Recidivující respirační infekce v dětském věku

„Opakované lehké infekce horních cest dýchacích (HCD) jsou u dětí fyziologickým jevem, nevyžadujícím speciální léčbu, ba ani podrobnější vyšetření. Jde jednoznačně o self‑limiting fenomén. Děti z této vyšší nemocnosti HCD vyrostou, a to případně i bez jakéhokoli imunomodulačního zásahu, obvykle kolem nástupu do školy.“ Tato tvrzení mohou posloužit jako motto následujícího textu. Problém však je, že téměř nic, o co se zde lékař může opřít, nestojí na pevných základech.

Prvním diskutabilním bodem této velmi široké problematiky je samotná definice pojmu „lehká infekce“. Nekomplikovaná infekce znamená dobrou odpověď na symptomatickou léčbu, relativně rychlé zlepšování, tím i relativně krátké trvání, bez celkové alterace a obvykle bez déletrvajících vysokých teplot. Komplikace, včetně těch sociálních, nastávají v momentě recidiv. Klasickým příkladem jsou opakovaná infekční rýma a opakované virové faryngitidy. Možné riziko těchto lehkých infekcí nepřijde ani s diagnózou, ba ani s terapií (kromě symptomatické v podstatě žádná ani být nemusí), ale s frekvencí. Jsem hluboce přesvědčen, že není na pediatrickém poli kontroverznější téma než právě opakovaně nemocné dítě. Doporučených postupů by se našlo hodně, obtíž je v tom, že žádný bezezbytku nefunguje. Co pediatr, to jiná medicínská a koneckonců i životní zkušenost, co lékař, to originální přístup. Ale ani mezi specialisty – alergology a imunology – není shoda, která by umožnila autorovi tohoto článku snadnější tvorbu obecně přijatelného textu. Konsensus proto nečekejte. Předně si musíme zkonfrontovat vlastní zkušenosti se světem. A jak vyhledat o dané problematice objektivní informace? Optimálně zadáním klíčového recurrent respiratory tract infections, zkratkou RRIs nebo RTIs. Můžeme se setkat i se zkratkou ARTIs, pokud je zdůrazňován pouze akutní průběh infekcí (acute respiratory tract infections). A pokud bychom chtěli hovořit o infekcích lokalizovaných jen v horních cestách dýchacích, pak hledejme zkratku URTIs (upper respiratory tract infections), v tomto případě ale musíme počítat s účastí problematičtějších sinusitid a otitid. Z pochopitelných důvodů doporučuji pracovat důsledně se zdroji s vyšším impakt faktorem (minimálně nad 1,0, raději více), v opačném případě se dopustíme neomluvitelné chyby a naše argumenty na poli RRIs se budou rovnat výpovědní hodnotě „food detective“ testům analýzy oční duhovky (iridologie) či diagnostice z „živé kapky krve“. Zásadně však nesmíme zaměnit RRIs s projevy, kde klíčovou roli přebírá kašel. Kašel s klíčovým termínem cough, resp. chronic cough. V každodenní praxi (praktičtí lékaři, ba i specialisté) jde bohužel stále o poměrně častý omyl. A nejde jen o omyl diagnostický, ale i o prognostický, nevyhnutelně vedoucí k mylnému terapeutickému rozhodnutí.

Jaké infekce bychom mohli a měli do URTIs a RRIs počítat?

\\ rýma (rhinitida), trvání v průměru 6 dní u dětí v domácí péči, u dětí v kolektivu až 9 dní;

\\ rhinosinusitida nebo sinusitida (přechodné změny ve vedlejších nosních dutinách se najdou až v 80 % nekomplikovaných virových infekcí HCD);

\\ rhinofaryngitida (nasofaryngitida, včetně postižení nosohltanu, tonsil a hypofaryngu), etiologii až v 90 % způsobí některý z 200 virů – rhinoviry, koronaviry, adenoviry, koxsackie (enteroviry), myxoviry aj., nepodstatný zbytek je původu bakteriálního;

\\ otitida (jde více či méně o komplikaci RRIs, kterou můžeme očekávat až v 5 % RRIs);

\\ laryngitida (ev. laryngotracheitida);

\\ tracheitida (resp. subglottická oblast sliznice dýchacích cest);

\\ bronchitida (v dětském věku až z 90 % virového původu);

\\ epiglottitida (zcela výjimečně, resp. jde o postižení supraglottické oblasti);

\\ pneumonie (jednoznačně již komplikace RRIs);

\\ pozn: kašel, resp. postinfekční kašel může trvat 3 až 8 týdnů.

Kolik dětské populace trpí klasickými RRIs? Různé prameny se shodují na 6 až 10 % dětí do 6 let (Schaad, Jeseňák), významně méně u dětí školního věku. Nepochybně však RRIs tvoří až 50 % všech akutních návštěv u praktického lékaře pro děti a dorost (PLDD). S jakými problémy se v souvislosti s RRIs můžeme setkat?

\\ nejčastější návštěvy u praktického lékaře;

\\ nejčastější důvod nároku na ošetřovné („paragraf “ na dítě);

\\ nejčastější komerční terč prevence i léčby samotné nemoci, plné regály potravinových doplňků lékáren nechť jsou toho důkazem;

\\ častý důvod zbytečného přeléčování;

\\ nejčastější důvod nadužívání antibiotik;

\\ relativně častý důvod misdiagnózy;

\\ a naopak relativně častý důvod podléčení, obvykle pro přehlédnutí komorbidity, komplikace a v horším případě přehlédnutí primárního onemocnění;

\\ častý důvod oborového i mezioborového nedorozumění;

\\ a nakonec i problém samotné definice.

Co říká porovnání metaanalýz a české reality

Mezinárodní guidelines definice RRIs neexistuje. V následujících řádcích jde o pokus syntézy hodnověrných zdrojů. Z pochopitelných důvodů se musí přednostně zohlednit věk dítěte. Pro RRIs do 5 let věku platí více než osm RRIs za rok, resp. více než osm infekcí horních dýchacích cest (HDC, URTIs) za jeden kalendářní rok. Existuje řada modifikací, které více nebo méně kopírují základní definici, obvykle však bývají stran počtu RRIs ještě přísnější:

\\ více než 6 až 8 RRIs, ale jen za období podzim–zima;

\\ nebo jedna a více RRIs každý měsíc v období od října do března;

\\ ovšem v případě infekcí dolních dýchacích cest (DDC) stačí tři nebo více epizod za celý rok.

Nejměkčí definice plynoucí shodou okolností z nejuznávanější metaanalýzy (Schaad 2010) studií posledních 26 let, RRIs studií hodnotících imunostimulační zásah. Jde překvapivě jen o 8 studií, nejmladší je dokonce už z roku 2003. Schaadovi, resp. léčebným výsledkům zmiňovaných studií, stačí jen tři a více RRIs za zimní období, což je z pohledu českého pediatra poněkud úsměvné, šlo by totiž bez přehánění o polovinu dětí navštěvujících předškolní zařízení. Tato měkká frekvence se v našich podmínkách hodí více pro školáky a pro dospělé pacienty. Definice RRIs od 6 let skutečně připouští více než tři (čtyři) RRIs za rok, popřípadě jen za období podzim–zima. Možná by se zdálo, že jde o čistě akademickou debatu, ale pro medicínu založenou na důkazu (EBM), resp. pro srovnávací metaanalýzy randomizovaných a placebem kontrolovaných studií je pokud možno přesná definice RRIs absolutní nutností. Jen tak můžeme o RRI mluvit seriózně, jen tak si můžeme porovnat výsledky nejrůznějších terapeutických zásahů, jen tak můžeme z RRIs sejmout nános mýtů a možných léčebných stereotypů.

Podmínkou výše uvedených definicí je, že tyto RRIs:

\\ nejsou ovlivněny zásadními imunologickými změnami (primární imunodeficience, popřípadě i sekundární, ovšem závažnějšího charakteru);

\\ nejsou ovlivněny přítomností primárního onemocnění (cystická fibróza, primární dyskineze ciliárního aparátu, anatomické změny dýchacích cest včetně hypertrofie adenoidní vegetace, gastroesofageální reflux, jakož i respirační alergóza);

\\ mají relativně lehký průběh charakteru respiračních viróz (80 až 90 %), zřídkakdy s bakteriální superinfekcí. Pokud přeci jen ano, pak by mělo jít o běžný respirační patogen, s dobrou odezvou na běžná antibiotika. V jedné francouzské studii s RRIs (Cohen, 1992) byly bakteriální komplikace diagnostikovány v 16,8 % (10,9 % akutní mezotitida, 4 % laryngitida nebo bronchitida a pouze v 1,9 % pneumonie);

\\ nevedenou k chronicitě (pansinusitida, tonsilitida…);

\\ nejsou syndromem periodických horeček (např.: PFAPA syndrom: periodická horečka, aftózní stomatitida, faryngitida, krční adenitida);

\\ maximálně v třetině případů (u jednoho pacienta) vedou současně k postižení DDC, spíše ještě méně (10 %). Větší procento budí podezření primárně z jiného onemocnění (např.: primární imunodeficience, mikroaspirace, atopické, ale i neatopické astma aj.).

RRIs v užším slova smyslu představují důsledek zvýšené expozice infekcím během prvních let života, obvykle v terénu nevyzrálé nebo jinak přechodně (transitorně) oslabené imunity. V širším pohledu o důsledek opakované antigenní stimulace patogeny, kde podíl faktorů vnějšího (životního) prostředí včetně nevyhovující životosprávy (hlavně výživy) převládá nad genetickou dispozicí. Ne náhodou se také v souvislosti s RRIs hovoří o chronickém stresu, o hygienické hypotéze, o životním stylu, o kouření, o racionální stravě i o civilizačních onemocněních.

Představme si výsledky všech šesti dosud publikovaných imunomodulačních metaanalýz (zdroj PubMed), tři z nich se týkají monoimunostimulace s použitím bakteriálního lyzátu OM‑85, známého u nás jako Broncho‑vaxom. Zdaleka ne všechny studie (těch uznávaných ale opravdu není mnoho, sotva do 10) proběhly v Evropě, více než polovina studií je situována do oblastí s těžko srovnatelnými podmínkami, oblíbeně například do Mexika. Počet dětských pacientů „potřebných k léčbě“ (number needed to treat, NNT) je dle těchto metaanalýz velmi široký, od nadějných 2 až po diskvalifikujících 11. V praxi to znamená, že se musí farmakum s imunostimulačním potenciálem dát po dostatečně dlouhou dobu dvěma, resp. až jedenácti dětem, aby u jednoho došlo ve srovnatelně stejném období (prakticky a logicky až v následujícím roce) k požadovanému efektu, v našem případě ke snížení nemocnosti pod 3 infekce/5 až 6 měsíců (z diskutabilní měkké definice RRIs).

Pokusme se výsledky metaanalýz aplikovat na dětské poměry v naší zemi. Máme například 5letou dívku, která navštěvuje mateřskou školu. V sezóně 2010 až 2011 a rovněž v sezóně 2011 až 2012 (září až únor) musela 1× do měsíce zůstat na týden až dva doma pro rýmu a kašel, který je zprvu suchý, později produktivní, trvale bez poslechového nálezu. Minimálně jednou stav komplikován serózní otitidou. Zvýšená teplota byla naměřena maximálně v prvních 2 až 3 dnech nemoci, bez výrazných excesů. Pokud se dělaly náběry (CRP, KO), pak vykazovaly hodnoty typické pro virové onemocnění. Za půl roku v průměru prostonala 6× 10 dní, tedy plné dva měsíce. Léčba byla symptomatická (nosní kapky, antipyretika, antitusika, popřípadě expektorancia), antibiotika nepotřebovala, resp. 1× nasazena na více než diskutabilní pozitivní výtěr z krku (Haemophillus sp.). Dostávala dlouhodobě „nezbytné“ vitaminy, probiotika a jiné přírodní imunopřípravky i pseudo‑imunopřípravky, resp. potravinové doplňky, a to podle toho, odkud rodiče čerpali informace (internet, známí, lékárna či praktický lékař). V létě bylo dítě zdravé, snažili se každoročně odjet k moři. Matka s dítětem přichází na doporučení praktického lékaře k alergologicko‑imunologickému vyšetření. Běžná vyšetření (kožní testy, koncentrace základních imunoglobulinů, krevní obraz, koncentrace plazmatického železa a také nezbytné ORL) nevykázaly patologii. Na dotaz matky, zda bychom nemohli na příští sezónu 2012 až 2013 „posílit“ imunitu, existuje hned několik z principu odlišných odpovědí. První přístup je konzervativní, vyčkávací, tedy bez cílené imunointervence. Opírá se o filosofii, že – za předpokladu nepřítomnosti adenoidní vegetace, za předpokladu nepřítomnosti anémie, za předpokladu normální imunity a za předpokladu absence malnutrice – není vlastně co posilovat. Proto by měla matka dbát na dostatečnou rekonvalescenci dítěte, zdravou, pestrou, vyváženou výživu, otužování a co nejčastější pobyt venku. Ale o to se v naší kasuistice matka prý neúspěšně pokouší do jisté míry už druhým rokem. V druhém případě se specialista pokusí imunitní profil přeci jen ovlivnit. A to s představou přítomnosti minimální, byť připusťme nepostřehnutelné imunokompromitace. Vlastně specialista zasáhne právě proto, vždyť u některých imunomodulátorů (lépe řečeno imunostimulátorů) byl v kontrolovaných studiích prokázán signifikantní efekt i v případě normálního imunologického vyšetření. A teď nastává to pravé dilema. Jeden lékař se opře o vlastní zkušenosti, druhý o závěry EBM (jsou‑li vůbec), třetí se pokusí o syntézu obojího.

Jaké dnes máme imunomodulační možnosti

Úskalím imunomodulace (viz tab.) je fakt, že mnohé látky jsou volně prodejné (včetně některých bakteriálních lyzátů), některé může předepsat nespecializovaný praktický lékař, něco je přeci jen vázáno jen na specialistu a vzácně může být léčba rezervována pouze na vysoce specializovaná centra (např.: imunosubstituce – zmíněné IVIG).

Vraťme se k naší dívce. Probereme nejpravděpodobnější možnosti terapeutického přístupu české, lépe řečeno pražské alergologicko‑imunologické školy. Dítě mohlo odejít s doporučením opakované konzumace oblíbeného perorálního přenosového faktoru (Imunor), nebo s doporučením nákupu beta‑glukanů pocházejících z hlívy ústřičné (Immunoglukan P4H či jemu podobné), nebo s doporučením nákupu kolostra anebo mu byla předepsána bakteriální imunomodulace. V případě naší matky byl ordinován bakteriální lyzát – dítě jej začne brát 2 až 3 měsíce před zářijovým nástupem (2012) do kolektivu. Na trhu je lyzátů hned několik, prakticky se shodným stimulačním potenciálem. Pokud bychom k naší dívence hledali jakýkoli studijní ekvivalent, pak se po zvážení všech možných proměnných nabízí Schaadova švýcarská studie (Chest, 2002), se srovnatelnými věkovými, socioekonomickými i klinickými kritérii, jakož i s nezanedbatelně důležitou shodou klimatu. V této studii (konkrétně právě s OM‑85) mělo v aktivní skupině po léčbě stále více než 3 RRIs/5 měsíců celkem 25,6 % dětí oproti 40,4 % v placebové skupině. To je nepochybně signifikantní rozdíl (zlepšení o uspokojivých 36,6 %). Nicméně přeloženo do reality jde o absolutní snížení rizika (absolute risk reduction) jen o 14,8 %, jehož inverzí dostaneme výše zmíněné NNT, v našem případě 7. Jinými slovy by mohla (a nakonec i měla) matka odejít s touto informací: „Odcházíte s imunopřípravkem, u kterého se dá efekt spojený s aktivní látkou očekávat u každé sedmé pětileté dívky s podobnými problémy a totožnou léčbou.“ Blíže se o předcházející úvaze, která z pochopitelných důvodů nebude mnohým kolegům vyhovovat, můžeme dočíst v práci profesora Sopa z Itálie (Efficacy of over‑the‑counter immunostimulants in the prevention of paediatric recurrent acute respiratory tract infections. Criticisms and pitfalls of available metanalyses, která vyšla v European Annal Allergy Clinical Immunology v roce 2011).

RRIs, atopie a imunodeficience

Jak ve světové, tak i v české populaci je 30 až 40 % atopiků. Prakticky by tak mělo mít dítě s RRIs aspoň jednoho atopického rodiče také ve 30 až 40 procentech. Ve skutečnosti má dítě s RRIs pozitivní rodinnou atopickou anamnézu vyšší, až v 73,4 % (Dellepiane). Ve stejné studii (Itálie, 297 RRIs dětí předškolního věku) byla samotná atopie u dětí zjištěna u znepokojivých 50,5 % případů. Ale „jen“ u 13,2 % byla diagnostikována mírná porucha imunitního systému (IgA deficience, IgG2 deficience, transitorní IgG hypogamaglobulinémie). K podobným výsledkům došly i jiné studie (de Marino, Duse). Z toho plyne závěr, že klíčovým faktorem RRIs bývá atopický terén (přítomnost alergického slizničního zánětu), nikoli diagnostikovatelná imunodeficience včetně těch lehčích forem. Ještě pesimističtěji vychází prevalence pravé příčiny u chronického kašle, lhostejno, zda s infekčními komplikacemi či nikoli. Jak již bylo řečeno, tento velmi častý projev se někdy mylně hodnotí jako primární příznak RRIs. Kupříkladu záměnou postinfekčního kašle s alergickým, refluxovým, pertussovým nebo s kašlem při chronické sinusitidě. O chronickém kašli u dětí se hovoří, pokud klinika přesáhne 4 až 8 týdnů. Více než 80 % příčin obstarají astma, EER (extra‑esofageální reflux) a postnasal drip (někdy se tento syndrom zatékajícího hlenu označuje i za UACS – upper airway cough syndrome). Jde tedy o diagnózy, které primárně do RRIs rozhodně nepatří (Knoshoo, Pratter).

Indikace i podmínky indikace imunomodulace

\\ více než 3 RRIs/podzim–zima (měkká definice);

\\ s vyloučením fokusů (adenoidní vegetace, chronická sinusitida, otitidy s efuzí apod.);

\\ při důsledném zaléčení základního onemocnění, je‑li třeba i proti infekční příčině zánětu;

\\ při zajištění potřebné rekonvalescence;

\\ při adekvátním zaléčení případného alergického zánětu, ale jen pokud toto zaléčení nedostane základní alergózu (alergická rýma, alergické astma) pod kontrolu;

\\ při adekvátním zaléčení refluxu (EER);

\\ je‑li stín podezření (první infekce krátce po narození, časté pneumonie, časté otitidy, častá antibiotika, jejich nedostatečný efekt, neobvyklé patogeny, komplikace – mimorespirační i systémové infekce, dlouhé trvání obtíží), pak je třeba vyloučit vážnější imunodeficienci, k čemuž v prvním kroku stačí obvykle jen pečlivě zhodnocený krevní obraz (KO), CRP a koncentrace základních imunoglobulinů (IgG, IgA, IgM). A v druhém kroku odeslání dítěte na pracoviště vyššího typu (podtřídy IgG, buněčná imunita, fagocytóza, komplement a jiné);

\\ a pokud imunitní reakce samotného pacienta nevykazuje nepřiměřenou zánětlivou aktivitu (alergický zánět, ohnisko chronické infekce apod.).

Souhrnem k indikaci (potažmo i k terapii) by mohly být použity citace z nejpovolanějších:

\\ „V případech, kde je jako příčina RRIs identifikována konkrétní porucha imunity, je na místě imunosubstituční léčba. Tam, kde se imunitní reakce projevuje vystupňovaným obranným zánětem, používáme protizánětlivou léčbu, a naopak tam, kde chceme aktivovat některé imunitní mechanismy, používáme imunostimulační prostředky.“ (Bystroň)

\\ „Metaanalýza studií účinnosti bakteriálních lyzátů u dětí s RRIs ukázala, že lyzáty sice snižují trvání infekcí a množství antibiotik užívaných k jejich léčení, ale snížení frekvence recidivujících respiračních infektů nebylo u lyzátů na základě metaanalýz jednoznačně potvrzeno.“ (Steurer–Stey, 2007) „Naproti tomu tento nejdůležitější parametr (frekvenci respiračních infekcí v pediatrické praxi) dle jedné jediné studie snižují beta‑glukany.“ (Jeseňák)

\\ „Imunomodulační léčba se v běžné lékařské praxi často zbytečně nadužívá a je často ordinována bez pečlivého anamnestického rozboru a diferenciálně‑diagnostické rozvahy.“ (Petrů)

Pokus algoritmu vyšetření u RRIs (dle Slatter, Gennery 2008)

\\ KO a diferenciál (pokud možno zhodnocený očima)

\\ ORL s vyloučením „postnasal drip“ (včetně hypertrofie adenoidní vegetace, správněji hypertrofie faryngeální tonsily)

\\ vyšetření vedlejších nosních dutin, nejčastěji RTG, byť nejde o vyšetření s vysokou senzitivitou a specificitou (lépe tomografie, ale limitem bude cena)

\\ RTG srdce a plic

\\ skin prick testy (SPT) s vybranými alergeny \\ celkové IgE a popřípadě koncentrace některých specifických IgE, a to opět cíleně dle anamnézy (aeroalergeny i potravinové alergeny)

\\ sérové koncentrace imunoglobulinů: IgG, IgA a IgM (popřípadě podtřídy IgG, ale jen cíleně – u vybraných pacientů)

\\ mikrobiologické testy – výtěry, stěry (pokud možno jen v akutním stavu a s jasným postižením – otitidy nebo vegetací v ORL oblasti)

\\ popřípadě produkce postvakcinačních protilátek (pneumokok, hemofil typ B, tetanus a difterický toxoid)

\\ popřípadě koncentrace C3 a C4 složek komplementu, jakož i jejich funkce (CH50, CH100) \\ popřípadě koncentrace manózu vázajícího lektinu

\\ popřípadě sérologické testy (viry herpetické, viry respirační, enteroviry aj.)

\\ popřípadě chloridy v potu, zvláště u dětí narozených před rokem 2009 (od 1. 10. 2009 je u nás zaveden plošný novorozenecký screening cystické fibrózy)

Závěr

Opakované virové infekce jsou nedílnou součástí dětského věku a snad i přirozenou součástí věku předškolního. Jednoznačně tak patří k nejčastějším důvodům návštěvy praktického lékaře. Přitom děti s RRIs obvykle netrpí vážnějším onemocněním. Pokud se vůbec najde imunologická odchylka (sotva v 10 % RRIs), pak se týká přechodně nižších koncentrací IgA či IgG podtříd. Povinností ošetřujícího lékaře je spolehlivě vyloučit primárně jiné onemocnění, včetně přítomnosti alergického zánětu, ORL fokusů a EER (extra‑esofageálního refluxu). Prevence a především léčba by měly mít svá, byť zatím nepsaná pravidla. Nemělo by se zapomínat na důsledné protizánětlivé kroky v případě známé etiologie i na dostatečně dlouhou dobu rekonvalescence. S vyloučením všech možných vlivů, komorbidit i komplikací lze pak připustit některou z mnoha dostupných imunomodulací. Nicméně jakákoli imunomodulace, zvláště u dětí, vyžaduje svědomité zohlednění všech indikačních kritérií, individualitu pacienta, jakož i výsledky světových EBM.

Zdroj: Medical Tribune