Stane se vitamin D „všelékem“?

V poslední době odborníci intenzivně zkoumají především vliv saturace vitaminem D ve vztahu ke snížení inzulinové rezistence u diabetu a metabolického syndromu, ke snížení krevního tlaku a jeho protektivního působení na kardiovaskulární systém, nadějné se jeví i jeho pozitivní protinádorové účinky. Poslední studie potvrdily také velice úzkou vazbu mezi vitaminem D v organismu a výskytem roztroušené sklerózy a psoriázy.

Současně probíhají studie vlivu vitaminu D také u dalších autoimunitních chorob. Úvodem je dobré připomenout, že vitamin D ve skutečnosti není vitamin, ale steroidní hormon.

Má dvě základní neaktivní formy: vitamin D2 (ergokalciferol) z rostlinných zdrojů a vitamin D3 (cholekalciferol) ze živočišných zdrojů (především tučné ryby - losos, makrela, játra a vaječný žloutek). Cholekalciferol je až čtyřikrát účinnější než ergokalciferol. Hlavním zdrojem vitaminu D pro člověka je jeho endogenní syntéza.

Kalcitriol, aktivní metabolit vitaminu D, vzniká hlavně v ledvinách (viz rámeček), ale také lokálně, v různých buňkách a tkáních, např. v makrofázích, některých typech B- a T-lymfocytů, rovněž v placentě a keratinocytech. Nově objevená místa tvorby a lokálního působení kalcitriolu jsou vlasové folikuly, ostrůvkové buňky pankreatu, buňky endotelu a hladké svaloviny cévní stěny, lymfatické uzliny, dřeň nadledvin, tlusté střevo, mozek, epiteliální buňky prostaty a mléčné žlázy.

Kalcitropní a extraskeletální účinky vitaminu D

Kalcitriol se společně s parathormonem a kalcitoninem podílí na kalcitropní regulaci v rovině systémové, oběhové a buněčné. Jde o složitý, vzájemně propojený mechanismus, dobře probádaný v posledních letech. Dostatek kalcitriolu je v období vývoje nezbytný pro růst kostí do délky. V epifyzárních štěrbinách se účastní fáze mineralizace chrupavky a diferenciace novotvořené kostní tkáně. V období fetálním a kojeneckém se jeví jako jeden z nejdůležitějších faktorů nejen úspěšného růstu, ale i predikce budoucí kvality kostí.

Kalcitriol je významný i pro celoživotní proces remodelace kostní tkáně sledující dvě základní funkce: obnovu skeletu a homeostázu kalcia. Přehled kalcitropních účinků znázorňuje tab. 1.

V posledních letech je věnována velká pozornost nonkalcemickým účinkům vitaminu D zprostředkovaným jeho receptorem (VDR), který se kromě orgánů zapojených do kalciofosfátové homeostázy nachází i v dalších buňkách. Přehled nonkalcemických účinků vitaminu D shrnuje tab. 2.

Vliv vitaminu D na imunitní systém

Kalcitriol má významné imunomodulační a imonoregulační účinky. Může zasahovat do imunitního systému na více úrovních (inhibuje proliferaci T-lymfocytů potlačením G-fáze buněčného cyklu, snižuje tvorbu cytosinů, brání prezentaci antigenu, stimuluje vrozené imunitní odpovědi a indukuje diferenciaci promyelocytů na monocyty a makrofágy).

Makrofágy schopné vlastní produkce kalcitriolu sehrávají významnou roli v dějích nespecifické imunitní odpovědi. Také ostatní imunokompetentní buňky jsou vybaveny VDR. Nejvyšší koncentrace je v kmenových buňkách thymu a ve zralých T CD8 lymfocytech. Kalcitriol se přes antigen prezentující buňku a přímým vlivem na T-lymfocyty podílí na tvorbě ochranných cytokinů, má stimulující vliv na tvorbu TGFß-1 (transforming growth factor) a interleukinu 4 (IL-4), které mohou suprimovat prozánětlivou T-buňkami zprostředkovanou aktivitu.

Experimentální studie na animálních modelech dokládají schopnost kalcitriolu zabránit vzniku nebo suprimovat průběh autoimunitní encefalomyelitidy, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, diabetu 1. typu a nespecifických střevních zánětů (IBD). Významnou roli může kalcitriol sehrát také v transplantologii díky stimulaci T-supresorových buněk, které udržují imunotoleranci.

Přítomnost VDR v keratinocytech vedla také k testování účinku lokálního působení kalcitriolu v léčbě psoriázy. Uměle připravený analog, 1?,24-(OH)2D3, tacalcitol, má ještě vyšší afinitu k VDR. Díky této vazbě je inhibována proliferace keratinocytů a vyvolána jejich terminální diferenciace. Při dodržení aplikačních postupů nebylo pozorováno narušení kalciové homeostázy.

Vitamin D, autoimunitní choroby a inzulinová rezistence

Zvýšený výskyt diabetu 1. typu v Evropě a USA, podobně jako narůstající prevalence sclerosis multiplex a revmatoidní artritidy v zemích vzdálenějších od rovníku, vedl k epidemiologickému výzkumu vztahů mezi zeměpisnou polohou, klimatem a autoimunitními chorobami. Souvislost mezi UV radiací, koncentrací vitaminu D a výsledky fotoimunologických výzkumů byla opakovaně potvrzena.

Deficit vitaminu D v prvních měsících života po narození a polymorfismus genu pro VDR se zdají být rizikovými faktory vzniku diabetu 1. typu. Vysvětluje se to mechanismem represe cytokinů a ovlivněním funkcí T-lymfocytů. Suplementace vitaminu D v intrauterinním období je důležitější než po narození ve vztahu k možnému vzniku nebo prevenci inzulin-dependentního diabetu v rizikových rodinách. Hypotetický vztah vitaminu D k diabetu se z části opírá o přítomnost 1?-hydroxylázy v pankreatických buňkách.

Jasnější je vztah kalcitriolu k diabetu 2. typu. Hypovitaminóza D je spojena s dysfunkcí beta-buněk pankreatu a s inzulinovou rezistencí, které se po léčbě zlepšují. Výsledky několika studií ukazují nízkou koncentraci kalcidiolu až u 70 % diabetiků 2. typu. Po měsíčním podávání cholekalciferolu se normalizovala koncentrace kalcidiolu a souběžně došlo ke snížení inzulinové rezistence a ke vzestupu 1. fáze sekrece inzulinu při intravenózním glukózovém tolerančním testu.

Díky svým komplexním účinkům je deficit vitaminu D řazen i mezi rizikové faktory rozvoje metabolického syndromu. Omezená dostupnost kalcitriolu v prenatálním období může přispívat k nízké porodní hmotnosti a k programování budoucí funkce beta-buněk pankreatu.

Hypovitaminóza D je v současné době jedním z nejvíce studovaných rizikových faktorů zevního prostředí pro roztroušenou sklerózu (RS) a je potenciálně nejslibnější z hlediska nových klinických možností.

Výsledky posledních studií by mohly být okamžitě použity v léčbě pacientů s RS. Vitamin D má imunomodulační vliv na CNS.

V animálních modelech vitamin D zabraňuje jak vzniku autoimunitní encefalomyelitidy, tak i zlepšuje její průběh. Epidemiologické studie opakovaně potvrdily nedostatek vitaminu D u populace žijící ve větší zeměpisné šířce ve vztahu k vyššímu riziku rozvoje RS. Ve většině členských států EU mají pacienti nízké sérové koncentrace vitaminu D ve srovnání s mezinárodní doporučenou normou. Výsledky II. fáze klinických výzkumů potvrzují nedostatek vitaminů D u pacientů s RS. Z lékařského hlediska by dostatečná suplementace vitamin D u pacientů s RS byla jistě neurologicky prospěšná. Vitaminu D se tak otevírají nové terapeutické možnosti.

Vitamin D a CNS

Receptory vitaminu D jsou přítomné také v mozku. Kalcitriol je významným induktorem tvorby nervového růstového faktoru, účastní se proliferace, diferenciace a migrace neuronů. Spolu s thyreoidálními hormony a IGF I tak představuje významný regulační faktor embryogeneze a dalšího fetálního a raně postnatálního vývoje CNS. V průběhu života je pak spojován s detoxikačními účinky v CNS. Podle pozorování na animálních modelech se vitamin D chová mimo jiné i jako neurosteroid s přímým účinkem na buňky CNS. Nedostatek vitaminu D je tak pravděpodobně rizikovým faktorem pro vznik neuropsychiatrických chorob.

Vliv vitaminu D na svaly a kardiovaskulární systém

Svalová slabost je záludným dopadem nedostatečné saturace vitaminem D, který může vést až ke ztrátě svalových vláken II. typu a přispívat k atrofii proximálních svalových pletenců. Zvyšuje se riziko pádů, instability a následných fraktur především u seniorů, více u žen. Normalizace snížené koncentrace kalcidiolu signifikantně zvyšuje svalovou sílu a výkon.

Nedostatek vitaminu D omezuje vstřebávání kalcia, a přispívá tak ke zvýšení sekrece PTH. Sekundární hyperparathyreosa může být provázena vzestupem krevního tlaku. Suplementace chybějícího vitaminu D přispívá ke snížení krevního tlaku u již existující hypertenze. Kalcitriol je negativním endokrinním regulátorem renin-angiotensinového systému (RAS), protože tlumí biosyntézu reninu (Li 2004).

Potlačení reninové suprese je nezávislé na faktorech kalciové homeostázy, na volumových a iontových mechanismech, ani nesouvisí zpětnovazebně s koncentrací angiotensinu II. Očekává se, že analoga kalcidiolu s omezeným vlivem na kalciotropní rovnováhu se stanou novou perspektivní skupinou hypotenzivních léčiv.

Nízká saturace organismu vitaminem D může být faktorem přispívajícím k patogenezi chronického kongestivního srdečního selhávání. Příčinnou roli u kardiovaskulárních chorob může v souvislosti s vitaminem D sehrát i koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP). V rutinní diagnostice ICHS představuje zvýšená koncentrace CRP negativní prognózu. Vyšší koncentrace CRP byla pozorována u D vitamin deficitních zdravých lidí a po saturaci cholekalciferolem se snížila k normě.

U kriticky nemocných a současně D vitamin deficitních pacientů se po podání 500 IU cholekalciferolu snížila nejen koncentrace CRP o více než 25 %, ale i koncentrace nežádoucího interleukinu 6 (IL-6).

VDR je přítomen také v kožních kapilárách, v buňkách endotelu a hladké svaloviny cévní stěny, kde se též tvoří 1?-hydroxyláza. Kalcitriol vzniklý v těchto strukturách stimuluje produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, myosinu, elastinu a kolagenu I. typu.

Kromě genomového působení má kalcitriol po vazbě na membránový receptor v cévách i jiné rychlé účinky. Zvyšuje intracelulární kalcium a aktivuje mechanismy spoluregulující cévní tonus. Tento efekt se může promítnout do léčby některých typů migrén. Kalcitriol je důležitý pro vývoj a udržení zdravé a funkční cévní stěny.

Protinádorové účinky vitaminu D

Kalcitriol inhibuje buněčný cyklus a tím proliferaci mnoha buněčných typů včetně lymfocytů. Po kontaktu s VDR se v dané buňce utlumí aktivita proteinkináz, proliferační pochody jsou vystřídány diferenciačními a v nádorových buňkách dochází k apoptóze.

Byl nalezen významný vztah mezi nedostatečnou expozicí slunečnímu záření a zvýšeným výskytem karcinomu močového měchýře, ledvin, těla děložního, jícnu, žaludku, pankreatu a konečníku. U řady jiných tumorů dostatek vitaminu D zvyšuje šanci na přežívání, např. u kožního melanomu, Hodgkinova lymfomu a karcinomu plic a navíc se zjistilo, že vitamin D pozitivně ovlivňuje již prekancerózy.

___________________________________________________________________________________________________

Syntéza vitaminu D u člověka

Člověk si více než 90 % potřebného množství vitaminu D tvoří v kůži. Po expozici kůže slunečnímu záření o vlnové délce 290 až 315 nm (UVB záření) dojde ke konverzi provitaminu D3 na previtamin D3. Ten spontánně isomerizuje na vitamin D3 - cholekalciferol. Množství vzniklého cholekalciferolu závisí na ozářené ploše, délce a intenzitě UVB expozice, schopnosti průniku záření atmosférou i horními vrstvami epidermálních buněk a na množství substrátu v kůži. V˙krvi je cholekalciferol transportován ve vazbě na plazmatické proteiny do jater, kde probíhá první hydroxylace na 25-(OH) vitamin D - kalcidiol.

Kalcidiol je ukazatelem saturace organismu vitaminem D. Tvorba kalcidiolu v játrech je přímo úměrná nabídce provitaminu. Při nadměrné expozici UVB záření dochází k přesmyku na neúčinné metabolity, proto se sluněním nelze vitaminem D intoxikovat. Biologický poločas kalcidiolu je přibližně dva měsíce, plazmatický poločas 10 až 21 dní. Hydroxylací kalcidiolu ve vnitřní mitochondriální membráně buněk proximálních tubulů ledvin vzniká 1,25-(OH)2 kalciferol - kalcitriol - aktivní metabolit vitaminu D, který má systémovou úlohu.

Koncentrace cirkulujícího kalcitriolu je také měřitelná, dosahuje však řádově nižších hodnot a kolísá v malém rozmezí. Renální syntéza kalcitriolu je přísně regulována v závislosti na koncentraci plazmatického kalcia prostřednictvím parathormu (PTH). Pro hydroxylaci 25(OH) vitaminu D na kalcitriol v ledvinách je také třeba dostatek vitaminu C.

Zdroj: Medical Tribune