LYMFOM A PORUCHY PLAZMATICKÝCH BUNĚK
Lymfom
Randomizovaná studie fáze IV porovnávající účinnost a snášenlivost temsirolimu se zvýšenou vs. nezvýšenou počáteční dávkou u pacientů s recidivujícím, refrakterním lymfomem z plášťových buněk
A. Bair, G. Hess, J. Boni, F. Offner
Pfizer Oncology, San Diego, CA Klinikum Johannes-Gutenberg- -Universitaet, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Mainz, Germany; Pfizer Inc. (dříve Wyeth Research), Collegeville, PA; Universitair Ziekenhuis Gent, Ghent, Belgium
Východiska: V randomizované studii fáze III (Hess et al., J Clin Oncol 2009; 27:3822–9) měli pacienti s recidivujícím, refrakterním lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL), kteří byli léčeni intravenózním temsirolimem v dávce 175 mg první tři týdny a následně 75 mg jednou týdně (175/75), významně delší přežití bez progrese (PFS) než pacienti léčení podle rozhodnutí zkoušejícího (HR 0,44; p = 0,0009). Počáteční dávka 175 mg však byla spojena s vyšší incidencí nežádoucích příhod než léčba zvolená zkoušejícím a také než tato incidence pozorovaná u temsirolimu v nižších dávkách. Cílem předkládané studie je posoudit, zda je v nepřítomnosti počáteční dávky 175 mg možno dosáhnout účinnosti podobné té, která byla prokázána v uvedené studii fáze III, ale při lepší bezpečnosti a snášenlivosti. Sekundárním cílem je zjistit potenciální inhibiční účinek těchto dávek temsirolimu na metabolismus substrátů P450 2D6.
Metody: Do této celosvětové, multicentrické, randomizované otevřené studie temsirolimu je možno zařadit pacienty s recidivujícím, refrakterním MCL, kteří již podstoupili 2–7 předchozích terapií. Studie zahájila nábor v lednu 2011. Pacienti jsou randomizováni (1 : 1) do ramene léčeného temsirolimem v dávce 175/75, nebo do ramene 75 mg jednou týdně a jsou stratifi kováni podle histologického podtypu (blastoidní vs. neblastoidní vs. neznámá histologie). Primární výsledný ukazatel je PFS podle nezávislého vyšetření nádoru; poměr rizik (hazard ratio, HR) při porovnání PFS uvedených dvou dávkování bude odhadnut pomocí nestratifikovaného Coxova regresního modelu. Plánovaná velikost vzorku je 100 pacientů. Vzhledem k tomu, že oba léčebné režimy se budou lišit pouze ve 3 počátečních dávkách temsirolimu (175 mg vs. 75 mg), budou analýzy bezpečnosti a míra expozice hodnoceny odděleně pro toto období a pro období počínající čtvrtou dávkou. V části studie zabývající se farmakokinetickou lékovou interakcí bude použito nerandomizované uspořádání typu 1 sekvence – 2 léčení, přičemž první období bude úvodem do randomizované studie. Všichni pacienti budou dostávat 50 mg desipraminu (zkušební substrát P450 2D6) perorálně jeden týden před léčbou a současně s první dávkou temsirolimu.
Udržovací léčba rituximabem po autologní transplantaci kmenových buněk u pacientů s relapsem s CD20 difúzním B-velkobuněčným lymfomem (DLBCL): konečná analýza (studie) CORAL
C. Gisselbrecht, B. Glass, G. Laurent, D. S. Gill, M. D. Linch, M. Trneny, D. Bron, O. Shpilberg, H. Hagberg, M. Bargetzi, D. Ma, J. Briere, C. Moskowitz, N. Schmitz
Hopital Saint Louis, Paris, France; Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg, Germany; CHU Purpan, Toulouse, France; Princess Alexandra Hospital, Woodville, Australia; London Research Institute, London, United Kingdom; Charles University Hospital, Prague, Czech Republic; Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium; Institute of Hematology, Davidoff Center, Petah Tikva, Israel; Akademiska Sjukhuset, Uppsala, Sweden; Kantonsspital Aarau, Aarau, Switzerland; St Vincent‘s Hospital Sydney, Sydney, Australia; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Asklepios Hospital St. Georg, Hamburg, Germany
Východiska: Chemoterapie následovaná autologní transplantací kmenových buněk (autologous stem cell transplantation, ASCT) je standardem léčby chemosenzitivních relapsů DLBCL. Žádná studie dosud neporovnávala různé záchranné terapie a nebyla ani hodnocena udržovací léčba po ASCT.
Metody: Pacienti s DLBCL s CD20+ v prvním relapsu nebo refrakterní po terapii první linie byli randomizováni buď do ramene R ICE (rituximab, ifosfamid, etoposid, carboplatina), nebo do ramene R DHAP (rituximab, dexamethason, cytarabin a cisplatina). Pacienti s odpovědí byli léčeni BEAM a ASCT a po této léčbě byli randomizováni k observaci nebo udržovací léčbě rituximabem jednou za 2 měsíce po dobu jednoho roku (Gisselbrecht, J Clin Oncol 2010; 28:4184–4190).
Výsledky: Byla provedena ITT analýza u 477 pacientů s R ICE: 243 pacientů a R DHAP: 234 pacientů: 255 relapsů >12 měsíců, 213 refrakterních/časných relapsů; 306 pacientů s předchozí expozicí rituximabu; sekundární (s) Mezinárodní prognostický index (IPI) 0–1: 281 pacientů; s IPI 2–3: 181 pacientů. Nebyl pozorován žádný rozdíl v četnosti odpovědí mezi R ICE 63,6 % a R DHAP 64,3 %. Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi R ICE a R DHAP po 4 letech z hlediska EFS (26 % vs. 37 %; p = 0,2) a OS (43 % vs. 51 %; p = 0,3). Faktory ovlivňující čtyřleté EFS, PFS a OS byly: předchozí léčení rituximabem, časný relaps < 12 měsíců, sIPI 2–3. ASCT byla provedena u 255 pacientů a 242 bylo randomizováno k udržovací léčbě: 122 pacientů rituximab (R), 120 pacientů observace (O). Rozložení v ramenech R/O bylo: medián věku 54/53 let, muži 76/83; ženy 46/37; sekundární IPI 0–1: 84/81; sIPI 2–3: 36/36; 89/76 relapsů > 12 měsíců, 33/41 refrakterních/ časných relapsů. Medián sledování byl 44 měsíců se 111 příhodami. Čtyřleté EFS bylo 52,8 % (CI 46–59) s 63% (CI 56–69) OS. Nebyl žádný rozdíl v EFS, PFS a OS mezi rameny R a O. Při mnohorozměrné analýze měl sIPI2–3 významný vliv na EFS, PFS, OS (p = 0,0004). Ženy (83 pacientek) měly lepší 4leté EFS 63 % než muži (159 pacientů) 37 % (p = 0,01). Tento rozdíl byl pouze v rameni R (p = 0,004). Pohlaví představovalo nezávislý prognostický faktor v rameni R. Toxické příznaky byly mírné s výskytem 12 % SAE oproti 4 % pro R, resp. O. Závěry: Nebyl žádný rozdíl mezi R-ICE a R-DHAP a mezi udržovací léčbou R po ASCT R nebo O. Ženy odpovídaly významně lépe na rituximab po ASCT. Časné relapsy po primární chemoterapii založené na rituximabu jsou spojeny se špatnou prognózou.
Mnohočetný myelom
Snižuje kyselina zoledronová (ZOL) výskyt kostních příhod (SRE) a prodlužuje přežití bez progrese (PFS) u pacientů s mnohočetným myelomem (MM) s kostním onemocněním nebo bez něj? – výsledky studie MRC Myeloma IX
K. Boyd, G. Morgan, F. Davies, P. Wu, W. Gregory, S. E. Bell, A. Szubert, N. Navarro Coy, M. Drayson, R. G. Owen, S. Feyler, J. Ashcroft, F. Ross, J. Byrne, H. Roddie, C. Rudin, G. Cook, G. H. Jackson, J. A. Child
Institute of Cancer Research, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; The Royal Marsden Hospital, London and Surrey, United Kingdom; Institution of Cancer Research and The Royal Marsden Hospital, Surrey, United Kingdom; Clinical Trials Research Unit, University of Leeds, Leeds, United Kingdom; Division of Immunity and Infection Medical School, University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom; Haematological Malignancy Diagnostic Service, St. James‘s University Hospital, Leeds, United Kingdom; University of Newcastle, Newcastle-upon-Tyne, United Kingdom; Pinderfi elds General Hospital, Wakefi eld, United Kingdom; Wessex Regional Genetics Laboratory, University of Southampton, Salisbury, United Kingdom; Nottingham University Hospitals, Nottingham, United Kingdom; Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Royal Devon & Exeter (Wonford), Devon, United Kingdom; St. James‘s University Hospital, Leeds, United Kingdom; Department of Haematology, University of Newcastle, Newcastle-upon-Tyne, United Kingdom
Východiska: Pacienti s osteolytickými lézemi při MM jsou léčeni bisfosfonáty (BP) s cílem snížit riziko kostních příhod (skeletal-related events, SRE). Není však k dispozici jasné doporučení, zda by měla být léčba BP zahajována před stanovením diagnózy onemocnění kosti (bone disease, BD). Studie MRC Myeloma IX, která zkoumala účinky BP u pacientů s MM, u nichž je zahajována chemoterapie, zjistila významné prodloužení OS a PFS při léčbě ZOL ve srovnání s klodronátem (CLO; Morgan GJ et al., Lancet 2010). Při zařazení nebyla požadována přítomnost BD.
Metody: Pacienti s nově diagnostikovaným MM byli randomizováni do ramene ZOL (4 mg i.v. jednou za 21–28 dnů) nebo do ramene CLO (1600 mg denně p.o.) plus antimyelomová léčba. BP byly užívány minimálně do progrese onemocnění. Všichni pacienti podstoupili vstupní vyšetření kostí a byli defi nováni jako pacienti s BD, pokud u nich byly při vyšetření axiálního skeletu zjištěny osteolytické léze nebo známky BD. PFS bylo odhadnuto (vypočteno) metodou podle Kaplana-Meiera a poměry rizik (hazard ratio, HR) byly vypočteny pomocí stratifi kovaných Coxových modelů. Analýza SRE byla provedena pomocí funkcí kumulativní incidence.
Výsledky: Z 1 960 hodnotitelných pacientů nemělo BD 279 z 981 (28,4 %) pacientů léčených ZOL a 261 z 979 (26,7 %) pacientů léčených CLO. Celkově vedla léčba ZOL k prodloužení PFS (HR 0,88; p = 0,0179) vs. CLO. U pacientů s BD byl při léčbě ZOL pozorován trend k prodloužení PFS (20,4 vs. 18 měsíců; HR 0,90; p = 0,101) vs. CLO. U pacientů bez BD nebyl při porovnání ZOL vs. CLO pozorován žádný významný rozdíl v PFS (18 měsíců v obou případech; HR 0,99; p = 0,885). V průběhu prvního roku bylo celkové riziko první SRE 0,29 v rameni CLO a 0,22 v rameni ZOL. U pacientů s BD bylo toto riziko 0,36 pro CLO a 0,29 pro ZOL (snížení o 19 %) a u pacientů bez BD 0,12 pro CLO a 0,07 pro ZOL (snížení o 42 %). Oba BP byly celkově dobře snášeny, při podobném výskytu renálních nežádoucích příhod v obou skupinách. Celková incidence potvrzené osteonekrózy čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ) byla nízká (ZOL, 3,6 %; CLO, 0,3 %) a pozorované příhody byly obecně nízkého stupně.
Závěry: ZOL může prodloužit PFS pacientů s BD ve srovnání s CLO a podání ZOL vedlo ve studii MRC Myeloma IX nezávisle na vstupním statusu BD k významnému snížení rizika SRE. Toto zjištění podporuje postup spočívající v zahájení ZOL u všech pacientů s nově diagnostikovaným MM, nezávisle na statusu BD. Je možné, že chybějící účinek na PFS u pacientů bez BD je důsledkem specifické biologie této skupiny podle definice na základě analýzy GEP (profi lování genové exprese).
Je dlouhodobé léčení mnohočetného myelomu (MM) bisfosfonáty přínosem? – poznatky z časových analýz kyseliny zoledronové (ZOL) vs. klodronát (CLO) ve studii MRC Myeloma IX
F. Davies, G. Morgan, P. Wu, W. Gregory, S. E. Bell, A. Szubert, N. Navarro Coy, M. Drayson, R. G. Owen, S. Feyler, J. Ashcroft, F. Ross, J. Byrne, H. Roddie, C. Rudin, G. Cook, G. H. Jackson, K. Boyd, J. A. Child
Institution of Cancer Research and The Royal Marsden Hospital, Surrey, United Kingdom; The Royal Marsden Hospital, London and Surrey, United Kingdom; Institute of Cancer Research, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Clinical Trials Research Unit, University of Leeds, Leeds, United Kingdom; Division of Immunity and Infection Medical School, University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom; Haematological Malignancy Diagnostic Service, St. James‘s University Hospital, Leeds, United Kingdom; University of Newcastle, Newcastle-upon-Tyne, United Kingdom; Pinderfi elds General Hospital, Wakefi eld, United Kingdom; Wessex Regional Genetics Laboratory, University of Southampton, Salisbury, United Kingdom; Nottingham University Hospitals, Nottingham, United Kingdom; Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Royal Devon & Exeter (Wonford), Devon, United Kingdom; St. James‘s University Hospital, Leeds, United Kingdom; Department of Haematology, University of Newcastle, Newcastle-upon-Tyne, United Kingdom
Východiska: MRC Myeloma IX Study (MMIX) zjistila významně příznivé účinky kyseliny zoledronové (ZOL) ve srovnání s klodronátem (CLO) ve smyslu prodloužení celkového přežití (overall survival, OS) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM, Lancet 2010). Je vnímána potřeba vypracovat doporučení pro optimální zahájení a trvání terapie bisfosfonáty u MM. Nové poznatky by v tomto směru mohly přinést léčebné účinky v průběhu studie MMIX.
Metody: Pacienti s nově diagnostikovaným MM byli randomizováni k antimyelomové terapii plus ZOL (4 mg jednou za 21–28 dnů) nebo CLO (1 600 mg denně) minimálně do progrese onemocnění; pacienti mohli být dále randomizováni do ramene s udržovací léčbou thalidomidem (Thal), nebo bez Thal. Byly provedeny explorační analýzy OS a kostních příhod (skeletal-related event, SRE) pro (dílčí) časová období během studie s cílem prozkoumat potenciální časové rozdíly.
Výsledky: V populaci podle léčebného záměru (intent-to-treat, ITT) (N = 1 960; medián sledování 3,7 roku) zemřelo 917 pacientů. Medián OS byl při léčbě ZOL o 5,5 měsíce delší než při léčbě CLO (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,84; 95% CI 0,736, 0,963; p = 0,012). Prodloužení OS nabylo statistické významnosti až v průběhu 2. měsíce a bylo obzvláště výrazné během prvních 4 měsíců, v nichž ZOL významně snížila riziko úmrtí o 36 % oproti CLO (HR 0,64; p = 0,004). ZOL vedla ke konzistentnímu snížení průměrného počtu SRE/pacienta oproti CLO o 26 % při hodnocení po 1 roce (D0,11; 95% CI 0,04, 0,18), po 2 letech o 30 % (D0,18; 95% CI 0,09, 0,26), po 3 letech o 33 % (D0, 23; 95% CI 0,12, 0,33), po 4 letech o 38 % (D0, 30; 95% CI 0,17, 0,44) a po 5 letech o 39 % (D0, 32; 95% CI 0,18, 0,46). ZOL tedy celkově snížila kumulativní incidenci SRE vs. CLO (HR 0,74; 95% CI 0,62, 0,87; p = 0,0004). ZOL vedla k dalšímu významnému snížení rizik SRE vs. CLO během udržovací fáze jak ve skupině Th al (p = 0,044), tak ve skupině bez Thal (p = 0,003).
Závěry: Ve studii MMIX bylo prodloužení OS pro ZOL vs. CLO patrné během prvních 4 měsíců terapie a toto zjištění podporuje časné použití ZOL z hlediska jejích potenciálních protinádorových účinků u pacientů s nově diagnostikovaným MM. ZOL vedla k významnému snížení rizika SRE vs. CLO, jak při udržovací terapii Thal, tak bez této terapie, a to v průběhu všech jednotlivých roků studie, což hovoří ve prospěch průběžného používání k prevenci SRE.
Zdroj:
