Je čas pro chronobiologickou léčbu afektivních poruch?

Novým možnostem terapie deprese agomelatinem a obecně léčbě poruch cirkadiánních rytmů se věnovalo nedávné symposium společnosti Servier, které se konalo v polovině září v pražském Grand Hotelu Bohemia. Role přednášejících se ujali doc. MUDr. Radovan Přikryl, Ph.D., z Psychiatrické kliniky MU a FN Brno a MUDr. Martin Anders, Ph.D., z Psychiatrické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Do hledáčku moderní psychiatrie se v poslední době dostávají terapeutické postupy založené na resynchronizaci narušených cirkadiánních rytmů. Žhavou novinkou léčby deprese je v tomto kontextu agomelatin (přípravek Valdoxan, Servier), představitel nové třídy antidepresiv, agonista receptorů MT1 a MT2 a současně antagonista serotonergních 5‑HT2c receptorů.

„Pokaždé, když se na trhu objeví nové psychofarmakum, je jeho nástup spojen s očekáváním a my jsme si už, bohužel, zvykli, že ne každý nový přípravek je inovativní. Většinou je to jen variace ovlivňování starých známých receptorových systémů, na něž jsme zvyklí. Agomelatin však změnil náš přístup k depresivní poruše a přesunul naši pozornost k biologickým cirkadiánním rytmům, které jsou narušené právě u afektivních poruch, a především u deprese, ale také u sezónní či bipolární afektivní poruchy,“ připomněl v úvodu doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D., z Psychiatrického centra Praha, jenž symposiu předsedal.

Co říká cirkadiánní teorie vzniku deprese

Otázkám, zda poruchy cirkadiánních rytmů mají vztah k depresi či zda léčba ovlivňující chronobiologii v tomto smyslu může vést ke zlepšení nálady u pacienta s depresí a jak je taková terapie nemocnými snášena, se ve svém sdělení věnoval doc. Radovan Přikryl.

Farmakologická léčba depresivní poruchy je od poloviny minulého století založena na monoaminergní hypotéze deprese a z ní vycházejícího konceptu antidepresiv, různou měrou ovlivňujících koncentrace serotoninu, noradrenalinu či dopaminu. Tato léčiva znamenala velký převrat v terapii deprese, nicméně postupně se ukazuje, že ne všichni pacienti mají prospěch z léčby tímto typem antidepresiv. „Až dvě pětiny nemocných jsou farmakorezistentní a také u pacientů, u kterých se zmírní závažnost depresivních příznaků, některé reziduální příznaky dlouhodobě přetrvávají. Ty mohou nepříznivě interferovat se sociálním fungováním nemocných a zhoršovat jejich kvalitu života, ale současně jsou tradičními antidepresivy špatně ovlivnitelné. Zdá se, že ovlivnění cirkadiánních rytmů by mohlo být tím terčem, který by nás mohl v léčbě deprese posunout někam dále,“ říká doc. Přikryl.

