, latently infected cells. J Virol 2004; 78:5194-5204.

11. Souza TA, Stollar BD, Sullivan JL, et al. Peripheral B cells latently infected with Epstein-Barr virus display molecular hallmarks of classical antigen-selected memory B cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:18093-18098.

12. Hochberg D, Middeldorp JM, Catalina M, et al. Demonstration of the Burkitt's lymphoma Epstein-Barr virus phenotype in dividing latently infected memory cells in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 239-244.

13. Callan MF, Tan L, Annels N, et al. Direct visualization of antigen-specific CD8+ T cells during the primary immune response to Epstein-Barr virus in vivo. J Exp Med 1998;187:1395-402.

14. Catalina MD, Sullivan JL, Bak KR, Luzuriaga K. Diff erential evolution and stability of epitope-specific CD8(+) T cell responses in EBV infection. J Immunol 2001;167:4450-4457. [Erratum, J Immunol 2001;167:6045.]

15. Precopio ML, Sullivan JL, Willard C, et al. Diff erential kinetics and specificity of EBV-specific CD4+ and CD8+ T cells during primary infection. J Immunol 2003;170:2590-2598.

16. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, et al. Cross-reactive infl uenza virus-specific CD8+ T cells contribute to lymphoproliferation in Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis. J Clin Invest 2005;115:3602-3612.

17. Buchwald DS, Rea TD, Katon WJ, et al. Acute infectious mononucleosis: characteristics of patients who report failure to recover. Am J Med 2000;109:531-537.

18. Macsween KF, Higgins CD, McAulay KA, et al. Infectious mononucleosis in university students in the United Kingdom: evaluation of the clinical features and consequences of the disease. Clin Infect Dis 2010;50:699-706.

19. Rea TD, Russo JE, Katon W, et al. Prospective study of the natural history of infectious mononucleosis caused by Epstein-Barr virus. J Am Board Fam Pract 2001;14:234-242.

20. Jenson HB. Acute complications of Epstein-Barr virus infectious mononucleosis. Curr Opin Pediatr 2000;12:263-268.

21. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:127-131.

22. Maakaroun NR, Moanna A, Jacob JT, Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome. Rev Med Virol 2010;20:93-105.

23. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol 2007;86:58-65.

24. Sayos J, Wu C, Morra M, et al. The X-linked lymphoproliferative-disease gene product SAP regulates signals induced through the co-receptor SLAM. Nature 1998;395:462-469.

25. Nagy N, Klein E. Deficiency of the proapoptotic SAP function in X-linked lymphoproliferative disease aggravates Epstein-Barr virus (EBV) induced mononucleosis and promotes lymphoma development. Immunol Lett 2010;130:13-18.

26. Ebell MH. Epstein-Barr virus infectious mononucleosis. Am Fam Physician 2004;70:1279-1287. 27. Hurt C, Tammaro D. Diagnostic evaluation of mononucleosis-like illnesses. Am J Med 2007;120:911. e1-911.e8.

28. Leigh R, Nyirjesy P. Genitourinary manifestations of Epstein-Barr virus infections. Curr Infect Dis Rep 2009;11:449-456.

29. Alcaide ML, Bisno AL. Pharyngitis and epiglottitis. Infect Dis Clin North Am 2007;21:449-469. [Erratum, Infect Dis Clin North Am 2007;21:847-848.]

30. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM Jr, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002;35:113-125.

31. Snow V, Mottur-Pilson C, Cooper RJ, Hoff man JR. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Intern Med 2001;134:506-508.

32. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Infectious Diseases. Epstein-Barr virus and infectious mononucleosis. (Accessed May 3, 2010, at http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/ebv.htm)

33. Vidrih JA, Walensky RP, Sax PE, Freedberg KA. Positive Epstein-Barr virus heterophile antibody tests in patients with primary human immunodeficiency virus infection. Am J Med 2001;111:192-194.

34. Walensky RP, Rosenberg ES, Ferraro MJ, et al. Investigation of primary human immunodeficiency virus infection in patients who test positive for heterophile antibody. Clin Infect Dis 2001;33:570-572.

35. Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 11-2009). N Engl J Med 2009;360: 1540-1548.

36. Cohen JI. Clinical aspects of Epstein-Barr virus infection. In: Robertson ES, ed. Epstein-Barr virus. Norfolk, England: Caister Academic Press, 2005:35-54.

37. Putukian M, O'Connor FG, Stricker P, et al. Mononucleosis and athletic participation: an evidencebased subject review. Clin J Sport Med 2008;18:309-315.

38. Jenson HB. Virologic diagnosis, viral monitoring, and treatment of Epstein-Barr virus infectious mononucleosis. Curr Infect Dis Rep 2004;6:200-207.

39. Balfour HH Jr, Hokanson KM, Schacherer RM, et al. A virologic pilot study of valacyclovir in infectious mononucleosis. J Clin Virol 2007;39:16-21.

40. Hoshino Y, Katano H, Zou P, et al. Long-term administration of valacyclovir reduces the number of Epstein-Barr virus (EBV)-infected B cells but not the number of EBV DNA copies per B cell in healthy volunteers. J Virol 2009;83:11857-11861.

41. Candy B, Hotopf M. Steroids for symptom control in infectious mononucleosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004402.

42. Klein EM, Cochran JF, Buck RL. The effects of short-term corticosteroid therapy on the symptoms of infectious mononucleosis pharyngotonsillitis: a double- blind study. J Am Coll Health Assoc 1969;17: 446-452.

43. Roy M, Bailey B, Amre DK, et al. Dexamethasone for the treatment of sore throat in children with suspected infectious mononucleosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:250-254.

44. Bolden KJ. Corticosteroids in the treatment of infectious mononucleosis: an assessment using a double blind trial. J R Coll Gen Pract 1972;22:87-95.

45. Sokal EM, Hoppenbrouwers K, Vandermeulen C, et al. Recombinant gp350 vaccine for infectious mononucleosis: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of an Epstein-Barr virus vaccine in healthy young adults. J Infect Dis 2007; 196:1749-1753.

46. Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R, et al. Treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young adults: a report from the HLH study center. Med Pediatr Oncol 2003;41:103-109.

47. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131.

48. Thacker EL, Mirzaei F, Ascherio A. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: a metaanalysis. Ann Neurol 2006;59:499-503.

49. Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, et al. Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis. N Engl J Med 2003;349:1324-1332.

50. Lünemann JD, Münz C. EBV in MS: guilty by association? Trends Immunol 2009;30:243-248.

Zdroj: Medicína po promoci