Role klinických registrů České onkologické společnosti ČLS JEP v hodnocení cílené léčby nádorových onemocnění
SOUHRN
Článek je stručným přehledem hlavních trendů ve vývoji diagnostických a klinických registrů, které tvoří významnou komponentu informačního zázemí personalizované medicíny, zvláště v oblasti onkologické péče.
Práce dále prezentuje uspořádání a obsah sady klinických registrů České onkologické společnosti ČLS JEP, které slouží k hodnocení segmentu cílené protinádorové léčby v České republice. Ukázky dokládají hlavní výstupy dosažitelné z registrů, zejména populační charakteristiku léčených pacientů, hodnocení průběhu léčby a dosažené výsledky včetně analýzy přežití.
Závěrem vyplývajícím z provedených analýz je fakt, že komplexní onkologická centra přistupují k této nákladné léčbě svědomitě a aplikují ji správně indikovaným pacientům, kteří z ní vzhledem k celkovému zdravotnímu stavu a ke stavu onkologického onemocnění mohou profitovat.
Léčení pacienti v drtivé většině absolvují celou předepsanou léčebnou fázi a dosahují měřitelné léčebné odpovědi. Nedochází k významnému množství progresí onemocnění již během léčby a léčba také není ukončována v důsledku nežádoucích účinků. Verifikované závěry analýzy přežití indikují, že u většiny sledovaných přípravků jsou celkové výsledky lepší než přežití popisované v odpovídajících registračních klinických studiích. Tento fakt lze mimo jiné vysvětlit i přísnou selekcí pacientů, kterým je tato léčba v České republice podávána, neboť kohorta léčených pacientů je u většiny sledovaných přípravků významně mladší, než odpovídá incidenci a prevalenci daného onemocnění.
Klíčová slova: personalizovaná medicína / klinické registry / Česká onkologická společnost ČLS JEP
SUMMARY
The paper briefly summarizes main trends in progress of diagnostic and clinical registries, which represent a significant component of background information of personalized medicine, particularly in cancer care. The article further presents design and content of a set of the Czech Society for Oncology CLS JEP clinical registries that serve for the evaluation of targeted anticancer therapy in the Czech Republic. Main outcomes achieved by registries projects are documented, particularly population-based characteristics of treated patients, assessment of therapy progress, and achieved results including survival analysis. It may be concluded that comprehensive cancer centres provide this expensive therapy thoroughly and administer it to right patients, who may have the highest profit regarding their health status and cancer stage. Most of the patients undergo whole administered therapy cycle and achieve measurable therapy response. No significant number of disease progressions is recorded during the therapy and premature termination due to adverse effects is also rare. Verified results of survival analysis indicate that overall results for most of the drugs are often better than described in corresponding registration clinical studies. This fact may be explained, among others, by a strict selection of patients to undergo the targeted therapy, since the treated patients’ cohort is significantly younger in most of the medications than it would correspond to the particular disease incidence and prevalence.
Keywords: personalized medicine / clinical registries / Czech Society for Oncology CLS JEP
ROSTOUCÍ VÝZNAM KLINICKÝCH REGISTRŮ VE VĚKU PERSONALIZOVANÉ MEDICÍNY
Personalizovanou medicínu lze definovat jako metodický koncept, který pracuje s genetickými, molekulárně biologickými nebo biochemickými charakteristikami pacienta jako s prediktory vzniku choroby nebo jako s prognostickými faktory určujícími vývoj nemoci nebo vhodný léčebný postup. V současnosti pozorujeme rostoucí počet klinických studií založených na bázi personalizované medicíny, přičemž největší nárůst je patrný v onkologii, kde souvisí s nástupem cílené léčby monoklonálními protilátkami a inhibitory tyrosinkináz.
Tento vývoj nevyhnutelně zvyšuje nároky na informační zázemí a promítá se do všech oblastí práce s daty od samotného sběru přes databázové zpracování až po analýzu a interpretaci. Zdravotnická informatika má za cíl zpřístupnit a agregovat rostoucí objemy vícerozměrných dat, zjednodušit tok informací o onemocnění a zajistit jejich přímé uplatnění v rozhodování o prevenci, diagnostice nebo léčbě onemocnění u konkrétního pacienta. Dosavadní hlavní náplň medicíny založené na důkazech, tedy generalizace statistických srovnání, se posouvá k individualizovanému rozhodování v reálném čase. Randomizované prospektivní studie již nepředstavují jediný metodický koncept získávání medicínských důkazů, roste význam projektů sledujících léčebné postupy a jejich výsledky přímo v reálné klinické praxi.
