Co říkají registry biologické léčby dětí s JIA

Pro zmírnění lokálních i celkových zánětlivých projevů, ztlumení bolesti, zachování rozsahu kloubní hybnosti a zajištění optimálního růstu a vývoje nemocného dítěte měli ještě před několika lety revmatologové u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou k dispozici pouze tradiční „zbraně“ – nesteroidní antirevmatika a necílenou imunosupresivní terapii. Od roku 2003 k nim přibyla moderní a účinná biologická léčba, jejíž výsledky u revmatologických pacientů hodnotí v ČR registr ATTRA. A právě tomuto hodnocení a srovnání se zahraničními registry se na nedávném odborném setkání věnovala MUDr. Dana Němcová z Kliniky dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze.

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je nejčastější chronické zánětlivé onemocnění v dětském věku, které může vést k poškození kloubu, omezení a invaliditě malých pacientů. Jedná se však o skupinu klinicky heterogenních artritid, pro něž je charakteristické, že vznikají před 16. rokem věku a trvají déle než 6 týdnů. Nejčastěji se objevuje oligoartikulární forma (v 50 až 60 % případů, přičemž asi v 25 % se u těchto nemocných po 6 měsících rozvíjí polyartritida), v 30 % případů jde o polyartikulární formu, která se řadí k nejzávažnějším a dělí se ještě na séronegativní a séropozitivní skupinu; dále jsou pod pojem JIA zahrnovány systémová forma, artritida s entezitidou a psoriatická artritida.

Možnosti léčby u JIA

V terapii pacientů s JIA se využívají jak nesteroidní antirevmatika (NSA), kortikoidy či chorobu modifikující léky (DMARDs), především methotrexat (MTX), tak nově tzv. biologická léčba. Jde o přípravky selektivně blokující účinky cytokinů v zánětlivém procesu, nejčastěji jsou to anti‑TNFalfa inhibitory. Blokádu TNFalfa je možné navodit buď pomocí monoklonální protilátky proti TNFalfa (adalimumab), nebo pomocí solubilního receptoru pro TNFalfa (etanercept). Dále se jako biologika v této indikaci uplatňují modulátor kostimulace T‑buněk (abatacept) a monoklonální protilátka proti interleukinu 6 (tocilizumab).

„K biologické léčbě jsou indikováni pacienti s JIA jakéhokoli ‚on‑set‘ typu s polyartikulárním průběhem a s aktivní synovitidou minimálně po dobu 6 týdnů, pokud u nich selhává klasická terapie. V případě aktivního postižení více než 5 kloubů je indikace jasná, jestliže se jedná o menší počet, je nutné dokumentovat závažný funkční dopad postižení, například tarzitidu či koxitidu neodpovídající na intraartikulární aplikaci kortikoidů. Podmínkou nasazení biologické léčby je předchozí terapie MTX minimálně po dobu 3 měsíců v dávce 15 mg/m2 na týden. Biologická léčba může být alternativou i v případě intolerance a nežádoucích účinků po podání MTX a splnění ostatních podmínek,“ vypočítává na úvod D. Němcová s tím, že hodnocení odpovědi na léčbu se provádí pomocí pediatrických ACR kritérií (ACR Ped). K těm se řadí hodnocení celkové aktivity, kvality života, počtu aktivních a omezených kloubů, omezení funkce (CHAQ) a sedimentace. Definice ACR Ped 30/50/70 pro JIA zahrnuje zlepšení alespoň 3 ze 6 parametrů o 30, 50 nebo 70 %, přičemž nesmí dojít ke zhoršení o 30 % vícekrát než v 1 parametru. Hodnocení se standardně provádí po 12 měsících od zahájení terapie. Pro non‑respondery platí, že za rok od zahájení léčby nedosahují zlepšení minimálně v ACR Ped 30. Částeční respondeři dosáhnou zlepšení ACR Ped 50–90, i když nedosáhnou inaktivity onemocnění. Otázkou je, zda u nich uvažovat o změně biologické terapie na jiný přípravek. Za relaps JIA je pak považováno minimálně 3 měsíce trvající zhoršení onemocnění definované jako relaps podle ACR Ped 30 v průběhu léčby plnou dávkou biologika. „Jestliže inaktivita onemocnění při léčbě trvá déle než 6 měsíců, lze tento stav naopak považovat za klinickou remisi, plná remise je definována jako 12 měsíců inaktivity bez jakékoli terapie s výjimkou analgetik,“ vysvětluje D. Němcová, která se dále věnovala představení 4 evropských registrů biologické léčby u JIA a jejich srovnání s výsledky českého registru ATTRA.

Registry přinášejí praktické zkušenosti s podáním biologik

Do maďarského registru bylo od roku 2002 do dubna 2010 zařazeno 124 pacientů s JIA, přičemž kompletním hodnocením prošlo 72 z nich. Z demografických dat vyplývá, že průměrný věk hodnocených pacientů byl 12,9 roku, onemocnění u nich začalo v průměru ve věku 5,5 roku, zatímco biologická léčba byla nasazena v průměru v 10 letech. Hodnocení ACR Ped 30 dosahovalo 88 % po 3 měsících a 76 % pacientů po 12 měsících od zahájení léčby, u ACR Ped 50 to bylo 80 % (po 3 měsících), resp. 66 % nemocných (po roce), ACR Ped 70 dosahovalo 40, resp. 56 % a v případě ACR Ped 90 to bylo 10, resp. 37 % pacientů.

Do polského registru bylo od ledna 2003 do března 2010 zařazeno 188 pacientů, jejichž průměrný věk při nasazení biologické léčby byl 10 let a průměrné trvání choroby před nasazením činilo 4,3 roku. Hodnocení ACR Ped 30 dosahovalo 81,4 % po 3 měsících a 94 % po 24 měsících od zahájení léčby. Hodnoty pro ACR Ped 50, 70 a 90 ve 3 měsících byly následující: 65,9 %, 27,5 % a 16,2 % a po 24 měsících činily 88,4 %, 62,1 % a 34,7 procenta. „Účinnost etanerceptu v tomto registru je hodnocena jako velmi dobrá, autoři také doporučují kombinovat tuto léčbu s DMARDs,“ říká D. Němcová.

Nejdelší sledování je zaznamenané v nizozemském registru, do kterého bylo od října 1999 do ledna 2011 zařazeno 262 pacientů s převahou děvčat (71 %) a průměrným věkem při nasazení biologické léčby 12,4 roku. Nizozemští autoři použili poněkud odlišné hodnocení účinnosti léčby – jako výborná byla hodnocena účinnost u pacientů bez aktivity po 15 měsících léčby, mírné zlepšení představovalo ACR Ped 50 po 15 měsících s trvající aktivitou, a za nedostatečnou odpověď brali nizozemští autoři situaci, kdy u pacientů nebylo dosaženo ACR Ped 50 nebo byla terapie vysazena pro neúčinnost či nežádoucí účinky. „V době nasazení biologické léčby užívali pacienti ještě další terapii – ve 37 % případů kortikoidy, 87 % MTX, a v 7 % i další DMARDs. Po 15 měsících léčby etanerceptem bylo možné vysadit kortikoidy u 69 %, MTX u 42 % a další DMARDs u 88 % pacientů. Po 15 měsících terapie hodnotili autoři podání biologik jako výborné u 32 %, mírné zlepšení pozorovali u 36 % a jako nedostatečnou vyhodnotili odpověď u 32 % nemocných, přičemž výborné hodnocení bylo spojeno s nízkou úrovní postižení, nízkým věkem v počátku onemocnění a kombinací s DMARDs léčbou, především MTX, naopak mezi faktory nedostatečné odpovědi byly systémová forma JIA a ženské pohlaví,“ shrnuje D. Němcová.

Kombinace biologické léčby s MTX zvyšuje účinnost

V českém registru ATTRA bylo od roku 2003 do 30. listopadu 2011 hodnoceno celkem 245 dětí s JIA. Nejvíce se jich nachází ve věkové skupině 10 až 15 let (n = 96), nejméně potom ve věkové skupině do 5 let (n = 35). Z dat také vyplývá, že nadpoloviční většinu tvořily v jednotlivých věkových skupinách dívky a že ve více než v 80 % byl pacientům podáván etanercept. „Hodnocení průběhu léčby podle ACR Ped 30 se příliš neliší od zahraničních registrů. Ve 3 měsících se hodnoty v jednotlivých věkových skupinách pohybují od 66 do 85 %, ve 12 měsících po zahájení léčby kritéria ACR Ped 30 splňovalo od 71 do 93 % dětí,“ uvádí D. Němcová, která se následně ještě věnuje komentování dat z německého registru, jenž navíc hodnotil i počty pacientů v remisi a s inaktivitou onemocnění.

Německý registr obsahuje 787 záznamů pacientů s JIA, z čehož bylo 375 s inaktivitou onemocnění a 166 v remisi při užívání léčby. „Vyplývá z něj, že klinické remise na medikaci bylo dosaženo u pacientů s kratší dobou onemocnění před nasazením léčby, pod 2 roky, vyšší týdenní dávkou etanerceptu při zohledňování hmotnosti pacienta nebo povrchu těla, menším počtem aktivních kloubů a nižším CHAQ skóre. Také byl pozorován rychlejší nástup remise při konkomitantní terapii s MTX než bez něj. Zajímavá je také Kaplan‑Meierova analýza pravděpodobnosti inaktivity choroby. Vyplývá z ní, že po 6 měsících dosáhlo inaktivity, definované jako onemocnění bez jediného kloubu s aktivní synovitidou, bez laboratorní zánětlivé aktivity, mimokloubních či systémových projevů a s VAS hodnocením menším než 10 mm, 25 % pacientů. Po 15 měsících pak udávalo inaktivitu onemocnění 50 % a po 48 měsících 75 % nemocných,“ říká D. Němcová. Podle ní lze výsledky registrů shrnout do několika závěrů: „Léčba anti‑TNFalfa blokátory by měla být indikována časně, nejlépe do půl roku od stanovení diagnózy, při zachování všech indikačních kritérií. Kombinace biologické léčby s MTX přináší vyšší účinnost a pravděpodobně představuje i prevenci indukce tvorby autoprotilátek. Etanercept je doporučován v dávce 0,8 mg na kilogram a týden, maximálně v dávce 50 mg na týden. Po 12 měsících terapie by mělo proběhnout komplexní hodnocení účinnosti léčby s možností vysazení při nedostatku efektu, přičemž core‑set kontroly by měly probíhat každých 6 měsíců. V případě klinické remise na terapii etanerceptem a MTX by pak léčba měla trvat alespoň 1 rok.“

Zdroj: Medical Tribune