Biologická léčba vstupuje do terapie dalších nádorů

Píše‑li se rok 2012 a odborníci se sejdou na onkologickém kongresu, nemůže nedojít na novinky v oblasti biologické léčby. Na Brněnských onkologických dnech bylo její tematice věnováno hned několik prezentací, v nichž přednášející seznámili posluchače s několika důležitými novinkami vycházejícími z výzkumů společnosti Roche.

Hned v úvodu symposia se svěřil se svým náhledem na fungování klinických registrů prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., přednosta Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně. „Potvrzuje se, že klinické registry jsou úžasný nástroj. Plyne z nich tolik zajímavostí, jež by se daly zanalyzovat, že by vydaly na několik přednášek. Moc mě to jako jednoho z otců zakladatelů těší,“ podotkl. „Nicméně data, která získáváme, nás lecčím trápí. Ačkoli klinické registry evidují 90 až 96 % všech léčených pacientů, údaje o léčbě v jednotlivých registrech se bohužel značně liší. Pro nejvýznamnější léky, konkrétně pro Herceptin adjuvant, tedy špičku a jeden z mála skutečně kurativních přípravků, se pohybují okolo 60 %, pro Avastin je to 40 procent. Musíme se zákonitě ptát, kde je problém.“ Sám připouští, že ač příčinu lze vidět na různých stranách, osobně by ji hledal v problematické komunikaci mezi velkými onkocentry a malými, satelitními pracovišti. „Nepomáhají standardy onkologické společnosti, videokonference vystavující klinické registry na oči ani ustanovení koordinátorů pro jednotlivá centra. Zdá se, že naše upřímná snaha se míjí účinkem.“

Herceptin se převlékl a nabídl pro další indikace

„Významnou novinkou je subkutánní forma Herceptinu,“ uvedl přímo další pasáž své přednášky prof. Vyzula. „Dlužno připustit, že ani zde jsme se nevyhnuli problému, a sice nepříjemnému zduření po subkutánní aplikaci injekce způsobenému přítomností gelové substance,“ dokládá fotografií. „Ukázalo se však, že je lze účinně eliminovat přidáním hyaluronidázy. Pomineme‑li, že subkutánní podání je méně invazivní a trvá přibližně 5 minut, zatímco intravenózní zabere půl až 1,5 hodiny, zajímavý je i fakt, že subkutánní Herceptin je podáván ve fixní dávce 600 mg bez ohledu na tělesnou váhu pacientky.“

Následně se odvolal na výsledky HannaH, randomizované, otevřené mezinárodní studie III. fáze. Ta u 596 pacientek s HER‑2 pozitivním časným karcinomem prsu prokázala, že subkutánní forma Herceptinu si s variantou intravenózní v neoadjuvantní‑adjuvantní léčbě nezadá. A to co do účinnosti (patologická účinná odpověď s.c. 45,4 % vs. i.v. 40,7 %), průměrné koncentrace látky v krvi (těsně před operací s.c. 69,0 vs. i.v. 51,8 μg/ml), celkového profilu bezpečnosti i míry nežádoucích účinků všech stupňů. Nežádoucí kardiální účinky se vyskytly u 12,1 % (i.v.), resp. 11,4 % (s.c.) pacientek.

Tím však sledování účinků subkutánního Herceptinu zdaleka nekončí. Zaměříme‑li se na témata nejaktuálnější, výsledky již probíhající mezinárodní studie PrefHer jsou očekávány v roce 2013 a na BOD čeští onkologové se zájmem vyhlíželi květnový start mezinárodní studie SafeHer, jíž se zúčastní i odborníci a 40 pacientek z ČR. „Má trvat 1 rok a u celkem 2 500 žen s operovatelným časným HER‑2 pozitivním karcinomem prsu bude hodnotit bezpečnost a přínos další novinky – podávání subkutánního Herceptinu automatickým aplikátorem,“ konkretizuje prof. Vyzula a dodává: „Nyní už záleží jen na pojišťovnách, které by snad neměly mít s úhradou problém.“

Úspěchy a Achillova pata

Cena všech uvedených úspěchů je o to vyšší, že testování HER‑2 přináší mnohá úskalí, jak ostatně vzpomenul i prof. Vyzula: „U nás docházelo k sáhodlouhým diskusím, jak se má testování provádět, kdy se má provádět, u jakých pacientek atd. Nakonec patologové dostali vynikající nápad – provést studii, během níž bude šest referenčních laboratoří (a další laboratoře primární) zaznamenávat výsledky testování do speciální on‑line databáze. Faktem je, že odhalila určité problémy, a díky projektu histologického registru MAGISTER o nich víme. Je proto třeba obnovit dialog s patology, neboť byly zjištěny souvislosti, o nichž je třeba mluvit,“ naznačil s odkazem na možnost nahlédnutí do jmenovaného registru.

V tomto krátkém oddíle přednášky, který by mohl nést souhrnný název „přibližování Achillovy paty“, se dostalo i na další ze stěžejních onkologických biologických léčiv – Avastin, konkrétně na Avastin v udržovací léčbě. „Šetření pojišťoven ukázalo, že pacient užívající Avastin v určité fázi nemohl pokračovat v chemoterapii a my, nic zlého netušíce, jsme pokračovali. A najednou vznikl problém s pojišťovnou. Jistě bychom se k tomu měli nějak postavit, ale je to téma na dlouhou diskusi. Teď to nerozřešíme, ale prosím vás, abyste o tom mluvili,“ apeloval prof. Vyzula na přítomné odborníky. „V květnu by snad měl být k dispozici nějaký konsensus, který by měl dojít do onkologických center. Já tu jsem dnes od toho, abych jen uvedl některé myšlenky, které jsou zajímavé,“ přehodil výhybku opět ke konkrétním informacím o pokroku ve výzkumu.

Zelboraf si troufne na metastazující melanom

Sláva Zelborafu, napadne každého při nadějném zjištění, že po 30 letech se konečně objevil účinný lék na metastazující melanom. „Zelboraf (vemurafenib) je jediný lék, který v klinických studiích dokázal prodloužit celkové přežití jak nepředléčených, tak předléčených pacientů s metastazujícím melanomem, kteří měli pozitivní mutaci V600 genu BRAF, jež se vyskytuje asi u poloviny pacientů s melanomem,“ upřesňuje prof. Vyzula. EMA již schválila monoterapii Zelborafem (vemurafenib) v léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, tj. nejagresivnějšího typu nádoru kůže.

Účinek Zelborafu je prostý – cíleně inhibuje mutovanou formu proteinu BRAF, na nějž se váže. Podrobněji jeho testování komentuje opět prof. Vyzula: „Ve studii BRIM3, jež porovnávala účinek standardní chemoterapie dakarbazinem a Zelborafu, došlo k zajímavým zjištěním: u pacientů léčených Zelborafem významně kleslo riziko úmrtí, a sice o 63 %, dále u nich bylo prokázáno významné prodloužení celkového přežití o 3,6 měsíce (konkrétně o 13,2 měsíce versus 9,6 měsíce), přestože část pacientů na dakarbazinu byla po progresi léčena Zelborafem, a na léčbu Zelborafem odpovídalo 9krát více pacientů než na dakarbazin (48,4 % vs. 5,5 %). Dlouhé střední přežití při léčbě Zelborafem, konkrétně o 15,9 měsíce, bylo prokázáno i ve studii II. fáze, která nesla název BRIM2 a v níž byli léčeni pacienti s metastatickým melanomem ve druhé a následných liniích.“

Optimistické údaje představují rozhodně velkou naději a Zelboraf díky nim dobývá svět. V roce 2011 byl schválen pro použití v USA, v posledních měsících pak i ve Švýcarsku, Brazílii, Izraeli, Kanadě nebo na Novém Zélandu, ale i v EU. V současné době probíhají schvalovací procesy v Austrálii, Indii a dalších zemích napříč planetou. V České republice je nyní Zelboraf dostupný v rámci klinické studie MO25115, která probíhá v 5 centrech. Společnosti Roche a Genentech z něj však hodlají vytěžit ještě více – Zelboraf by měl následovat Herceptin v rozsáhlém výzkumu možností kombinací s jinými léčivy a také účinku u dalších typů nádorů.

Zbaví se karcinom ovaria stigmatu „tichého vraha“?

Celosvětově nejrozšířenějším druhem karcinomu u žen zůstává karcinom prsu. Statistika je hrozivá – každý rok je nově diagnostikován v asi 1,4 milionu případů a přibližně 450 000 pacientek na něj ročně umírá. Karcinom vaječníku s cca 220 000 novými případy ročně má sice incidenci znatelně menší, ovšem riziko úmrtí s ním spojené je nejvyšší ze všech gynekologických nádorů. A také je mnohem zákeřnější.

„Zákeřnost karcinomu ovaria, který je příčinou úmrtí kolem 140 000 žen ročně, spočívá v často nejasných a mnohdy i špatně diagnostikovatelných příznacích, pro něž se na nemoc ve většině případů přijde až v pokročilejších stadiích, většinou již ve fázi metastáz, kdy prognóza samozřejmě vůbec není optimistická. Karcinomu vaječníků se proto často právem říká ‚tichý vrah‘,“ připomněl MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., primář Oddělení gynekologické onkologie Masarykova onkologického ústavu v Brně. „Neexistuje žádná screeningová metoda. U přibližně 70 % žen s touto diagnózou je proto odhalen až ve III. či IV. stadiu a v celkové pětileté přežití může doufat pouze 55 % pacientek (pro srovnání – při karcinomu prsu 89 %). Často se stává, že víme, že žena má karcinom vaječníku, ale přesné určení stadia bývá možné až při otevření dutiny břišní a pečlivém vyšetření lymfatických uzlin.“

„Zásadní problém je ten, že většinou pacientky nemívají potíže,“ zdůraznil s apelem na nepodceňování všeho, co by mohlo vzbudit sebemenší podezření na diagnózu, která ve většině případů končívá fatálně. „Je nutné všímat si frekvence a kombinace určitých příznaků, jež mohou včasné diagnóze napomoci – úporného nadýmání, bolesti břicha, nepravidelné menstruace, ztráty chuti k jídlu, únavy, změn stolice, abnormálního krvácení z pochvy – a při jakémkoli podezření provést vyšetření ultrazvukem a rozbor krve na zjištění koncentrace CA‑125, případně, je‑li to nutné, i CT.“

Je zvýšení CA‑125 důvodem k zahájení léčby?

Měření koncentrace CA‑125 je standardní součástí sledování žen s pokročilým ca vaječníku, konkrétně odezvy na chemoterapii, relapsu a progrese nemoci, od roku 1981 a stále zůstává nejužitečnějším markerem při sledování pacientek s touto diagnózou. Nesporný fakt, že koncentrace CA‑125 často vzroste o několik měsíců dříve, než se objeví klinické příznaky karcinomu vaječníku, vyvolal otázku: bylo by u žen s pokročilou fází onemocnění výhodné rutinní monitorování koncentrací CA‑125? Odpovědět se pokusili Rustin a spol. „V randomizované, zaslepené studii MRC OV05/EORTC 55955 zkusili porovnat účinky dvojího postupu – chemoterapie zahájené již na základě zvýšených koncentrací CA‑125 a chemoterapie zahájené později, až na základě klinických příznaků nebo relapsu,“ přibližuje primář Chovanec. „Klinické vyšetření a měření CA‑125 prováděli každé 3 měsíce, přičemž u první skupiny žen zahájili léčbu do 28 dnů od zjištění zvýšeného CA‑125. Výsledek byl následující: během necelých 57 měsíců sledování zemřelo 370 žen, z nich 186 v první skupině, 184 ve druhé, a střední doba přežití byla 25,7 měsíce u pacientek léčených záhy a 27,1 měsíce u žen na zpožděné léčbě. Nálezy tedy neprokázaly v podstatě žádný rozdíl, a tudíž ani důvod pro rutinní měření CA‑125 při této diagnóze. Samotné zvýšení markeru není důvodem k zahájení léčby,“ okomentoval zjištěná data. „Stále platí, že k potvrzení diagnózy a stanovení stupně pokročilosti nádoru vaječníků je nutný operační zákrok. A stále se potvrzuje, že velmi záleží na tom, který specialista jej provádí, a to zejména s ohledem na co nejrychlejší určení stadia nádoru a předpokladu možné existence metastáz. Operace společně s chemoterapií až dosud zůstávaly rovněž jedinými možnostmi léčby. Fakt, že po 15 letech stagnace léčebných možností máme od letošního roku k dispozici i léčbu biologickou, znamená velkou naději,“ dodal nakonec.

Antiangiogenní léčba je jedním z pilířů

Na předchozí slova primáře Chovance navázal doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., primář Onkologického a radioterapeutického oddělení FN Plzeň. Přednesl souhrn výsledků dvou studií III. fáze nesoucích názvy GOG‑0218 a ICON7, v nichž byl u pacientek s primárně pokročilým karcinomem vaječníku posuzován účinek Avastinu, a to nejprve kombinací s chemoterapií karboplatina/paklitaxel a následně samotným Avastinem. „Avastin poněkud snížil počet úmrtí a prodloužil dobu přežití bez progrese oproti pacientkám, které byly léčeny pouze chemoterapií. Z 625 pacientek léčených pouze chemoterapií zemřelo 299 žen, tj. 47,8 %, střední celkové přežití činilo 40,6 měsíce. V rameni s Avastinem v kombinované léčbě a následně v monoterapii, které zahrnovalo 623 účastnic, zemřelo 270 žen, čili 43,3 %, a střední celkové přežití dosáhlo necelých 44 měsíců. Je důležité si uvědomit, že dle nových kritérií GCIG jde ve všech případech o pacientky se suboptimální cytoredukcí, tedy o nemocné se špatnou prognózou. Režim karboplatina/paklitaxel plus Avastin do šestého cyklu léčby a následný přechod na Avastin v monoterapii, podávaný až do progrese onemocnění, resp. maximálně po dobu 15 měsíců, pokud není nutno léčbu pro špatnou toleranci předčasně ukončit, tak může být považován za standardní možnost léčby.“

Výmluvné výsledky nasazení Avastinu, monoklonální protilátky vůči VEGF, jež jak známo inhibuje nádorovou angiogenezi, přesvědčily Evropskou komisi natolik, že schválila jeho používání v kombinaci se standardní chemoterapií (karboplatina, paklitaxel) v léčbě první linie pacientek s pokročilým stadiem karcinomu vaječníku. Toto stanovisko znamená zásadní posun. „Rozhodnutí o schválení Avastinu je za posledních 15 let jednoznačně nejvýznamnějším pokrokem v léčbě žen s nově diagnostikovaným karcinomem vaječníku,“ konstatoval i primář Fínek.

Indikací pro Avastin přibývá

Karcinom ovaria je již pátým typem nádoru, pro jehož léčbu byl Avastin v Evropě schválen. Na „starém kontinentu“ je indikován ještě pro karcinom plic, ledvin, prsu a karcinomu kolorektálního.

„Pro posledně jmenovanou indikaci hovořily závěry randomizované studie MACRO, v níž bylo 480 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčeno kombinací Avastin (bevacizumab) plus Xelox (kapecitabin plus oxaliplatina). Části, konkrétně 239 z nich, byla tato léčba podávána až do progrese, u zbývajících 241 nemocných byla chemoterapie po 6 cyklech ukončena a následně byl podáván pouze Avastin. Cílem bylo prokázat, že nový postup není horší než podávání chemoterapie i Avastinu až do progrese. Ačkoli se jej nepodařilo splnit, závěr je přece jenom pozitivní – ukazuje, že léčba samotným Avastinem může být vhodným postupem. Při udržovací léčbě Avastinem nebude střední doba přežití bez progrese oproti kombinované léčbě pokračující až do progrese kratší než tři týdny. Podávání Avastinu v obou ramenech pacientům prodloužilo život oproti dosavadní léčbě bez něj,“ potvrdil prof. Vyzula.

Poprvé byl Avastin schválen v USA v roce 2004 v indikaci léčby pokročilého kolorektálního karcinomu a jako první vytáhl proti metastazujícím nádorům antiangiogenním účinkem. Dnes jej Američané podávají shodně s Evropany při léčbě kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu ledvin. Navíc ovšem, společně s více než 30 dalšími zeměmi, také pro léčbu glioblastomu mozku. V indikaci u karcinomu prsu se Česká republika shoduje s Japonskem. Souhrnně vzato, Avastin je podáván při léčbě pokročilých stadií nádorových onemocnění, která způsobují každoročně celosvětově více než 2,2 milionu úmrtí; prozatím jím bylo léčeno přes 1 milion pacientů. Z antiangiogenní léčby se tak stal jeden ze základních pilířů moderní léčby nádorových onemocnění.

Medical Tribune     esr

Zdroj: Medical Tribune