Kvalitní registry přinášejí téměř nezkreslený obraz reality, který lze uplatnit na všech úrovních organizace zdravotní péče. Pokud bychom při hodnocení léčby vycházeli pouze z oficiálně publikovaných klinických studií, pak by nám u řady diagnóz chyběla většinová kohorta pacientů a rizikových stavů, které do klinických studií z různých důvodů nelze zařadit.3 Jako doklad hodnoty registrů uvádíme následující příklady jejich uplatnění:
/ Epidemiologické přehledy a predikce.
Přehledy incidence a mortality odhalují trendy v úspěšnosti diagnostiky a léčby onemocnění a přispívají k hodnocení kvality péče. Literatura je v této oblasti velmi bohatá, za všechny práce zmíníme pouze studii EUROCARE, která shrnula stav 67 populačních a regionálních onkologických registrů z 22 zemí a nastavila dlouhodobě platné referenční standardy přežití onkologických pacientů.
/ Hodnocení diagnostiky a rizikových faktorů. Populační registry poskytují cenné údaje o diagnostice onemocnění, respektive o schopnosti hodnocené jednotky (země, region, zdravotnické zařízení atd.) zachytávat časná stadia sledované choroby. Populační data mohou přispět k poznání vlivu různých rizikových a etiologických faktorů.
/ Hodnocení kvality léčebné péče. Jde jednoznačně o nejcennější přínos klinických registrů vyžadující reprezentativní sběr dat v cílové populaci a jejich ucelenou analýzu bez zkreslujících omezení. Randomizované studie přispívají k hodnocení péče prospektivním posuzováním možných strategií a způsobů léčby, bohužel většinou bez zpětné vazby nad daty z reálné praxe. Mnohá závažná onemocnění navíc ani nejsou srovnávacími studiemi adekvátně sledována. Populační průzkumy zde mohou přinést zásadní poznatky.
/ Hodnocení nákladovosti léčebné péče. Nástup personalizované medicíny nevyhnutelně zvyšuje náklady na léčebnou péči. Aby nedošlo k nekontrolovatelné eskalaci nákladů, je nutné jejich exaktní hodnocení s ohledem na dosažené klinické přínosy. Zde hrají klinické registry nezastupitelnou roli, neboť dokládají využívání a dopad technologií v klinické praxi.
KLINICKÉ REGISTRY JAKO NÁSTROJ KOREKCE KLINICKÝCH STUDIÍ
Systematická analýza klinických dat může vnést jasno i do problémů, které jsou rozporuplně interpretovány v klinických studiích, neboť nemohou postihnout všechny situace reálné klinické praxe. Kromě toho je známou skutečností, že k oficiální publikaci se snáze propracují studie s pozitivním výsledkem, čímž vzniká tzv. publikační zkreslení (publication bias). Důvodem může být snížená reprezentativnost studií i problém střetu nejrůznějších zájmů.
Klinický výzkum v oblasti personalizované medicíny se navíc musí potýkat s vícerozměrností souborů biomarkerů, jejichž skrytým vícenásobným testováním dramaticky roste pravděpodobnost falešně pozitivních výsledků. Tato skutečnost vážně ovlivňuje výběr vhodných kandidátních biomarkerů pro využití v praxi, neboť negativní nálezy zůstávají skryty a pozitivní jsou interpretovány v nesprávném kontextu. Účinným řešením zde mohou být klinické registry a repozitáře integrující data z dílčích asociačních studií.
Pozornost výzkumu se také s narůstající intenzitou věnuje zdravotnickým informačním systémům založeným na koncepčním datovém modelu a na ontologii zapojených domén, neboť takto optimalizované databáze umožňují analýzu i velmi heterogenních dat ve správném kontextu.
Získáváme tak základnu, která umožní korigovat často protichůdné odhady senzitivity a specificity biomarkerů dílčími studiemi.
KLINICKÉ REGISTRY ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP
Z úvodního přehledu literatury jednoznačně vyplývá, že zajištění účinné analýzy objemných dat se stává významným úkolem výzkumným i úkolem pro řízení zdravotnictví. S rozvojem personalizované medicíny nabývají zdroje klinických dat velkých objemů, a je tedy ekonomičtější analytické nástroje přesunout ke klientovi a pouze realizovat vzdálené dotazy nad daty, než objemné soubory exportovat do lokálních systémů zpracovatele. V této oblasti se stále více prosazují on-line technologie, které zvyšují výkonnost i pohodlí uživatelů. S využitím všech těchto principů buduje Česká onkologická společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČOS ČLS JEP) systém klinických databází, který je zaměřen na sledování a hodnocení cílené léčby zhoubných nádorů přímo v praxi klinických center. Do sběru dat v těchto databázích je zapojena drtivá většina českých komplexních onkologických center, která léčí pacienty nákladnou cílenou léčbou. Poslední audit dat proti záznamům plátců zdravotní péče prokázal cca 95% pokryvnost daných databází, které jsou tedy velmi reprezentativním zdrojem klinických dat. Obsah registrů k aktuálnímu datu 10. října 2011 činil více než 13 000 validních záznamů o léčených pacientech (tab. 1). Více informací o informačním a technologickém zázemí registrů je publikováno na portálu www.registry.cz.
HLAVNÍ INFORMAČNÍ PŘÍNOS KLINICKÝCH REGISTRŮ ČOS ČLS JEP – UKÁZKY VÝSTUPŮ A ZÁVĚRY
ČOS ČLS JEP ve spolupráci s dalšími odbornými společnostmi při sledování léčebné péče realizuje dva základní přístupy:
1. Predikce počtu léčených pacientů vycházející z kritické analýzy dostupných populačních dat. Takto je umožněno prospektivní plánování finančních nákladů a dalších potřebných zdrojů. Rovněž je tak nastavována referenční hodnota pro sledování dostupnosti péče a správného vynakládání prostředků v jednotlivých regionech ČR. K populačnímu modelování jsou využívána především data Národního onkologického registru ČR.
2. Retrospektivní monitoring průběhu a výsledků péče u již léčených pacientů, zajišťovaný sadou klinických registrů. Tyto databáze umožňují typologii léčených pacientů, hodnocení výsledků a bezpečnosti péče.
Ukázky výstupů a z nich plynoucích závěrů lze shrnout v následujících bodech. Pro přehlednost jsou výsledky prezentovány na výběru nejdéle běžících registrů, u kterých je zajištěna dostatečná velikost vzorku pro statistické analýzy a také doba sledování. Více informací lze získat z pravidelných reportů na portálech www.registry.cz a wtww.linkos.cz.
1. Populační sledování distribuce a dostupnosti daného segmentu péče. Data Národního onkologického registru ČR umožňují každoroční predikce epidemiologické zátěže, včetně predikce prevalence pravděpodobně léčených pacientů po klinických stadiích. Tyto údaje lze celostátně i regionálně srovnávat s počty záznamů v registrech dané léčby a také se záznamy v databázích plátců zdravotní péče. Ukázku takových výpočtů přináší tabulka 2, ze které vyplývá stále značná heterogenita v prevalenci léčených mezi regiony České republiky. Druhým nepochybným závěrem je, že u řady indikací je podíl léčených populačně nižší, než by odpovídalo epidemiologické zátěži. Tento fakt má samozřejmě více příčin, od logistiky distribuce dané léčby v regionech až po spolupráci různých typů zdravotnických zařízení. Jde o problematický bod, který vyžaduje další pozornost a optimalizaci.
2. Typologie pacientů indikovaných k nákladné cílené léčbě. Data registrů ČOS ČLS JEP mapují reprezentativně všechny diagnostické markery a charakteristiky tak, aby umožňovaly hodnocení, zda je daná léčba poskytována v souladu se správnou klinickou praxí a s indikačními omezeními. Ukázkou těchto výstupů je kritické hodnocení charakteristik léčené kohorty pacientů proti reálným populačním datům – ukázkou je zde srovnání věku léčených osob v registrech proti populačním záznamům v Národním onkologickém registru na obrázku 1.
Z prezentovaných dat vyplývá, že kohorta léčených pacientů je u daných přípravků výrazně mladší, než odpovídá populační epidemiologické situaci. Léky jsou tedy na centrech podávány velmi promyšleně, s ohledem na zdravotní stav pacienta a na jeho šanci z léčby profitovat. Na druhou stranu lze v souvislosti s danými charakteristikami jistě otevřít i otázku podléčenosti vyšších věkových kategorií.
3. Sledování průběhu léčby a jejích bezprostředních výsledků. Jde o jednu z nejcennějších komponent klinických registrů. Umožňuje exaktní hodnocení nákladovosti léčby, a to i ve vztahu k jejímu průběhu. V registrech je sledována řada parametrů, které nelze získat z žádných jiných datových zdrojů – doba trvání léčby, dávkování léku, komplikace a případné nežádoucí účinky, odečtená léčebná odpověď apod. Zjednodušeným příkladem je zde uvedená tabulka 3, která u vybraných přípravků shrnuje dosaženou dobu trvání léčby. Z tohoto typu analýz vyplývá závěr, že přípravky cílené léčby nevedou k eskalaci komplikací a drtivá většina pacientů absolvuje léčbu v plném rozsahu a dosahuje měřitelné léčebné odpovědi.
4. Komplexní hodnocení klinických charakteristik od vstupů, léčebného průběhu až po výsledné hodnocení v podobě analýzy přežití. Klinické registry ČOS ČLS JEP hodnotí všechny tyto atributy, vždy však s ohledem na danou diagnózu a její specifika. Analýza přežití je primárním cílovým parametrem; hodnoceno je celkové přežití i přežití do progrese (případně relapsu) onemocnění. Toto komplexní zpravodajství umožňuje zhodnotit dosahované výsledky léčby a následně je populačně zhodnotit. Výběrem z takto publikovaných zpráv jsou reporty prezentované na obrázku 2A a 2B. Z důvodu prostoru byly vybrány pouze dvě ukázky, ucelená sada reportů ze všech registrů ČOS ČLS JEP je k dispozici na portálu www.linkos.cz a v pravidelných publikacích v časopise Klinická onkologie.
5. Benchmarking dosahovaných hodnot přežití léčených pacientů. Každý přípravek cílené protinádorové léčby vstupuje na trh se zázemím produkovaným medicínou založenou na důkazech, tedy především na základě registračních klinických studií. Je-li na základě těchto podkladů lék schválen a získá úhradu, lze samozřejmě jeho výsledky v klinické praxi daného státu porovnat s „přísliby“ publikovanými v těchto registračních studiích. Reprezentativní analýza dat v klinických registrech ČOS ČLS JEP takové srovnání umožňuje pro celý panel přípravků cílené léčby používaný českým zdravotnictvím. Komplexní výpis takového srovnání přináší tabulka 4, jejíž další přidanou hodnotou je, že v ní čtenář najde přehled přípravků s odkazy na jejich registrační klinické studie. Závěr z takto provedené analýzy je jednoznačný. Drtivá většina přípravků je českými onkologickými centry používána smysluplně a nakonec je tak často dosahováno dokonce lepších výsledků než v registračních klinických studiích. Tento fakt je jistě odrazem probíhající přísné selekce pacientů, kterým je daná léčba podána – viz též populační srovnání na obrázku 1.
PODĚKOVÁNÍ
Autoři děkují všem komplexním onkologickým centrům ČR a jejich odborným pracovníkům, kteří se zasluhují o realizaci a udržení chodu klinických registrů ČOS ČLS JEP.
LITERATURA
1. Yong WP, Innocenti F, Ratain MJ. The role of pharmacogenetics in cancer therapeutics. Brit J Clin Pharmacol 2006;62:35–46.
2. Straus SE. Evidence-based health care: challenges and limitations. Evid Based Commun Assess Interv 2007;1:48–51.
3. Krzyzanowska M, Pintilie M, Tannock I. Factors associated with failure to publish large randomized trials presented at an oncology meeting. JAMA 2003;290:495–501.
4. Capocaccia D, Gatta G, Roazzi P, et al. Eurocare Working Group: The EUROCARE-3 database: methodology of data collection, standardization, quality control and statistical analysis. Annals Oncol 2003;14(5):v14–v27.
5. Geraci JM, Escalante CP, Freeman JL, Goodwin JS. Comorbid disease and cancer: the need for more relevant conceptual models in health services research. J Clin Oncol 2005;23:7399–7404.
6. Sankila R, Black R, Coebergh JWC, et al. Evaluation of Clinical Care by Cancer Registries. IARC Tech Public 2003;37.
7. Farahani P, Levine M, Goeree R. A comparison between integrating clinical practice setting and randomized controlled trial setting into economic evaluation models of therapeutics. J Eval Clin Prac 2006;12:463–470.
8. Friedman LS, Richter ED. Relationship between conflicts of interest and research results. J Gener Int Med 2004;19:51–56.
9. Andre F, McShane LM, Michiels S, et al. Biomarker studies: a call for a comprehensive biomarker study registry. Nat Rev Clin Oncol 2011;8:171–176.
10. Vazquez JM, Martinez M, Lopez MG, et al. An ontology- based information system for multicentric epidemiologic studies on cancer. HEALTHINF: Proceeding of the First International Conference on Health Informatics 2008;2:133–139.
11. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized Phase II Trial of the Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer Administered As First-Line Treatment: The M77001 Study Group. J Clin Oncol 2005;23:4265–4274.
12. Gianni L, Goldhirsch A, Gelber RD, et al. Update of the HERA trial and the role of 1 year Trastuzumab as adjuvant therapy for breast cancer. Breast 2009;18:S11.
13. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25(18S):512.
14. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733−2743.
15. Cameron D, Casey M, Press M, et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–543.
16. Cameron D, Casey M, Oliva C, et al. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist 2010;15:924–934.
17. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–2342.
18. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019.
19. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539–1544.
20. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab Monotherapy and Cetuximab plus Irinotecan in Irinotecan- Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004;351:337–345.
21. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123–132.
22. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3543–3551.
23. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1589–1597.
24. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–124.
25. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:125–134.
26. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma Final Results and Analysis of Prognostic Factors. Cancer 2010;116: 4256–4265.
27. Curran D, Giralt J, Harari PM, et al. Quality of life in head and neck cancer patients after treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. J Clin Oncol 2007;25:2191–2197.
28. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329–1338.
29. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008;26:626–632.
Zdroj: Medicína po promoci