Nové poznatky v léčbě renálního karcinomu jsou jako lavina

Léčebný algoritmus u metastazujícího renálního karcinomu patří mezi nejsložitější onkologická terapeutická schémata. O co menší roli tu hraje chemoterapie, o to širší je spektrum cílené léčby, jež se navíc rychle rozšiřuje. Této tematice se věnovalo i symposium podpořené společností Pfizer, které se v říjnu konalo v rámci tradičních Jihočeských onkologických dnů.

Na nové možnosti především v druhé linii léčby metastazujícího světlobuněčného karcinomu ledviny (mRCC) se v úvodu zaměřil prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., z Onkologické kliniky FN Olomouc. „Renální karcinom je v některých charakteristikách zcela jiný než ostatní nádory. Je zcela rezistentní na cytotoxickou terapii. Před érou cílené léčby jsme v podstatě neměli nemocným příliš co nabídnout. V současné době využíváme dva základní cíle, jednak dráhu mTOR, jednak pak především dráhu pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). To je dáno další jedinečnou vlastností mRCC – mezi všemi nádory vyniká vysokou expresí VEGF, který je zcela zásadní v patogenezi celé řady nádorových onemocnění,“ řekl.

V posledních letech se objevila celá řada nových molekul, jež prokázaly svou účinnost v randomizovaných studiích třetí fáze. „Někdy se nám zdá, že jsme novými poznatky až zahlceni. Jednotlivé přípravky spolu pochopitelně soutěží. V první linii mRCC máme tři do značné míry rovnocenné možnosti – bevacizumab a sunitinib, případně pazopanib. U těchto léků se medián času do progrese onemocnění pohybuje mezi 10 až 11 měsíci.“

Druhá linie byla u mRCC podle prof. Melichara ještě nedávno pojem neznámý – i to se však zcela zásadně změnilo: „V současné době po selhání léčby první linie přicházejí v úvahu dvě základní strategie – buď udělat změnu na jiný cíl a podat mTOR inhibitor, nebo využít alternativní léčbu zacílenou na VEGFR.“

Jednou z nemnoha placebem kontrolovaných studií zaměřených na výběr léků pro druhou linii je studie RECORD‑1. Ta prokázala superioritu inhibitoru mTOR everolimu ve srovnání s placebem v léčbě pacientů předléčených inhibitory VEGF. „Díky pokrokům v léčbě však již placebo není přijatelným komparátorem ani v druhé a další linii,“ upozornil prof. Melichar

S nástupem druholiniové terapie se dostává do popředí otázka sekvenční léčby. „Sekvence sunitinib–sorafenib je nejlépe prozkoumaná, a k tomu přispěla i široce citovaná původní česká práce založená na analýze tuzemského klinického registru RENIS, která byla recentně publikovaná v časopisu Annals of Oncology.

V současné době do praxe vstupuje nový lék, který přináší další posun. „Axitinib je nová molekula, jež může mít významné postavení v druhé linii léčby,“ uvedl prof. Melichar. Axitinib patří do skupiny tzv. tyrosinkinázových inhibitorů, je silným a selektivním inhibitorem receptorů VEGFR‑1, VEGFR‑2 a VEGFR‑3. Jedním z podkladů pro registraci byla studie fáze tři, nazvaná AXIS. Ta porovnávala výsledky podávání axitinibu nebo sorafenibu pacientům s metastazujícím renálním karcinomem po progresi na léčbě první linie. „Tato studie byla koncipována velmi pragmaticky, kdy se zkoumaná látka nasadila po selhání různých druhů léčby. Nejvíce pacientů ve studii bylo předléčených sunitinibem nebo cytokiny. Skupiny pacientů předléčených bevacizumabem nebo temsirolimem byly relativně velmi malé,“ vysvětlil prof. Melichar. Primárním cílem bylo dosažení zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle nezávislého hodnocení radiologických snímků. Celkově bylo randomizováno 723 pacientů v poměru jedna ku jedné. Medián PFS byl 6,7 měsíce pro axitinib a 4,7 měsíce pro sorafenib (HR = 0,665, p < 0,0001).

Výsledky této studie tak prokazují superioritu axitinibu v této indikaci oproti sorafenibu a potvrzují jeho význam v sekvenční léčbě pacientů s renálním karcinomem. Toxicita axitinibu byla typická pro inhibitory VEGF a snadno zvládnutelná. Oproti sorafenibu byl nižší výskyt hand‑foot syndromu, naopak častěji se vyskytovala hypertenze.

„Úloha axitinibu je tedy v druhé linii již vymezena, kompletní výsledky jeho účinnosti a bezpečnosti v první linii se očekávají na ASCO 2013. Z toho, co je zatím publikováno, víme, že jako u jiných léků z kategorie cílené léčby i zde mohou některé nežádoucí účinky být pozitivním prediktivním faktorem. Nejlepších výsledků dosáhli ti nemocní, u kterých se vyskytovala indukovaná hypertenze. Ta úzce souvisí s farmakokinetickými parametry a ty korelují s klinickou účinností. Tedy je indukovaná hypertenze prediktivním markerem účinnosti axitinibu,“ vysvětlil prof. Melichar.

Důležitá je edukace a motivace pacienta

Problematice klinických biomarkerů se blíže věnoval prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. „Cílové struktury léčby mRCC sice známe, ale nejsme vždy schopni odhalit, která hraje klíčovou roli, a podle toho zvolit terapii. Zatím se nepodařilo nalézt jednoznačné molekulární prediktivní faktory, zcela praktický význam ale začínají mít faktory klinické,“ řekl na začátku svého sdělení.

Tento koncept představil na příkladu sunitinibu: „Retrospektivně získaná data z několika současných klinických studií prokazují, že vedlejší účinky jako hypertenze, hypothyreosa a hand‑foot syndrom mohou být potenciálními biomarkery účinnosti léčby sunitinibem. Exploratorní analýza podle prof. Petruželky ukázala, že pacienti bez indukované hypertenze měli přežití nižší než pacienti s indukovanou hypertenzí: „Pacienti s dobře zvládnutou hypertenzí zůstávají na léčbě a mají benefit z léčby po dlouhou dobu.“

Dalším biomarkerem je hypothyreosa. „Pravděpodobně je vyvolána tím, že inhibice VEGF může snížit fenestraci štítné žlázy a snížit syntézu jejích hormonů. U pacientů s mRCC, u nichž došlo ke snížení funkce štítné žlázy vlivem léčby, bylo dosaženo signifikantně delšího PFS a častější odpovědi na léčbu oproti těm, u nichž funkce štítné žlázy snížena nebyla. Rozvoj hypothyreosy v průběhu prvních dvou měsíců léčby byl identifikován jako nezávislý prediktor přežívání bez progrese onemocnění. Je tedy nutná pravidelná kontrola, eventuálně substituce hormonů. Indukovaná hypothyreosa může být příčinou únavového syndromu, i proto se musí včas léčit.“

Třetím potenciálním biomarkerem je pak hand‑foot syndrom (HFS), což je dáno tím, že antiVEGF léčba pravděpodobně vyvolává poškození kožních cév a apoptózu endotelových buněk. Míra HFS je přitom závislá na dávce sunitinibu. Při retrospektivní analýze studií s mRCC se ukázalo, že 23 % pacientů léčených sunitinibem má HFS. Ti také ve srovnání s ostatními dosahovali lepšího přežití bez progrese onemocnění i celkového přežití. „Důležitá je včasná intervence (hydratační krémy, analgetika). Při stupni HFS tři a čtyři je doporučeno snížení dávky nebo dočasné přerušení léčby,“ uvádí prof. Petruželka.

Vyšší expozice sunitinibu přitom koreluje s vyšším léčebným efektem. Optimalizace dávky léku má podle prof. Petruželky několik základních principů: „Je třeba zahájit léčbu v dávce 50 mg/den v režimu čtyři týdny léčby a dva týdny pauza. Měli bychom se vyvarovat současného podávání CYP3A4 induktorů nebo inhibitorů anebo při nevyhnutelnosti této terapie dávku sunitinibu upravit. Neměli bychom se uchylovat k redukci dávky nebo přerušení léčby sunitinibem při možném zvládnutí nežádoucích účinků adekvátní podpůrnou léčbou. Důležitá je edukace a motivace pacienta, aby setrval na léčbě, i když se vyskytnou určité potíže.“

V léčbě první linie cytokiny již nehrají hlavní roli

Posledním přednášejícím na symposiu byl prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z Radioterapeutického a onkologického oddělení FN Plzeň, jenž hovořil o některých nových aspektech týkajících se algoritmu léčby mRCC. „Ještě před pěti šesti lety byly naše možnosti v této oblasti velmi omezené, s nástupem nových látek vidíme neustálé prodlužování PFS. Pokud jde o celkové přežití, atakujeme hranici dvou let, zatímco dříve nemocní umírali do jednoho roku. Indikace jednotlivých léků se liší podle linie léčby a podle prognostických skupin, zpravidla daných Motzerovými kritérii,“ řekl.

Poté shrnul základní principy léčby první linie. „Cytokiny zde již nehrají důležitou roli a neměly by být masivně používány. Sunitinib, bevacizumab v kombinaci s interferonem a pazopanib jsou podobné co do účinnosti, z ekonomického pohledu je jistě podstatné, že bevacizumab ve vyšších dávkách je výrazně nákladnější. Pro nemocné se špatnou prognózou je pak určen do 1. linie mRCC temsirolimus.“

Bez ohledu na zvolenou léčbu ale nemocní s mRCC jednou zprogredují. „Proto i naši plátci, byť ne s velkým entuziasmem, hradí druhou linii léčby a vypadá to, že tato ochota půjde až do linie třetí. V praxi musíme tedy sledovat i fakt, co dát po prvoliniové léčbě, tedy zda existují data pro léčbu v další linii/ liniích, ev. za jakých podmínek jsou léky užívané v dalších liniích hrazeny pojišťovnou (např po podání pazopanibu v 1. linii neexistují žádné adekvátní klinické studie, které by podpořily podávání biologických léků do další linie). Sunitinib jako základní lék v této indikaci nám nyní dává možnost další léčebné sekvence sunitinib–axitinib,“ zmínil prof. Fínek.

Zdroj: Medical Tribune