Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Středa 12. srpen 2020 | Svátek má Klára
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Pompeho choroba

Pompeho choroba

Medicína po promoci 5/2011
22.11.2011 14:38
Zdroj: Medicína po promoci
Autor: MUDr. Stanislav Voháňka, CSc. Neurologická klinika Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno

Souhrn

Pompeho nemoc (glykogenóza 2. typu, deficit α‑glukosidázy) je autosomálně recesivní dědičné metabolické onemocnění, jehož podkladem je defekt lyzosomální kyselé α‑glukosidázy, což vede k hromadění lyzosomálního glykogenu v buňkách a tkání s následnou dysfunkcí především ve svalové tkáni srdce a kosterních svalech. Průběh je velmi variabilní: od těžkého rychle progredujícího postižení novorozenců (klasická infantilní forma) po postupné postižení s manifestací v dětství či pozdní dospělosti. Je‑li α‑glukosidáza zcela nebo téměř zcela nefunkční, vzniká tzv. klasická infantilní forma choroby.

Potíže se rozvíjejí v prvních měsících života a mají charakter neprospívání, svalové slabosti a potíží s dýcháním. Dochází k výraznému zvětšení srdce, většina dětí se před zavedením enzymové substituční terapie nedožila prvních narozenin. Je‑li enzym štěpící glykogen alespoň částečně funkční, vzniká tzv. pozdní (juvenilní či adultní) forma onemocnění.

Tato situace nastává, když vznikne závažná mutace jedné alely a lehčí na druhé. To vede k méně progresivnímu fenotypu. Rozpětí manifestace nemoci je u této formy od prvního do šestého věkového decennia. Hlavním projevem je svalová slabost, která postupuje a významně zasahuje dýchací svalstvo. U těchto nemocných nebývá srdce zvětšeno.

Při podezření na Pompeho nemoc máme tři diagnostické úrovně. První je screeningové vyšetření pomocí testu suché kapky. Potvrzení diagnózy se provádí vyšetřením aktivity α‑glukosidázy v leukocytech. Vyšetření DNA je důležité pro stanovení korelace genotyp‑fenotyp a detekci přenašečů v rodině.

Klíčová slova: Pompeho nemoc / deficit α‑glukosidázy / lyzosomální střádavé nemoci / pletencová svalová slabost

Summary

Pompe disease (glycogen storage disease type II, α‑glucosidase deficiency) is a hereditary autosomal recessive metabolic disorder caused by a defect of the lysosomal acid α‑glucosidase, leading to storage of lysosomal glycogen within cells and tissues. These tissues, especially myocardium and skeletal muscles, are rendered dysfunctional. The course of Pompe disease is very variable, ranging from severe and rapidly progressive form manifesting in newborns (classic infantile form) to gradually developing affliction manifesting during childhood or late adulthood.

The classic infantile form of the disease develops in the presence of total on near total α‑glucosidase dysfunction. The symptoms evolve during the first months of life, including failure of thrive, muscle weakness, and respiratory insuficiency. The heart becomes markedly enlarged – most children thus affected did not live until their first birthday before the advent of enzyme replacement therapy. If the glycogen‑breaking enzyme is at least partly functional, the so called late‑onset (juvenile or adult) form of the disease ensues.

This happens when one allele is afflicted by a severe mutation and the other allele by a milder one, resulting in less progressive phenotype. This form of the disease manifests between the first and the sixth decade of life. Progressive muscle weakness, eventually leading to marked dysfunction of respiratory muscles, is the main symptom. These patients typically do not suffer from heart enlargement. If Pompe disease is suspected, three diagnostic levels are available. The first consists of a screening “dried bloot spot” test. The diagnosis is being confirmed by measurement of α‑glucosidase activity in leukocytes. DNA testing is important for correlation between the genotype and phenotype and for detection of disease carriers within the family.

Key words: Pompe disease / α‑glucosidase deficiency / lysosomal storage diseases / limb‑girdle muscle weakness

Pompeho nemoc byla pojmenována po svém objeviteli, nizozemském patologovi Joannesu Cassianu Pompem,* který první informoval o dívce, která zemřela v sedmi měsících na selhání srdce.

Biologická podstata choroby

Příčinou Pompeho nemoci (NIM 232300) nebo-li glykogenózy II. typu je mutace genu pro lyzosomální kyselou α‑1,4‑glukosidázu. Tento glykoprotein o 952 aminokyselinách fyziologicky štěpí glykogenové vazby α‑1,4. Deficit se projevuje kumulací glykogenu v lyzosomech buněk mnoha tkání. Jde především o kosterní svaly a myokard, ale hromadíse také v endotelu, astrocytech, ledvinách a dalších.

Lyzosom je subcelulární organela obsahující katabolické enzymy podílející se na fyziologickém obratu buněčných látek. Lyzosomální střádavé nemoci jsou heterogenní skupinou dědičných onemocnění charakterizovaných akumulací nestrávených molekul intralyzosomálně. Klasifikují se obvykle podle akumulovaného substrátu (např. sfingolipidóza, mukopolysacharidóza apod.). Patří sem téměř 50 nemocí, jako např. Krabbeho nemoc, metachromatická leukodystrofie, ceroidní lipofuscinóza a další.

Gen pro α‑glukosidázu je lokalizován na dlouhém raménku 17. chromosomu (17q25.2‑25.3). Gen má 20 exonů, z toho 19 kódujících, a obsahuje 18,5 kb genomové DNA. Je známo kolem 300 mutací tohoto genu, jen 200 je však relevantních (www.pompecenter.nl). Většinou jde o substituce, malé delece a inzerce či sestřihové mutace.

Pro vznik poruchy musejí být přítomny relevantní mutace na obou alelách významně snižující aktivitu enzymu (autosomálně recesivní typ dědičnosti). Pro bezproblémovou funkci stačí jedna plně funkční alela, kritická hodnota aktivity enzymu je asi 25 %.

Je‑li kyselá α‑glukosidáza zcela nebo téměř zcela nefunkční, vzniká tzv. klasická infantilní forma choroby. Potíže vznikají v prvních měsících života a mají charakter neprospívání, svalové slabosti a poruch dýchání. Dochází k výraznému zvětšení srdce, většina dětí se před zavedením substituční terapie nedožila prvních narozenin.

Je‑li enzym štěpící glykogen alespoň částečně funkční, vzniká tzv. pozdní (juvenilní či adultní) forma onemocnění. Tato situace nastává, když vznikne závažná mutace jedné alely a lehčí na druhé. To vede k méně progresivnímu fenotypu s reziduální aktivitou do 23 %. Rozpětí manifestace nemoci je u této formy od první do šesté věkové dekády. Hlavním projevem je svalová slabost, která postupuje a významně zasahuje dýchací svalstvo. U těchto nemocných nebývá srdce zvětšeno.

Vymezení je ovšem arbitrární a existuje kontinuum fenotypů od narození do pozdní dospělosti. Obecně ale platí, že u klasické infantilní formy není aktivita α‑glukosidázy nikdy větší než 2%. Naopak u starších dětí a dospělých s mírnější formou Pompeho nemoci není genotyp a enzymová aktivita lineárně prediktivní a mohou mít jak velmi nízkou, tak i hraniční či téměř normální hodnotu aktivity α‑glukosidázy (1–40 %).

Epidemiologie

Pompeho choroba patří mezi vzácná (tzv. orphan) onemocnění (definována prevalencí ≤ 1 případ na 2000 osob). Výskyt v různých zemích ukazuje tabulka 1.

Choroba rovnoměrně postihuje obě pohlaví. Přesná prevalence choroby není vzhledem ke vzácnosti a počtu nediagnostikovaných případů známa. Odhaduje se v širokém rozmezí 1/40 000 až 1/300 000 obyvatel.