Cirkadiánní rytmus, udržující 24hodinovou periodicitu biologických pochodů v organismu, je považován za nejvýznamnější biologický rytmus. Je tvořen interakcí vnitřních (genetických) a vnějších vlivů a úzce souvisí se střídáním dne a noci. Tzv. centrální hodiny v ncl. suprachiasmaticus, nebo přesněji časovač, jsou nastavovány pomocí vnějšího (světlo–tma) a vnitřního (glandula pinealis a receptory pro melatonin) řídícího mechanismu. Cirkadiánní oscilací jsou ovlivněny regulace koncentrací neurotransmiterů a neuromodulátorů, vyplavování hormonů a vyšší neurologické funkce (nálada, učení, spánek, aktivita či paměť) i další biologické pochody. Ukazuje se, že časové geny souvisejí s celou řadou somatických onemocnění (zejména s diabetem, obezitou a metabolickým syndromem), ale také s psychickými poruchami. „Tyto geny hrají svou roli v regulaci spánku, ale také souvisejí se závislostmi a depresí. Množství studií prokázalo jasnou asociaci mezi jednotlivými časovými geny a jednotlivými formami afektivních poruch. Souvislost se týká přítomnosti depresivních příznaků v rámci bipolární i unipolární poruchy, také manických příznaků, dále potom rovněž rekurencí u unipolární deprese, kvality a kvantity spánku, ale také reaktivity na serotonergní antidepresiva atd. Cirkadiánní rytmus vedle toho podmiňuje do určité míry také naši životní spokojenost a náladu, jak se během celého dne cítíme,“ vysvětluje doc. Přikryl a dodává, že v rámci denních výkyvů životní pohody u zdravých osob je jedna z nejnižších hodnot v časných ranních hodinách, následně křivka stoupá k prvnímu vrcholu kolem poledne, poté opět klesá k nízkým hodnotám kolem šesté hodiny. Druhý vrchol je pak dosahován v období kolem 22. hodiny večer a pak následuje opět pokles. U pacientů s depresí jsou tyto cykly narušeny tak, že u nich dochází k fázovému posunu, a též intenzita jednotlivých cyklů je změněná a jejich amplituda je menší, což lze prokázat i pomocí např. aktigrafie. „Je důležité, že stupeň narušení cirkadiánních rytmů přímo pozitivně koreluje se závažností deprese: čím výraznější je fázový posun, tím je větší intenzita deprese. Na těchto poznatcích staví nová, tzv. cirkadiánní teorie deprese, která říká, že narušení cirkadiánních rytmů je základním patofyziologickým mechanismem rozvoje deprese a ta zpětnovazebně následně sama způsobuje další narušení těchto rytmů. Chronobiologické poruchy jsou podmíněny jednak geneticky, jednak celou řadou zevních faktorů, kam patří i psychotraumatické situace či celá řada somatických onemocnění. A pokud bychom se podívali na jednotlivé příznaky deprese, zjistíme, že celá řada z nich je cirkadiánně podmíněna. Patří k nim narušená denní bdělost, poruchy příjmu potravy a poruchy spánku i denní kolísání nálady s typickými ranními pesimy. Důležité je, že celá řada těchto příznaků patří mezi reziduální příznaky deprese, které jsou špatně farmakologicky ovlivnitelné pomocí stávajících antidepresiv. Nejčastějšími jsou nespavost, únava, ztráta zájmu, poruchy pozornosti, změny hmotnosti a přetrvávající psychomotorický útlum,“ připomíná doc. Přikryl.

A jak je možné tyto poruchy cirkadiánních rytmů ovlivnit? Jednak změnou vnějších podmínek, např. přechodem na pravidelný rytmus spánku a bdění, jednak změnou zaměstnání, ale i změnou stravování či interpersonální terapií sociálních rytmů. Dále je možné cirkadiánní poruchy ovlivňovat na úrovni centrálních hodin, spánkovou deprivací nebo fototerapií. Další novou možností je farmakoterapie. „Suprachiasmatické jádro je bohaté na melatonergní receptory typu MT1 a MT2 a také na serotonergní receptory typu 5‑HT2c. Exprese těchto receptorů úzce souvisí s cirkadiánním rytmem, přičemž u obou druhů receptorů je nejvyšší právě v období tmy, naopak klesá v období denního svitu. A jaký vztah mají serotonergní receptory k sekreci melatoninu? Zjistilo se, že antagonismus 5‑HT2c receptorů umožňuje facilitaci melatoninu i v období denního světla, kdy by jinak za fyziologických podmínek jeho koncentrace klesala. A právě agomelatin dokáže současně působit jako agonista receptorů MT1 a MT2 a současný antagonista serotonergních 5‑HT2c receptorů,“ připomíná doc. Přikryl. Podle něj spočívá antidepresivní působení agomelatinu nejen v tom, že prostřednictvím regulace cirkadiánních rytmů (agonizace melatonergních MT1 a MT2 a antagonizace serotonergních 5‑HT2c receptorů) působí úpravu narušených chronobiologických rytmů, ale také optimalizuje účinek na klíčové neurotransmitery, dopamin a noradrenalin, které jsou rovněž začleněny do patofyziologie deprese. Lze tedy shrnout, že agomelatin má unikátní receptorový profil, odlišný od stávajících antidepresiv, což koreluje s jeho vysokou klinickou účinností (obnovou narušených chronobiologických rytmů) a nízkou mírou nežádoucích účinků (ovlivňuje cíleně pouze ty receptory, jichž je zapotřebí z hlediska léčby deprese), což zvyšuje míru adherence k léčbě ve srovnání např. se SSRI nebo SNRI antidepresivy.

Cílem je účinnější léčba deprese

O duševních onemocněních z celkového pohledu, o možnostech farmakologického ovlivnění deprese včetně emočního prožívání a o výsledcích neintervenčních studií s agomelatinem hovořil ve druhé přednášce MUDr. Martin Anders.

Podle práce prof. Wittchena a kol. se zdá, že za posledních pět let (2005 až 2010) prevalence duševních poruch v evropské populaci zůstává prakticky stejná, ale bohužel velmi vysoká (27 %), a to včetně prevalence deprese (7 %). Takto vysoký výskyt s sebou nese nejen velké počty nemocných, ale generuje také vysoké náklady nejen na jejich léčbu. Snahy najít účinnější léčbu s minimálními specifickými nežádoucími účinky, která povede k dostatečně vysoké adherenci nemocných, proto nepřekvapují. Zdá se totiž, že obtěžující nežádoucí účinky psychofarmak vedou k nedostatečné compliance nemocných, a tím i horším výsledkům léčby. K nejvíce obtěžujícím patří GIT nežádoucí symptomy, dále zvýšení hmotnosti, sexuální dysfunkce a poruchy spánku. „V případě podávání v současnosti velmi rozšířených antidepresiv typu SSRI nebo SNRI můžeme u některých pacientů pozorovat symptomy, které lze popsat jako reziduum emoční plochosti. Nemocní mívají oploštěnou emoční odpověď typu vzteku, prožitku strachu či pocitu štěstí a svůj stav popisují slovy ‚nemám sice už depresi, ale pořád to není ono‘. Naproti tomu u agomelatinu se tento fenomén ukazuje jako méně významný. Z recentních prací vyplývá, že agomelatin např. redukuje vnímání výrazů smutku, zvyšuje aktivitu pozitivní emoční paměti a redukuje emoční oploštění, což může být důležitý moment pro pacienty, kteří si na emoční oploštění stěžují,“ říká MUDr. Anders.

Agomelatin prošel mnoha testováními a přímými srovnáními, což není pravidlem u všech běžně používaných léků, nicméně každý lék nově uváděný na trh dnes již musí mít důkazy o své účinnosti a bezpečnosti z randomizovaných, dvojitě zaslepených, klinických studií, jež mají svá jednoznačná vstupní i vylučovací kritéria. Díky nim je ale do těchto studií možné zařadit jen malé procento nemocných, s nimiž se lékaři setkávají v psychiatrických ambulancích. Kolik pak takové výsledky vypovídají o chování léku v běžné klinické praxi, když např. prakticky 90 % depresivních nemocných navíc ještě trpí úzkostnými symptomy a často je zatěžují i jiné komorbidity? Doplnění informací o chování léků v běžné klinické praxi přinášejí tzv. neintervenční (observační) studie, které umožňují sledovat velký počet nemocných s danou léčbou a mají vysokou externí validitu.

Jednou z největších observačních studií byla i studie VIVALDI, která nedávno proběhla v Německu a hodnotila antidepresivní účinnost agomelatinu. Bylo do ní zařazeno celkem 3 300 pacientů s průměrným věkem 55 let a průměrnou délkou trvání deprese 5,7 roku, s četnou přítomností psychických i somatických komorbidit. Ženy tvořily 64,5 % z celkového souboru nemocných. Více než polovina účastníků studie (57,7 %) byla již před nasazením agomelatinu léčena jiným antidepresivem (nejčastěji typu SSRI a dále tricyklickými antidepresivy a SNRI). Asi 55 % nemocných bylo během studie VIVALDI léčeno pouze agomelatinem, čtvrtina ho kombinovala s jinými antidepresivy a 30 % s dalšími psychofarmaky. Zpočátku užívali téměř všichni obvyklou dávku agomelatinu (25 mg), od druhého týdne dostávalo, v souladu se SPC, 30 % nemocných vyšší dávku (50 mg). Ve 12. týdnu léčby pokleslo celkové skóre MADRS z hodnoty 30,6 při vstupu do studie až na 12,8. Již od druhého týdne léčby množství pacientů pozitivně reagovalo na léčbu agomelatinem a na konci 12týdenního sledování byly zaznamenány vysoké počty responderů (65,8 %) i remiterů (54,8 %). Ke zlepšení stavu pacientů došlo ve 12. týdnu ve všech sledovaných položkách MADRS (poruchy spánku, napětí, soustředění, chybění emoční odpovědi a prožitku smutku). „Pomocí autoevaluačního dotazníku CircScreen bylo také zjištěno pozitivní hodnocení, resp. zlepšení stavu v položkách jako problémy s usínáním, noční probouzení, denní ospalost, časné ranní probouzení nemocných při ovlivnění rytmu spánek/bdění. U tohoto dotazníku také 56,6 % nemocných uvedlo, že došlo ke zlepšení jejich vigility, resp. aktivity během dne. V souhrnu se dá říci, že agomelatin ve studii VIVALDI výrazně pozitivně ovlivnil depresivní náladu a u nemocných došlo rovněž ke zlepšení subjektivních parametrů spánku a denních aktivit, navíc byl velmi dobře snášen. Proto nepřekvapí, že celých 96 % lékařů označilo na konci sledování léčbu agomelatinem jako dobrou nebo velmi dobrou,“ vypočítává MUDr. Anders.

Dalším observačním sledováním, jemuž se MUDr. Anders věnoval, byla studie VALID, která byla nedávno provedena na Slovensku a opět hodnotila antidepresivní účinnost, schopnost ovlivnit funkční změny a spánek u pacientů užívajících agomelatin. Slovenští kolegové zařadili do sledování 111 nemocných (28 mužů a 83 žen) s průměrným věkem 45,5 let. Mezi muži byli dosti výrazně zastoupeni jedinci ve věku 18 až 30 let. Dávkování agomelatinu odpovídalo běžné praxi, podobně jako ve studii VIVALDI (úvodní dávka 25 mg, a pokud byla po dvou týdnech nedostatečná odpověď, následovalo zvýšení na 50 mg za den). Na rozdíl od studie VIVALDI ale pacienti ve studii VALID po druhém týdnu sledování již museli zůstávat podle protokolu na monoterapii agomelatinem. Ačkoli tedy byla předchozí nedostatečně účinná léčba jinými antidepresivy nebo anxiolytiky postupně vysazována, také v této studii, odrážející běžnou klinickou praxi se potvrdilo, že agomelatin významně a rychle a také zároveň komplexně působí na příznaky deprese. Pozitivní změny depresivní symptomatologie byly provázeny i pozitivními změnami ve fungování nemocných při denních aktivitách.

„Dá se tedy uzavřít, že máme k dispozici nové antidepresivum, které pozitivně ovlivňuje všechny skupiny symptomů, ať už jde o poruchy nálady, denních aktivit či úzkostnou symptomatologii. Antidepresivní účinek agomelatinu byl zaznamenán bez ohledu na závažnost deprese, i když pochopitelně k největší redukci depresivní symptomatologie dochází u nejtěžších pacientů. Významná je také skutečnost, že většina pacientů tuto léčbu bez problémů užívá dlouhodobě, bez významnějších nežádoucích účinků, s úpravou spánku, beze změn tělesné hmotnosti. Pokud se ale někdo rozhodne léčbu agomelatinem z nějakého důvodu přerušit, nedochází u něj, na rozdíl například od SSRI antidepresiv, k syndromu z vysazení. Výhodné také je, že po zahájení léčby agomelatinem pozorujeme kontinuální progresivní nárůst účinnosti, který není zatížen čekáním na vlastní nástup účinku, jak jsme toho svědky u antidepresiv typu SSRI či SNRI,“ uzavírá MUDr. Anders a dodává: „Pro mě tak agomelatin představuje krok ke zvýšené kvalitě života pacientů a k tomu, jak jim přinést ještě něco navíc, než je pouze zbavit depresivních symptomů.“

ton

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune