Příčiny a diagnostika mírného zvýšení koncentrací jaterních aminotransferáz

SOUHRN

U asymptomatických pacientů v primární péči se běžně setkáváme s mírným zvýšením koncentrací jaterních enzymů alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Údajů, jimiž se můžeme řídit v rámci diagnostiky těchto stavů, je poskrovnu. Jestliže podezření na příčinu nevyplyne z anamnézy ani z fyzikálního vyšetření, měli bychom zahájit postupné vyšetřování se zřetelem na prevalence onemocnění, která mírné zvýšení koncentrací aminotransferáz vyvolávají. Nejběžnější příčinou je nealkoholová steatóza jater (NAFLD), jež může postihovat až 30 % populace. Mezi další běžné příčiny patří alkoholové postižení jater, poškození jater související s medikací, virové hepatitidy a hemochromatóza. Méně často se vyskytují deficit α1-antitrypsinu, autoimunitní hepatitida a Wilsonova nemoc. Zvýšení koncentrací jaterních aminotransferáz mohou být vyvolána také extrahepatálními chorobami (jako jsou poruchy funkce štítné žlázy, celiakie, hemolýza, svalová onemocnění). Vstupní vyšetření by mělo zahrnovat zhodnocení lipidového profilu nalačno, stanovení glykémie, sérové koncentrace železa a feritinu, celkové vazebné kapacity pro železo a povrchového antigenu viru hepatitidy B i protilátek proti viru hepatitidy C. Jsou-li výsledky těchto testů normální, měli bychom zkusit úpravu životosprávy s observací, případně dle okolností pátrat po méně častých příčinách. Další diagnostika může zahrnovat ultrasonografii, měření koncentrací α1-antitrypsinu a ceruloplasminu, elektroforézu sérových proteinů a stanovení antinukleárních protilátek, protilátek proti hladké svalovině a protilátek proti mikrosomům jater a ledvin prvního typu. Zůstanou-li koncentrace aminotransferáz zvýšeny po dobu šesti měsíců či déle, doporučuje se odeslat pacienta k podrobnějšímu vyšetření a ke zvážení biopsie jater.

SUMMARY

Mild elevations in levels of the liver enzymes alanine transaminase and aspartate transaminase are commonly discovered in asymptomatic patients in primary care. Evidence to guide the diagnostic workup is limited. If the history and physical examination do not suggest a cause, a stepwise evaluation should be initiated based on the prevalence of diseases that cause mild elevations in transaminase levels. The most common cause is nonalcoholic fatty liver disease, which can aff ect up to 30% of the population. Other common causes include alcoholic liver disease, medication-associated liver injury, viral hepatitis, and hemochromatosis. Less common causes include α1-antitrypsin deficiency, autoimmune hepatitis, and Wilson disease. Extrahepatic conditions (e.g., thyroid disorders, celiac disease, hemolysis, muscle disorders) can also cause elevated liver transaminase levels. Initial testing should include a fasting lipid profile; measurement of glucose, serum iron, and ferritin; total iron-binding capacity; and hepatitis B surface antigen and hepatitis C virus antibody testing. If test results are normal, a trial of lifestyle modification with observation or further testing for less common causes is appropriate. Additional testing may include ultrasonography; measurement of α1-antitrypsin and ceruloplasmin; serum protein electrophoresis; and antinuclear antibody, smooth muscle antibody, and liver/kidney microsomal antibody type 1 testing. Referral for further evaluation and possible liver biopsy is recommended if transaminase levels remain elevated for six months or more.

KOMENTÁŘ

Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc.

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

Výzva k sepsání komentáře článku věnujícího se diferenciální diagnostice mírného zvýšení koncentrací jaterních aminotransferáz mě velmi potěšila. Je totiž až s podivem, jak malá pozornost je této problematice věnována. Ani renomované učebnice diferenciální diagnózy ve vnitřním lékařství (či hepatogastroenterologii) se tomuto velmi častému problému příliš nevěnují. Řada lékařů tudíž k dané problematice přistupuje velmi intuitivně, což nemusí být vždy správné a nemusí vést ke správnému výsledku. Uveřejnění překladu přehledového článku na téma patologických „jaterních testů“ je tedy nutno považovat za velmi záslužný čin.

Autoři článku podali velmi podrobný popis častých, méně častých i vyloženě vzácných příčin mírného zvýšení sérových koncentrací jaterních aminotransferáz. Ocenit je třeba především vyšetřovací a diferenciálně diagnostický algoritmus na obrázku 1, který shrnuje racionální přístup k asymptomatickému pacientovi s elevací ALT a AST do pětinásobku normy. Článku nelze z odborného pohledu specialisty hepatologa nic vytknout, nicméně si dovolím některé jeho části rozebrat a podrobněji okomentovat.

Velmi správně hned v první části článku autoři zdůrazňují nutnost podrobného rozboru pacientovy anamnézy. Jde skutečně o klíčový moment, který velmi často hodně napoví o možných příčinách patologického zvýšení aktivity aminotransferáz. Z osobní praxe mohu potvrdit, že v řadě případů není možné příčinu elevací objevit pouze na základě např. telefonické konzultace s kolegy. Vždy je lepší pacienta přímo osobně vyšetřit, odebrat si anamnézu „po svém“.

Někdy je totiž třeba pokládat i do jisté míry sugestivní cílené dotazy apod. Obecně lze konstatovat, že od samého počátku zjišťování možných příčin elevace aminotransferáz se nejvíce osvědčil přístup popisovaný v anglosaské literatuře jako KDE? KDY? a JAK? Tento přístup víceméně dodržují ve svém výkladu i autoři dané publikace.

Z pohledu těchto tří základních otázek se článek věnuje pouze jedné, a to největší skupině patologických hodnot, které spadají do tzv. mírného zvýšení ALT/AST. Mírné zvýšení je definováno jako zvýšení do pětinásobku horního limitu normální aktivity. Střední zvýšení aktivity je pak v rozmezí 5–10krát převyšující horní limit normy a vysoké zvýšení je definováno jako zvýšení překračující alespoň 10krát horní hranici normy. Jde o velmi důležitý moment v diferenciální diagnóze. Udává se, že kolem 75 % vysokých elevací ALT/AST je dáno toxickými vlivy (alkoholová hepatitida, lékové poškození) či ischémií (hypoxická hepatitida při srdečním selhání, po kardiopulmonální resuscitaci apod.).

Jako hepatolog ještě doporučuji se na patologii v aminotransferázách podívat i ze širšího pohledu „jaterních testů“. Do pojmu „jaterní testy“ spadají testy dynamické a testy statické. Statické testy poskytují informaci o aktuální metabolické situaci jater, dynamické testy hodnotí spíše funkční schopnost jater a jejich funkční rezervu. Určení funkční schopnosti jater nicméně nepředstavuje v žádném případě problém primární péče, proto se mu dále nebudu věnovat. Další dělení je už užitečnější. Patologii v jaterních testech je třeba rozdělit na patologii odpovídající hepatocelulární lézi (dominantní elevace ALT/AST) a lézi cholestatické (zvýšení bilirubinu, alkalické fosfatázy, γ-glutamyltransferázy). Cholestatické léze jsou v běžné praxi méně časté, ale je třeba o jejich existenci vědět. Jejich častou příčinou bývá poléková jaterní léze, cholestatické jaterní choroby (např. primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangoitida či vrozené cholestatické syndromy) jsou vzácnými nemocemi. Pokud se v souladu s komentovaným článkem omezím pouze na elevaci ALT/AST, pak doporučuji věnovat pozornost také časovému průběhu elevace (vzestup či pokles v čase) a především charakteru elevace (fluktuující či progredující, nebo stabilní).

Odpověď na otázku KDE? je autory rovněž předložena. Jedná se o výčet příčin od běžných až po méně běžné. Přehled by byl přirozeně jiný, pokud by autoři měli popsat příčiny elevací v Africe či Asii. Podobně z textu vyplývají i odpovědi na otázku KDY? V tomto směru je třeba věnovat pozornost zjištění časových okolností, podstatný je věk pacienta (např. Wilsonova choroba diagnostikovaná po 35. roku je světovou raritou), souslednost s různými vlivy potenciálně poškozujícími játra (epidemiologická anamnéza, srdeční selhání, užívání léků apod.).

Nyní několik konkrétních připomínek a komentářů. Autoři opakovaně doporučují jako jeden z prvních kroků sérologický screening virové hepatitidy B a C. Jistě jde o doporučení jednoznačně správné, nicméně jako screening infekce virem hepatitidy B (HBV) není v současné době doporučováno vyšetření POUZE povrchového antigenu viru (HBsAg), ale zároveň vyšetření protilátek proti HBsAg (anti-HBs) a podle některých autorů je indikováno i stanovení protilátek proti C (core) antigenu viru (total anti-HBc). HBsAg je markerem přítomnosti viru v organismu, což nás přirozeně při hledání důvodů elevace ALT/AST v dané chvíli zajímá nejvíce, nicméně průkaz reaktivity anti-HBs v kombinaci s reaktivitou či negativitou total anti-HBc nás může informovat o účinnosti vakcinace (postvakcinační imunita, v současné době se i v ČR vakcinuje HBV plošně) či o postinfekční imunitě (tj. o prodělané hepatitidě B). Obě informace mají pro vyšetřovanou osobu velký význam. Screeningovým vyšetřením hepatitidy C je skutečně vyšetření pouze anti-HCV protilátek. K faktům uvedeným v článku bych ještě rád doplnil, že v širších souvislostech bývá doporučováno i vyšetření protilátek proti viru lidského imunodeficitu (HIV). Tato úvaha se opírá o skutečnost, že HBV, HCV a HIV jsou ve vyspělých zemích světa nejdůležitějšími infekcemi přenosnými krví, které mají velmi podobné cesty přenosu. Takže pokud u pacienta objevíme rizikový faktor přenosu jedné z těchto infekcí, byl pacient pravděpodobně i v riziku přenosu dalších dvou infekcí. V ČR podléhá vyšetřování anti-HIV protilátek speciálnímu režimu, prevalence infekce není zdaleka tak vysoká jako v západních zemích, a to ani v definovaných rizikových skupinách.

Břišní ultrasonografie má stále nezastupitelné místo ve vyšetřovacím postupu všech jaterních nemocí. Proto bych si dovolil místo autory použitého spojení „další diagnostika může zahrnovat ultrasonografii…“ doporučit silnější výraz, a sice, že „další diagnostika MUSÍ zahrnovat ultrasonografii…“. Ultrasonografie jater může odhalit známky již pokročilé jaterní léze (jaterní cirhózu) nebo i ložisková postižení jater, která se nezřídka projevují právě necharakteristickým a minimálním zvýšením ALT/AST (metastázy, primární nádory jater, ale např. i vzácné benigní nádory jater).

Ve vlastním textu článku mě potěšilo, že autoři používají správně termín alkoholová nemoc jater, místo alkoholická nemoc jater. Alkoholismus je stav závislosti na alkoholu, kdežto alkoholové postižení jater může vzniknout i u osoby, která na alkoholu závislá není. Velmi správně autoři dále věnují velkou pozornost lékovému poškození jater, v textu i v přehledné tabulce jsou vyjmenována farmaka, která jaterní lézi nejčastěji způsobují. Na okraj si dovolím poznamenat, že paracetamol byl před několika lety ve Velké Británii lékem s největším počtem dokonaných suicidií. V souladu s autory bych zdůraznil, že v současné době neexistuje žádný podklad odůvodňující periodické vyšetřování ALT/AST ani při podávání statinů či jiných farmak, zejména hormonální antikoncepce. U antikoncepce se připouští (avšak bez jakéhokoli důkazu) vyšetření „jaterních testů“ před zahájením preskripce. Důvodem je to, že u mladých dívek může jít o jeden z prvních kontaktů s medicínou a „jaterní testy“ lze v této specifické situaci považovat za jakýsi screening jaterního onemocnění v širším slova smyslu. Rozhodně však jde spíše o výjimečnou situaci a je třeba individuálního zhodnocení.

V kapitole extrahepatální příčiny autoři zmiňují „usilovnou námahu“ jako jednu z příčin elevací především AST. Jistě souhlasím, jen si dovolím upozornit, že jde o poměrně velmi častou příčinu. V době snadné dostupnosti různých fitness center, v době módy „body buildingu“ je třeba velmi často uvažovat o svalovém původu elevace ALT/AST. Prakticky vždy je v těchto případech dominantně zvýšená AST. Ke svalovému poškození může přispět současná dehydratace nebo i posilování v inkubační době nejrůznějších virových infekcí (období „chřipkových“ epidemií). Při anamnéze pravidelných fitness aktivit je třeba vždy také myslet i na toxická postižení jater, protože nejrůznější potravinové doplňky či směsi aminokyselin nemusejí vždy obsahovat jen látky tělu prospěšné a na obalu deklarované.

Velmi správně autoři ponechávají jaterní biopsii prakticky až na posledním místě v diferenciální diagnostice mírných elevací ALT/AST. Jedná se o invazivní specializované vyšetření, které by měl indikovat specialista hepatogastroenterolog až po zralé úvaze. Histologické hodnocení biopsie rovněž vyžaduje určitou zkušenost vyšetřujícího patologa. V současné době je navíc odhadováno, že cca 85 % biopsií má indikaci tzv. stagingovou, nikoli diagnostickou. Důvodem provedení jaterní biopsie je tedy především snaha o určení stupně poškození jaterní tkáně ve smyslu určení pokročilosti jaterní fibrózy u osoby s jaterním onemocněním, které bylo diagnostikováno na základě jiných vyšetření (sérologických, genetických, molekulárně biologických, imunologických apod.). Jinak řečeno, v 85 % případů ke správnému stanovení diagnózy není jaterní biopsie zapotřebí. Zřejmě není daleko doba, kdy přesně tyto indikace jaterních biopsií budou nahrazeny neinvazivními metodami určení stagingu, jako je např. elastografie, která hodnotí pomocí ultrazvuku elasticitu jaterní tkáně. Tyto metody jsou postupně ve stále větší míře zaváděny i na specializovaných pracovištích v ČR.

Předmětem článku není léčba jaterních onemocnění. Ta by skutečně měla být záležitostí specialistů. Při vědomí situace v České republice si však na tomto místě nemohu odpustit jednu poznámku, kterou nebudu dále rozebírat. Perorální hepatoprotektiva nemají v současné době u žádného jaterního onemocnění opodstatnění. Jsou zcela bez jakéhokoli prokazatelného pozitivního účinku.

Závěrem bych chtěl konstatovat, že předložený článek je velmi kvalitním a přehledným návodem, jak postupovat v tak běžné, ale zároveň těžké situaci, jako je diferenciální diagnostika elevací ALT/AST (zejména mírných elevací) v primární péči. Přehledně, jednoduše a přesně jsou zde popsány nejdůležitější a nejčastější příčiny patologických aktivit ALT/AST, stručně jsou popsány i jednotlivé nosologické jednotky, cenný je i graficky zpracovaný diferenciálně diagnostický postup. Objem informací je přesně ten, který bych si jako hepatolog představoval, že by lékaři primární péče měli mít.

KOMENTÁŘ

MUDr. Jana Vojtíšková

Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK, Praha

Jak postupovat při náhodném zjištění abnormálních hodnot jaterních testů u asymptomatických osob v primární péči a jak jsou vůbec tyto nálezy časté? Tyto otázky, vyplývající z výše uvedeného článku havajských kolegů, si kladou nejen čeští praktičtí lékaři, ale potýkají se s ní i za „velkou louží“. V České republice jde obvykle o záchyt v rámci prováděných předoperačních vyšetření nebo pravidelných preventivních prohlídek u praktického lékaře. V jednoduché studii, provedené v několika ordinacích všeobecných praktických lékařů (VPL) včetně ordinace autorčiny, byly zaznamenány zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) v 16 % ze všech laboratorních vyšetření provedených u pacientů v jednom měsíci. Na jednu všeobecnou praxi tak připadalo měsíčně 20 pacientů se zjištěnými abnormalitami v jaterních testech. Opravňuje nás to k tvrzení, že zvýšené hodnoty jaterních testů jsou v primární péči skutečným problémem, který si jistě zasluhuje více pozornosti. Originální článek je aktuálním příspěvkem k porozumění příčinám velmi častých nálezů středně zvýšených hodnot jaterních testů v primární péči. Seznamuje nás s nejběžnějšími příčinami těchto nálezů, snaží se mapovat a nastínit možnosti (perspektivy) dalšího postupu v klinickém rozhodování lékaře včetně hledání optimálního algoritmu vyšetřování. Zavedený postup ve všeobecných praxích v České republice se s postupem uvedeným v článku významně shoduje. Nacházíme-li středně zvýšené jaterní testy u pacienta opakovaně, tj. v rozmezí cca šesti měsíců, a anamnéza ani fyzikální vyšetření nás nepřiblíží k objasnění příčiny, je tento nález dostatečným důvodem pro zahájení podrobnějšího vyšetřování, přestože pacient většinou bývá bez jakýchkoli klinických symptomů.

Játra jako základní metabolický orgán hrají v organismu významnou roli a jaterní testy jsou jedním z nejčastěji indikovaných laboratorních vyšetření v ordinaci praktického lékaře. Játra mají velkou funkční rezervu a zvýšení laboratorních hodnot obvykle způsobují až pokročilé fáze jaterního onemocnění. AST má nízkou specificitu pro jaterní onemocnění a zvýšené koncentrace mohou signalizovat již vážnější onemocnění. Naopak zvýšení ALT je specifické pro poškození jaterních buněk a provází i mírné poškození. U většiny nálezů jsou hodnoty ALT vyšší než AST. V praxi obvykle vídáme, že mírně a středně zvýšené hodnoty aminotransferáz (< 3–5násobek), kde ALT je vyšší než AST, nejčastěji provází jaterní steatózu, nealkoholickou jaterní steatohepatitidu, případně chronickou hepatitidu. Mírně zvýšené testy, kdy AST je vyšší než ALT, mohou ukazovat na kompenzovanou jaterní cirhózu, cholestatickou nemoc jater či neoplazii. Se středním nebo jen lehkým zvýšením jaterních testů se můžeme setkat i u některých cirhóz a alkoholických hepatitid.

Stejně tak, jak v článku uvádějí zahraniční autoři, patří i v České republice k nejčastějším příčinám zvýšených jaterních testů hepatopatie ethylické nebo lékové etiologie, nealkoholická steatohepatitida a chronické hepatitidy B a C. Alkohol s následnou přestavbou jaterního parenchymu (asymptomatický nález až ve 40 %) má za následek nejen zvyšování jaterních testů, ale je i jedním z nejčastějších nenádorových příčin úmrtí na onemocnění gastrointestinálního traktu. Pokud jde o lékovou etiologii, v ordinacích primární péče se nejčastěji setkáváme s mírnou elevací koncentrace aminotransferáz po užívání některých antibiotik a NSA. Po vysazení léčby obvykle dochází ke spontánní úpravě. Prevalence nealkoholové steatohepatitidy (NASH) je u nás odhadována na 17–33 %, v populaci obézních na 55–74 % a s nárůstem obezity lze očekávat další zvyšování těchto čísel. NASH se v poslední době považuje za součást metabolického syndromu, tudíž je spojena i s poruchou metabolismu glukózy a inzulinové rezistence.

Méně často se v praxi setkáváme s hemochromatózou, autoimunitní hepatitidou nebo Wilsonovou chorobou. Naopak častěji je třeba pomýšlet na možnou příčinu extrahepatální, jako jsou poruchy funkce štítné žlázy, celiakie nebo další onemocnění.

Z uváděných tabulek je pro využití v praxích všeobecných praktických lékařů klíčový algoritmus „Vyšetřování abnormálních hodnot jaterních aminotransferáz“ (obr. 1).

Nacházíme-li mírně zvýšené hodnoty jaterních testů u pacienta v nepřítomnosti jiných klinických známek nebo významného anamnestického údaje, jsou zvýšené hodnoty testů obvykle důvodem k opakování s časovým odstupem (cca 2–4 týdny). V některých konkrétních případech je vhodné doporučit dietní režim, abstinenci či vysadit léky a po stanovené době testy zopakovat. Za těmito nálezy je často abúzus alkoholu (nepřiznaný) a u pacientů středního a vyššího věku je třeba zvažovat i možnou příčinu lékovou (častá polypragmazie, různé nevhodné lékové kombinace, konečně užívání volně prodejných přípravků, které pacient obvykle nekonzultuje). Do anamnézy by měl praktický lékař zahrnout také možnou expozici toxickým látkám, drogám, kontakt s infekčními chorobami, prodělané operační zákroky, bioptické a endoskopické výkony, pobyt v zahraničí.

Fyzikální vyšetření může odhalit subikterus, pavoučkovité névy, palmární erytém, gynekomastii, kolaterální žíly v podkoží břicha, a pomoci tak ke stanovení diagnózy.

Diferenciální diagnostika zvýšených jaterních testů zahrnuje především infekční hepatitidy. Virové hepatitidy jsou jedním z největších zdravotnických problémů v současné době. Virová hepatitida B přechází u 1–5 % infikovaných dospělých osob do chronického stadia a počty nemocných se neustále zvyšují. K běžným vyšetření na hepatitidu B patří stanovení HBsAg, případně protilátek anti-HBc IgM. Prevalence virové hepatitidy C v České republice je 0,25 %. Osoby s akutní i chronickou infekcí hepatitidou C mají pozitivní anti-HCV protilátky. Vzhledem ke kolísání elevace jaterních aminotransferáz při tomto typu onemocnění se doporučuje testování anti-HCV (při možném podezření) provádět i tehdy, dojde-li k normalizaci či zlepšení hodnot.

Při elevaci jaterních aminotransferáz u pacientů s nadváhou vyšetříme lipidogram a glykémii (také jako součást preventivní prohlídky) a zvažujeme diagnózu metabolického syndromu. Metabolický syndrom a obezita se vyskytují v těsné epidemiologické souvislosti s nealkoholovou steatózou (NAFLD, viz výše). Tyto pacienty samozřejmě edukujeme o režimových opatřeních a sledujeme vývoj jaterních testů.

Jako další možné vyšetření při pátrání po příčině opakovaného středního zvýšení hodnot jaterních testů provádíme vyšetření sérové koncentrace železa, vazebnou kapacitu pro železo, protrombinový čas, koncentraci albuminu a krevní obraz včetně trombocytů. Nevysvětlené abnormality v jaterních testech jsou důvodem k vyšetření břišní ultrasonografií, jejíž výsledek může dále indikovat vyšetření CT nebo MR.

Jak je z výše uvedeného textu zřejmé, problematika je velmi obsáhlá, pestrá a přístup k pacientům se středně zvýšenými hodnotami jaterních testů v Praze nebo Honolulu je velmi obdobný. Skupina těch pacientů, u nichž nacházíme středně zvýšené jaterní testy, je obvykle zcela bez subjektivních symptomů, a proto je někdy obtížné přesvědčit je k další observaci, zvláště pak k provádění přísnějších režimových opatření. I praktický lékař může v rámci diferenciální diagnostiky zvažovat vzácnější příčiny hepatopatie (autoimunitní hepatitidu, hemochromatózu, Wilsonovu nemoc). Tato fáze vyšetřování u nás probíhá již za spolupráce s odborným lékařem – gastroenterologem, infektologem nebo hepatologem, pokud je dostupný. Hlavní úloha praktického lékaře spočívá nejen v odhalení zvýšených hodnot a případném zjištění pravděpodobné příčiny, ale zejména ve včasném odeslání na odborné vyšetření k včasnému zahájení příslušné léčby.

Zdroj: Medicína po promoci