V posledních letech pozorujeme nárůst diagnostikovaných pacientů, což souvisí se zvýšeným zájmem o tuto chorobu, která je dána možnostmi účinné substituční terapie. Choroba je však stále (zvláště v dospělém věku) diagnostikována se značným zpožděním. Práce Hagemanse a spol. z roku 2005 a Müllera‑Felbera a spol. z roku 2007 prokazovaly interval mezi prvními příznaky a diagnózou sedm a deset let, recentní data z globálního Pompe registru ukazují zpoždění osm let. Situace v České republice je obdobná: u dospělých pacientů odpovídá medián zpoždění pěti rokům.

Klinický obraz

Klasická infantilní forma se rozvíjí brzy po narození a rychle progreduje. Prakticky nulová aktivita α‑glukosidázy vede k výrazné kumulaci glykogenu ve tkáních, zvláště v kosterních svalech a myokardu. Před zavedením terapie se většina dětí nedožila prvních narozenin. Příčinou smrti je kardiorespirační insuficience. Typický je obraz hypotonickéhodítěte („floppy baby“), neprospívání, potíže s příjmem potravy a celkové motorické zaostávání. Zřetelná je tachypnoe a ortopnoe pro slabost respiračního svalstva a bránice, časté jsou respirační infekty. Diagnostickým vodítkem je kardiomegalie – hypertrofická kardiomyopatie (tab. 2 a 3). Laboratorně je výrazně zvýšená koncentrace kreatinkinázy, a to až desetkrát.

Pozdní varianta onemocnění s manifestací v dětství, adolescenci a dospělosti je diagnosticky hůře uchopitelná, protože se projevuje jako postupně progredující, především kořenová a trupová svalová slabost. Pacienti mají typické obtíže s chůzí do schodů, nastupováním do dopravních prostředků, zvedáním se z nízké židle apod. Vzhledem k postižení respiračního svalstva, především bránice, jsou pohybové aktivity provázeny námahovou dušností. Respirační insuficience se často nejprve manifestuje vleže (postižení bránice) a ve spánku, což vede k typickým příznakům po probuzení, jako jsou bolesti hlavy, tachykardie a pocitu neosvěžujícího spánku.

Trupová slabost se projevuje potížemi se vstáváním z lehu s typickými trikovými pohyby (tab. 4). Bez léčby vede choroba k těžké poruše hybnosti a relativně (na rozdíl od jiných svalových chorob) časné respirační insuficienci s nutností umělé plicní ventilace. Bývá zvýšena koncentrace svalových enzymů (kreatinkinázy), ale elevace je jen mírná a v některých případech (10 %) může být i normální.

Pozdní forma Pompeho nemoci patří do obtížného diferenciálně diagnostického okruhu pletencových myopatií, resp. pletencové slabosti. Řada nemocných se pravděpodobně skrývá pod jinými diagnózami a jsou neléčeni nebo léčeni nesprávně (tab. 5). Většina lékařů u dospělých a zvláště starších nemocných s kořenovou slabostí neuvažuje o hereditární podstatě potíží. U nejstaršího pacienta s Pompeho nemocí se však první potíže objevily až v 60 letech a i ve věku nad 70 není hereditární etiologie svalové kořenové slabosti vzácností.

Diagnostika

Při podezření na Pompeho nemoc máme tři diagnostické úrovně. První je screeningové vyšetření pomocí testu suché kapky. K vyšetření stačí skutečně kapka kapilární nebo žilní krve, která se nechá zaschnout na speciálním filtračním papírku. Senzitivita i specificita metody (díky testu s akarbózou, kteráinaktivuje ostatní neutrální glukosidázy) je vysoká.

Potvrzení diagnózy se provádí vyšetřením aktivity α‑glukosidázy v leukocytech. DNA vyšetření je důležité pro stanovení korelace genotyp‑fenotyp a detekci přenašečů v rodině.

Provedení svalové biopsie není při správně zaměřeném vyšetření nutné. Screeningové vyšetření pomocí suché kapky by mělo být provedeno před svalovou biopsií, pokud máme podezření na kořenovou slabost svalového původu a z diferenciálně diagnostické rozvahy neplyne riziko prodlení (např. zánětlivá myopatie). Nemocní s Pompeho nemocí mají v bioptickém nálezu obraz vakuolární myopatie s akumulací glykogenu.

Množství vakuol odpovídá tíži choroby.

Elektromyografické vyšetření prokazuje nespecifické myogenní změny: zmenšení teritoria potenciálů motorických jednotek, předčasný nábor a spontánní aktivitu charakteru fibrilací, pozitivních ostrých vln a komplexních repetitivních výbojů.

Při vyšetření plicních funkcí, zejména usilovné vitální kapacity plic (forced vital capacity, FVC), je důležité zdůraznit provedení nejen ve vertikální, ale i v horizontální poloze. Rozdíl ukazuje na významnou slabost bránice, což je jeden z významných projevů Pompeho nemoci.

Přirozený vývoj

Před zavedením substituční terapie měla klasická infantilní forma Pompeho nemoci katastrofální prognózu. Patnáct měsíců života přežilo jen jedno dítě z 61. Medián délky života činil 8,7 měsíce.

U pozdní formy je průběh choroby podstatně pomalejší a velmi individuální. Z práce, kterou provedli van der Beek a spol., vyplývá, že průměrný pokles respiračních funkcí je jen 1,6 % ročně a svalové síly dokonce jen 1,2 % ročně (přičemž pokles není paralelní). Někteří pacienti ale ztratili třetinu svalové síly za tři roky, zatímco u jiných za 15 let nedošlo k žádnému poklesu. Stejné je to u respiračních funkcí: někteří za 15 let neztratili téměř žádnou respirační kapacitu, kdežto jiní až 60 % předpokládané kapacity za pět let.

Terapie

První klinické studie byly zahájeny v roce 1999 a účinná látka byla registrována v Evropě i Spojených státech amerických v roce 2006. Terapie spočívá v podávání i.v. infuze biotechnologicky vyrobené rekombinantní kyselé α‑1,4‑glukosidázy (rhGAA) v týdenních nebo 14denních intervalech. Léčba infantilní formy redukuje riziko smrti nebo nutnosti plicní ventilace o 60–90 %. Přes tento významný pokrok, který změnil přirozený fatální vývoj choroby, nedochází k úplnému uzdravení a u mnoha dětí se vyvíjí nějaká forma „reziduálního“ pozdního onemocnění.

U pozdní formy choroby nejsou výsledky substituční terapie tak výrazné. V roce 2010 byla zveřejněna práce nizozemských autorů, která hodnotila skupinu 90 osob (30 randomizováno pro placebo, 60 pro účinnou látku – 20 mg rhGAA/kg tělesné hmotnosti 1× za 14 dnů). Délka sledování byla šest let a hlavními hodnocenými parametry byl šestiminutový test chůzí a FVC. Ze studie vyplývá, že u nemocných léčených účinnou látkou došlo v prvních 12–24 měsících k částečnému zlepšení sledovaných funkcí s následnou stabilizací stavu.

Přes nesporný úspěch práce ukazuje na omezené regenerační schopnosti svalové tkáně a nastoluje otázku, v které fázi je nejvhodnější začít pacienty léčit. Každopádně je nutno nemocné velmi pečlivě kontrolovat a vyšetřovat pomocí kvantifikovaných testů, abychom zachytili a dokumentovali progresi choroby. Pacienti by měli dostat kvalitní pravidelný rehabilitační program k zabránění dekondice a kontraktur, včetně dechové rehabilitace. Pokud to situace vyžaduje, také neinvazivní, event. invazivní umělou plicní ventilaci.

Na rozdíl od některých jiných metabolických chorob nejsou nutná žádná dietní opatření, obecně se u všech svalových chorob doporučuje vyšší příjem bílkovin – asi o 30 %.

Literatura

1. Ausems MG, Verbiest J, Hermans MP, et al. Frequency of glycogen strorage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counseling. Eur J Hum Genet 1999;7:713–716.

2. Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II; acid‑glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly W, Valle D. (Eds.) The metabolic and molecular base of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw‑Hill, 2001:3389–3420.

3. Martiniuk F, Chen A, Mack A, et al. Carrier frequency for glycogen storage disease type II in New York and estimates of affected individuals born with the disease. Am J Med Genet 1998;79:69–72.

4. Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late‑onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005;128:671–677.

5. Müller‑Felber W, Horvath R, Gempel K, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long‑term follow‑up in 18 patients. Neuromuscular Disorders 2007;17:698–706.

6. Byrne BJ, Kishnani PS, Case LE, et al. Pompe disease: Design, methodology, and early findings from the Pompe Registry. Mol Genet Metab 2011;103:1–11.

7. Voháňka S, Ošlejšková H, Rusnáková Š, et al. Kde hledat nemocné s adultní formou Pompeho nemoci? Česk Slov Neurol 2010;106(Suppl 2):S92.

8. Kishnani P, Hwu W, Mandel H, et al. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile‑onset Pompe disease. J Pediatr 2006;148:671–676.

9. Van der Ploeg AT, Reuser AJJ. Pompe Disease. Lancet 2008; 372:1342–1353.

10. Echaniz‑Laguna A, Mohr M, Lannes B, Tranchant C. Myopathies in the elderly: A hospital‑based study. Neuromuscular Disorders 2010;20:443–447.

11. Fernandez C, de Paula AM, Figarella‑Branger D, et al. Diagnostic evaluation of clinically normal subjects with chronic hyperCKemia Neurology 2006;66:1585–1587.

12. Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, et al. Recombinant human acid [alpha]‑glucosidase: major clinical benefits in infantile‑onset Pompe disease. Neurology 2007;68:99–109.

13. Van der Beek N, Hagemans MLC, Reuser AJJ, et al. Rate of disease progression during long‑term follow‑up of patiens with late‑onset Pompe disease. Neuromuscular Disorders 2009;19:113–117.

14. Van der Ploeg AT, Clemens PR, Corzo D, et al. A randomized study of alglucosidase α in late‑onset Pompe’s disease. N Engl J Med 2010;362:1396–1406.

Anotace

I. Karen, Š. Svačina a kol.: Diabetes mellitus v primární péči

Vydavatel Axonite CZ, ISBN 978–80–904899–0–5

192 stran, formát 148 × 210 mm, vázané, barevné, první vydání, 2011, cena 290 Kč

Tato kniha vznikla díky kolegiální mezioborové spolupráci diabetologů a všeobecných lékařů a reaguje na současný stav péče o diabetiky u nás, kdy je její část nově svěřena do rukou všeobecných praktických lékařů. Publikace výraznou měrou rozšiřuje Doporučený postup o pacienty s diabetem v primární péči a je jeho nadstavbou, která podrobně vysvětluje mnohá fakta týkající se pacientů s diagnózou diabetes mellitus. Neměla by chybět v knihovně žádného všeobecného lékaře, který se rozhodne léčit pacienty s diabetem a nasmlouvat s příslušnými zdravotními pojišťovnami kód 01201 – Péče o stabilizovaného nekomplikovaného diabetika 2. typu všeobecným praktickým lékařem. Uvádí praktické rady, které pomohou tuto péči poskytovat co nejefektivněji v souladu s nejmodernějšími poznatky.

Snahou autorů i recenzentů bylo zařadit do této knihy aktuální a mnohdy i nadčasové poznatky a myšlenky, a to tak, aby sloužila a vydržela co nejdéle ve svém poslání průvodce péče o pacienta s diabetem v ordinaci praktického lékaře.

Hlavní recenzent prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., o této knize uvádí: „Předložená monografie se zabývá základními otázkami diabetes mellitus, které je nutno posuzovat v klinické praxi, a to zejména s ohledem na potřeby praktických lékařů. Zvolené kapitoly a rozsah informací tomuto účelu bezesporu mohou posloužit. Kniha přitom přináší zcela recentní poznatky, které se objevují v současné diabetologii, tedy v roce 2011. Celkově lze hodnotit knihu právě z hlediska jejího poslání velmi kladně, neboť se v ní podařilo vystihnout právě ty informace, které potřebuje praktický lékař pečující o diabetika.“



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky