Kardiomyopatie – co o nich víme nového

Prestižní součástí programu Výročního sjezdu České kardiologické společnosti je blok vyzvaných přednášek. Tradiční Herlesovy přednášky se v něm ujme profesor Pavel Gregor, jenž na kongresu také převezme čestné členství ČKS. Toto jeho sdělení se bude týkat nejnovějších trendů v diagnostice a léčbě kardiomyopatií.

V oblasti dilatačních kardiomyopatií (DKMP) patří k poměrně novým poznatkům posledních let průkaz jejich možného genetického podkladu (až 20 % z nich má autosomálně dominantní původ, vzácně i autosomálně recesivní, někdy vázaný na pohlavní chromosom X). Zatím byly popsány mutace celkem u 20 genů, mohou však vysvětlit nanejvýše 20 % dědičných případů DKMP.

V patogenezi některých DKMP byly nově prokázány také poruchy thioredoxinového systému. Nejnověji byla popsána i u DKMP mutace genu pro kódování srdečních sarkomer (tedy podobně jako u HKMP), jde však zřejmě pouze o velmi výjimečný nález.

Další relativní novinkou u DKMP je průkaz myokarditidy u významné části nemocných s touto nemocí. Uvedené bylo prokázáno díky endomyokardiální biopsii s novými možnostmi zpracování získaných vzorků. Potvrdily se tak hypotézy ze 70. let (převážně z USA), což může přinést zásadní terapeutické konsekvence. Především jde o možnost antibiotické terapie se zlepšením srdečního selhávání. U nemocných s virovým genomem prokazatelným v myokardu přichází v úvahu imunomodulační léčba (interferon beta), ev. podávání antivirových léků. Při nepřítomnosti virového genomu se nabízí terapie kortikosteroidy, ev. imunosupresivy. Řada nových poznatků se objevila i u tachykardických kardiomyopatií, které ještě před několika lety představovaly neujasněnou entitu.

Hypertrofická kardiomyopatie (HKMP) je onemocnění charakterizované hypertrofií septa a/nebo levé komory, poruchou diastolického plnění a u části nemocných ještě systolickou obstrukcí v levé, ev. pravé komoře – tímto onemocněním se budeme v následujícím přehledu zabývat především. Onemocnění popsal poprvé Brock v roce 1957, podrobnější patologicko‑anatomický popis podal Teare následující rok, jemuž výrazné zbytnění myokardu připomínalo tumor. Od té doby se však názory na HKMP mnohokrát změnily.

K prvnímu zásadnímu posunu došlo již publikací nové klasifikace Evropské kardiologické společnosti v roce 2008, která náplň pojmu HKMP výrazně změnila. Podle této klasifikace se mezi kardiomyopatie řadí onemocnění, kdy srdeční sval je strukturálně i funkčně abnormální při nepřítomnosti ICHS, hypertenze, chlopenních či vrozených vad, jež by zapříčiňovaly poruchu myokardu. Pro HKMP to znamená, že zatímco se za ni do té doby pokládaly pouze idiopatické formy, v současnosti se mezi ně řadí i další stavy, jež mohou způsobit obraz HKMP. Patří sem tedy i lysozomální střádavé choroby (m. Fabry), glykogenózy (Pompeho, Danonova choroba), dále hypertrofie myokardu u Friedreichovy ataxie, ev. i v počátečních stadiích srdeční amyloidózy, syndromu Noonanové, mitochondriálních chorob, deficitu karnitinu, dětí diabetických matek aj. V našem dalším textu se však budeme držet „klasických“ idiopatických HKMP, neboť problematika ostatních přesahuje rámec tohoto sdělení.

O HKMP se – na rozdíl od dilatačních kardiomyopatií – ví již od počátku, že jde o geneticky podmíněné onemocnění. Proto se předpokládalo, že molekulárně genetické vyšetření přinese u této choroby zásadní informace. HKMP je navíc první kardiologické onemocnění, prozkoumané na molekulární úrovni, které slouží současně jako model pro další genetické studie. Odpovědnou odchylkou je zde mutace genů kódujících srdeční sarkomeru. První zásadní informace v tomto směru se objevila v roce 1989, kdy Jarcho a spol. prokázali spojitost mezi výskytem HKMP a lokusem lokalizovaným na dlouhém raménku 14. chromosomu. Předpokládali, že kandidátním genem odpovědným za rozvoj HKMP je jeden z genů pro řetězce beta‑myosinu nebo pro protein tepelného šoku. Jeho přesná identifikace na sebe nenechala dlouho čekat, protože již o rok později Salomon a spol. zjistili, že právě gen pro řetězce beta‑myosinu je odpovědný za familiární formu HKMP. Tento nález vyvolal velká očekávání, protože při znalosti kandidátního genu stačilo určit přesnou lokalizaci mutace pomocí PCR a přímé sekvenace. Následně by již nic nestálo v cestě využití genetických metod jak při přímé diagnostice HKMP, tak i v genetickém poradenství a ev. též prenatální diagnostice.

V současnosti víme o více než 450 mutacích vyskytujících se v některém z 12 popsaných genů. Největší počet mutací ve světě byl zjištěn v genu pro těžké řetězce beta‑myosinu a v genu pro vazebný protein C, přičemž se stále objevují mutace nové, dosud neznámé. V populaci České republiky byla nejčastější mutace genu pro vazebný protein C, následovaná mutací pro gen těžkých řetězců a dále pro troponin I a T, jak to prokázal MUDr. Karol Čurila z našeho pracoviště. Rozložení mutací v rámci genu je nerovnoměrné. Existují místa s jejich velkou koncentrací a naopak existují úseky, kde doposud nebyla popsána mutace ani jedna. Velkým zklamáním je však velmi volný vztah mezi genotypem a fenotypem HKMP, který byl prokázán v posledních letech (u české populace opět na základě přesvědčivých důkazů MUDr. Čurila), neboť uvedená skutečnost velmi limituje praktické využití této ekonomicky náročné metody u HKMP.

HKMP nemá špatnou prognózu, ale…

Je HKMP opravdu vzácná choroba, jak se již od jejího objevení traduje? Epidemiologické studie v různých populacích prokázaly shodný výskyt fenotypového obrazu HKMP v dospělé populaci na úrovni přibližně 0,2 % (1 z 500 dospělých jedinců). Je však pravdou, že nízký výskyt této nemoci v běžné kardiologické praxi – kolem 1 % pacientů referovaných k echokardiografickému vyšetření – je způsoben tím, že velká část nemocných je bez potíží, a tím uniká klinické diagnóze. Výskyt HKMP se uvádí v širokém rozmezí 0,02 až 0,2 %, dnes se však všeobecně spíše přijímá výše uvedená horní hranice 0,2 procenta. Proto již o HKMP nemluvíme jako o vzácné, ale naopak jako o nejčastější monogenní geneticky podmíněné nemoci.

Vůdčí screeningovou diagnostikou je EKG, které je patologické u 75 až 95 % nemocných a někdy předchází rozvoji hypertrofie myokardu a/nebo klinických příznaků, jak jsme poprvé popsali v roce 1988 na našem pracovišti. Donedávna bylo všeobecně přijímáno, že HKMP je onemocnění, jehož prognóza je velmi špatná a nemocní jsou kdykoli ohroženi náhlou smrtí, která postihuje spíše větší část z nich, s roční mortalitou v rozsahu 2 až 4 % u dospělých jedinců a 6% mortalitou u dětí. Velká většina úmrtí měla být podle dřívějších závěrů náhlá. V současnosti je jasné, že HKMP není zdaleka tak nebezpečná, jak uváděly tyto dřívější práce, mortalita se v posledních letech jeví podstatně nižší. Roční mortalita je pod 1 %, s tím, že pouze polovina úmrtí je náhlá a ke zbytku úmrtí dochází v důsledku srdečního selhání nebo mozkové příhody. HKMP se v současnosti tedy jeví jako poměrně benigní onemocnění, není‑li vyjádřen některý z 5 známých rizikových faktorů (rodinný výskyt náhlé smrti, synkopy, přítomnost nesetrvalých komorových tachykardií při holterovském monitorování EKG, hypertrofie přesahující 30 mm a abnormální pokles krevního tlaku při zátěžovém testu). Dobrá prognóza většiny nemocných však není zapříčiněna příznivým vlivem naší léčby (výjimkou může být pouze implantace ICD u rizikových nemocných v posledních letech), ale spíše následkem citlivějších diagnostických procedur, díky nimž jsme schopni rozeznat lehčí formy onemocnění, dříve nediagnostikovatelné.

Na druhou stranu by však bylo chybou propadnout zbytečnému optimismu. HKMP si stále vybírá svou daň v podobě řady úmrtí, především u mladých osob. Kupříkladu v registru CRY představovala u osob mladších 25 let s náhlou smrtí hlavní příčinu jejich úmrtí (u mladších 35 let pak v četnosti náhlých úmrtí HKMP těsně následovala ICHS). Ve francouzském registru náhlých smrtí u dětí ve věku 6 až 18 let byla jejich hlavní příčinou spolu s arytmogenní kardiomyopatií pravé komory.

Léčebně se stále užívají především beta‑blokátory a blokátory vápníkového kanálu (verapamil, diltiazem). U některých pacientů s neobstruktivní formou onemocnění by mohlo pravděpodobně přicházet v úvahu i podávání sartanu. V randomizované, dvojitě slepé studii z našeho pracoviště (Pěnička, Čurila a spol.) došlo u těchto nemocných k určitému zlepšení hypertrofie myokardu po kandesartanu. Tyto nálezy však bude nutné dále potvrdit v dalších, rozsáhlejších studiích. U obstrukčních, těžce symptomatických forem se nabízí provedení perkutánní septální ablace (instilace koncentrovaného alkoholu do první septální větve RIA) nebo kardiochirurgického zákroku – septální myektomie. V posledních letech došlo k určité „rehabilitaci“ posledně uvedené kardiochirurgické operace, zvláště na pracovištích v USA (z evropských pak především v Thoraxcentru Rotterdam).

Z restriktivních kardiomyopatií je nejzávažnějším problémem srdeční amyloidóza (většinou v rámci „primární“ AL amyloidózy). I nadále představuje jedno z nejzávažnějších srdečních onemocnění, třebaže díky vysokodávkované chemoterapii se daří život nemocných poněkud prodloužit (stále však jen velmi nedostatečně).

Prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc.,
Kardiocentrum, III. interní – kardiologická klinika
Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune