Co říkají registry biologické léčby v revmatologii
Základní data o účinnosti a bezpečnosti biologických léků přinášejí randomizované, kontrolované studie, nicméně ty mají svá omezení v podobě limitovaného počtu pacientů, předvýběru "zdravější" populace (do studie jsou zařazeni zpravidla pouze pacienti se zkoumanou nemocí), nežádoucí účinky pozorované ve studii často patří mezi vzácné, u běžné populace pacientů se nevyskytující. Tento problém řeší registry, které poskytují doplňující a dlouhodobé údaje, současně ukazují účinnost a bezpečnost biologické léčby v běžné klinické praxi.
Registry biologické léčby byly založeny před deseti lety, většina z nich je organizována národními odbornými společnostmi jako epidemiologické, kohortové studie, zahrnující všechny registrované léky financované všemi zúčastněnými farmaceutickými firmami. Jejich výhodou oproti klinickým studiím jsou velké počty neselektovaných pacientů, možnost dlouholetého pozorování a nepřímé srovnání jednotlivých přípravků. Výsledky z nich je třeba vždy interpretovat se znalostí limitací v podobě selekční chyby, absence kontrolní skupiny a problémů při dlouhodobé analýze chybějících dat.
V České republice pracuje od roku 2002 český národní registr ATTRA, zahrnující nejdříve pouze pacienty s revmatoidní artritidou, později také pacienty s ostatními revmatologickými nemocemi. V tomto roce čítá 2 494 pacientů s revmatoidní artritidou, 1 118 pacientů s ankylozující spondylitidou, 359 pacientů s psoriatickou artritidou a 190 pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou. Registr ATTRA posloužil k vypracování nových Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy.
Co registry přinášejí
Jako kritérium účinnosti terapie se nyní dle nových doporučení bere remise nebo nízká klinická aktivita onemocnění, dle dat z českého ATTRA registru je terapie účinná zhruba u 60 % pacientů po určité době užívání, nejlepších výsledků dosahuje etanercept.
Poznatek, jejž registry přinášejí, je skutečnost, že nadále již zřejmě nepostačí léčba jedním biologikem, ale přípravky bude zapotřebí střídat, neboť se ukazuje, že pacient reagující pozitivně na první anti-TNF přípravek reaguje dobře, a mnohdy i lépe i na jinou anti-TNF terapii.
Na druhou stranu je však z registrů také patrné, že někteří pacienti jsou určitým způsobem stigmatizováni, a to v tom smyslu, že pokud přeruší terapii první volby pro nežádoucí účinky či pro nedostatek účinku, nesou si tyto problémy i do terapie druhé volby.
Bezpečnost dle dat z registrů
Biologická léčba není prosta nežádoucích účinků, mezi ty nejčastější patří infekce a nádorová onemocnění, dále pak infuzní reakce, potenciální neurologické, hematologické, kardiovaskulární, plicní, kožní komplikace, autoimunitní projevy a jiné vzácné komplikace. Vážné infekce se týkají především měkkých tkání a kůže, dále to mohou být infekce močových cest, mnohem méně kostí a kloubů.
Registry ukazují, že počet nemocných postižených vážnou infekcí klesá v průběhu léčby biologikem, nejvíce jsou pacienti zřejmě ohroženi na počátku léčby, a to nejspíše proto, že u vnímavých jedinců se infekce projeví hned na začátku. Rozdíl mezi jednotlivými sledovanými přípravky, tedy etanerceptem, infliximabem a adalimumabem, není v tomto případě významný.
Významným se však stává u tuberkulózy, kde data z britského a francouzského registru udávají, že její riziko je u pacientů užívajících infliximab a adalimumab dvakrát až čtyřikrát vyšší než u etanerceptu. A švédský registr dokonce vyhodnotil infliximab jako naprosto nejrizikovější z hlediska infekce TBC, etanercept i zde vyšel jako nejméně rizikový.
Německý registr označil herpes zoster za nežádoucí účinek 1,6krát častěji se vyskytující při terapii monoklonálními protilátkami než etanerceptem, zdá se, že ještě o něco častější jsou případy opakovaných infekcí a multifokálních a očních lokalizací pásového oparu, i když je třeba zmínit, že celkový počet těchto infekcí je poměrně nízký.
Nejucelenější data o počtu solidních nádorů provázejících terapii sledovanými biologiky přináší švédský registr. Celkově je riziko rozvoje nádorového onemocnění 1,0krát zvýšené oproti kontrolám. Lze vysledovat i statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými přípravky, kdy nejčastěji je nádorové onemocnění spojené s terapií adalimumabem, dále pak infliximabem a nejméně etanerceptem. Vyšší výskyt solidních nádorů je spojen s prvním rokem užívání sledovaného biologika.
Významnost tohoto zjištění však není zcela jasná, neboť zkoumaných pacientů není mnoho a expozice přípravku v prvním roce není dlouhá, může se tedy jednat o překryvný efekt.
Lymfomy jsou při terapii biologiky častější 0,7krát proti běžné populaci, proti anti-TNF neléčené populaci 1,3krát, s dobou terapie se riziko nezvyšuje a riziko pro pacienta s vysoce aktivním onemocněním je 70krát vyšší bez ohledu na přípravek.
Vzhledem k tomu, že jsou léčeni především pacienti s vysoce aktivní formou onemocnění, je třeba mít vždy na paměti, že jsou to právě ti pro rozvoj lymfomu nejrizikovější. Francouzský registr, zatím jako jediný, rozlišil sledovaná biologika podle rizikovosti vzniku lymfomu - zvýšené riziko udává pro monoklonální protilátky a nezvýšené pro etanercept.
Shrnuto, je třeba mít na paměti, že existují rozdíly mezi registry, a to hlavně v datech hovořících o účinnosti jednotlivých sledovaných biologik a v interpretaci nežádoucích účinků. Údaje z nich ukazují na vyšší frekvenci výskytu závažných infekcí, především měkkých tkání a kůže, a to více na počátku léčby, bez závislosti na typu přípravku.
Výskyt tuberkulózy je častěji spjat s aplikací monoklonálních protilátek. Riziko vzniku solidních nádorů zvýšené není, riziko vzniku lymfomu je závislé hlavně na aktivitě onemocnění, údaje z jednoho registru ukazují na vyšší výskyt u monoklonálních protilátek, než je tomu u etanerceptu.
Podrobnější a přesnější data bude možné získat v blízké budoucnosti díky novému grantu EU, který nese název BT Cure. Jednou z jeho částí je i sledování bezpečnosti biologické léčby v jedenácti evropských registrech, včetně registru ATTRA, což bude prakticky znamenat přístup k datům od zhruba 50 000 pacientů.
Remise očima registrů
V současné době je remise onemocnění jedním z nejsledovanějších parametrů anti-TNF léčby. První studie, která si ji dala za primární cíl, byla randomizovaná, klinická studie COMET, jež přinesla velmi dobré výsledky, nicméně sledovala pacienty pouze po dobu dvou let.
Pro klinickou praxi je z hlediska dlouhodobého pozorování zajímavý německý registr, který patří mezi větší registry a současně zaznamenává i data kontrolní skupiny. Dle jeho výsledků se zdá, že je možné v klinické praxi docílit remise onemocnění biologickou terapií, a to daleko snáze než léčbou syntetickými přípravky. Nicméně trvalá remise je poměrně vzácná a ukončení anti-TNF terapie povětšinou znamená obnovení aktivity onemocnění.
Na otázku "U jakých pacientů je možné očekávat navození remise?" dává odpověď švédský registr, který jako pozitivně prediktivní označil mladší věk, mužské pohlaví a časné podávání chorobu modifikujících léků.
Naproti tomu vysoké funkční postižení, vysoká aktivita onemocnění a vyšší věk se zdají být negativními prediktivními faktory s tím, že vyšší věk byl označen i jinými registry jako faktor značící sníženou možnost navození remise onemocnění.
Český registr ATTRA dokládá, že i po čtyřech letech užívání anti-TNF terapie lze docílit remise (pohybuje se v ní 30 % pacientů užívajících etanercept), čas potřebný k jejímu navození vychází signifikantně kratší u etanerceptu než u monoklonálních protilátek.
Relativně novým prostředkem k hodnocení účinnosti terapie v observačních studiích je LUNDEX index, který má tu výhodu, že v sobě zahrnuje klinickou odpověď a současně adherenci pacienta k léku. Navíc má praktickou a potenciálně univerzální aplikaci nezávislou na diagnóze a hodnotících kritériích. V českém registru, zároveň však také ve švédském, vychází LUNDEX index lépe pro etanercept než infliximab, především, jak uvidíme níže, pro vyšší adherenci pacientů k léčbě.
Jak hodnotí registry přežívání
Přežívání je zajímavý údaj, neboť v sobě snoubí faktor účinnosti a současně bezpečnosti. Dánský, švýcarský i český registr se shodují v tom, že lepší přežívání nastává při užívání etanerceptu. Důvodem není však jeho vyšší účinnost, jak by se mylně mohlo zdát, ale nižší množství nežádoucích účinků, než je tomu u infliximabu, a tedy méně časté přerušení terapie.
Tato data byla vysledována jak pro revmatoidní artritidu, tak i pro ostatní revmatologické diagnózy s tím, že přežívání u ankylozující spondylitidy je delší než u revmatoidní artritidy (u RA po jednom roce 78 %, po třech letech 49 % pacientů, u AS po jednom roce 84 % a po třech letech 72 % nemocných). Lepší adherenci k léčbě vykazují muži, což může být vysvětleno tím, že se jedná zpravidla o mladé pacienty, kteří mají vyšší sociální motivaci na léčbě zůstat.
Dokončení na str. C4
Kvalita života a schopnost pracovat
Z českého registru lze odvodit, že pacienti s ankylozující spondylitidou jsou na biologické léčbě schopni dosáhnout normální kvality života. Pacienti s revmatoidní artritidou jsou na tom o něco hůře, neboť jejich onemocnění se k normě nevrací, což může být dáno mimo jiné také tím, že jsou na léčbu nasazováni poměrně pozdě.
Britský registr, který zaznamenává všechny přípravky dohromady a současně má referenční skupinu pacientů, u nichž byla léčba přerušena, zjistil, že i pacienti, kteří nedosáhli po dvanáctiměsíčním léčení anti-TNF léky remise, se dočkali efektu terapie o něco později.
Současně ukázal, že tzv. switchers dosáhli vyššího efektu a ještě více vytěžili časní switchers. Tato data jsou zajímavá, neboť přinášejí optimismus v případě, kdy pacient dlouho na léčbu nereaguje - zdá se, že není vhodné terapii zbytečně ukončovat pro nedostatek jejího účinku během prvního roku užívání.
Co se týče schopnosti pracovat, existují data z českého registru, který ukázal 15% redukci pacientů v pracovní neschopnosti na anti-TNF terapii, rovněž tak, i když ne signifikantně, dokládá přesun pacientů z plné invalidity do částečné.
Mortalita na anti-TNF terapii
Je známo, že pacienti s revmatoidní artritidou i ankylozující spondylitidou jsou vystaveni vyšší, především kardiovaskulární mortalitě. První data o snížené celkové úmrtnosti pacientů na anti-TNF terapii zaznamenal španělský registr, švédský registr potvrdil především snížení kardiovaskulární mortality u žen, britský taktéž, nicméně pouze u pacientů, kteří na terapii odpovídali.
Shrnuto, remise je docílitelná dlouhodobou léčbou i v běžné klinické praxi, přežívání na etanerceptu je delší než na infliximabu, a to ve většině registrů, LUNDEX index je u etanerceptu taktéž vyšší a dlouhodobá léčba anti-TNF přípravky, zdá se, snižuje mortalitu, především kardiovaskulární.
Etanercept v běžné dermatologické praxi
Dermatovenerologická klinika FN Královské Vinohrady v Praze zahájila více než před rokem neintervenční sledování pacientů psoriatiků užívajících etanercept, jehož roční výsledky představil prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc.
Cílem projektu je ověření účinnosti a bezpečnosti léku v běžné klinické praxi, jeho schopnosti pozitivně ovlivnit kvalitu života pacientů, jejich adherenci a persistenci na léčbě, reálné dávkování a vliv na náklady na zdravotní péči. Do sledování byli zařazeni pacienti, kteří zahájili terapii etanerceptem po splnění indikačních omezení, studie je vedena jako neintervenční kohortová fáze IV v běžné klinické praxi, používá retrospektivní sběr dat předchozí terapie a zdravotních nákladů a prospektivní sledování účinnosti, bezpečnosti, adherence, čerpání zdrojů zdravotní péče a kvality života.
Sledovanými parametry jsou věk, pohlaví, délka onemocnění, pracovní a ekonomický status, dále pak základní klinická data jako PASI, BSA, výběr terapie jak lokální, tak systémové, přímé náklady na hospitalizaci, ambulantní péči a jiné výkony a kvalita života hodnocená dle EQ-50, či DLQI. Dvanáctiměsíční sledování zatím ukončilo 144 pacientů z celkových 231, průměrný věk je 46,8 let, průměrná doba od stanovení diagnózy 25,1 let, psoriatickou artritidou trpí 27,1 % pacientů, 13,2 % pobírá plný či částečný invalidní důchod, pracovní neschopnost mělo během posledních šesti měsíců 15,3 % pacientů, průměrně 31,1 dne. Bez předchozí biologické léčby bylo 42,4 % pacientů (ti dostávali lokální kortikosteroidy v 95,1 %, fototerapii v 83,3 %, methotrexat v 43,1 %, acitretin v 56,9 %, cyklosporin v 32,6 % a v 18,1 % jinou systémovou léčbu), 19,4 % bylo neúspěšně léčeno jinou biologickou léčbou a 38,2 % ukončilo úspěšnou biologickou léčbu.
Etanercept nebyl u žádného pacienta podáván v dávce 25 mg jednou týdně, 13 pacientů dostávalo 25 mg etanerceptu dvakrát týdně, 111 pacientů 50 mg jedenkrát týdně a 20 pacientů tutéž dávku, ale dvakrát týdně. Po dvanácti měsících v terapii pokračovalo 84 % pacientů, u nichž byla docílena dobrá účinnost, a zároveň léčbu dobře snášeli. Zbylých 16 % pacientů léčbu ukončilo pro nedostatečnou účinnost po šesti měsících, anebo po dvanácti měsících pro ztrátu účinnosti - postupné zhoršení kožního nálezu, tvorbu nových ložisek, dále nespokojenost, zánět očního nervu či nelepšící se stav onemocnění.
Etanercept prokázal výrazný klinický účinek u většiny léčených pacientů již po třech měsících terapie, po dvanácti měsících byl jeho efekt hodnocen jako setrvalý. Kvalita života na této terapii se u většiny pacientů zlepšila na hodnoty blízké běžné populaci. Lék byl ponejvíce dávkován jedenkrát týdně v síle 50 miligramů. Na této léčbě se snížil počet hospitalizovaných pacientů a i případná délka jejich hospitalizace, léčba etanerceptem tedy snižuje i nepřímé zdravotnické náklady.
Zdroj: Medical Tribune