Statiny a jejich lékové interakce

Statiny patří v posledních několika letech k nejvíce předepisovaným lékům vůbec. Jejich indikací je snížení LDL cholesterolu u osob, které jsou ve vysokém riziku vzniku kardiovaskulární příhody, a to jak v primární, tak i v sekundární prevenci. S tím, jak se používání statinů stále rozšiřuje, se však také zvyšuje riziko jejich interakcí s jinými léky. Tyto interakce mohou stát za vznikem velké části nežádoucích účinků statinů nebo za jejich špatnou tolerancí.

Mezi nežádoucí účinky statinů patří především svalová slabost, myalgie či lehčí forma myopatie. Závažné myopatie, které jsou definovány jako opakovaně potvrzený vzestup CK na více než desetinásobek normy spojený se svalovou bolestí, jsou velmi vzácné: v intervenčních studiích se statiny byl jejich výskyt velmi nízký a v některých studiích se nelišil od skupiny placebové. Riziko lékových interakcí a tím i riziko nežádoucích účinků statinů se v praxi zvyšuje především u nemocných s dalšími přidruženými onemocněními, kteří užívají současně i další léky (např. antihypertenziva, antiarytmika, antikoagulancia či imunosupresiva). Nevýznamnější je interakce, při níž dochází vlivem jiného léku ke zpomalené degradaci a/nebo eliminaci statinu; výsledkem je zvýšení koncentrace statinu.

Metabolismus statinů

Většina statinů je metabolizována systémem cytochromu P450 (CYP450), pro transport statinů přes buněčné membrány jsou důležité membránové transportní systémy, např. organic anion transporting polypeptides (OATP) a multidrug resistance proteins (MRP). Riziko interakcí může ovlivnit lipofilita či hydrofilita statinů (tab.).

Enzymatickým systémem CYP450 jsou metabolizovány především lipofilní statiny – simvastatin a lovastatin, dále pak atorvastatin a fluvastatin. Hydrofilní statiny (rosuvastatin a pravastatin) jsou vylučovány převážně v nezměněné podobě mimo systém cytochromu P450. Simvastatin a lovastatin jsou metabolizovány prakticky výhradně izoenzymem cytochromu P450 3A4, fluvastatin pak izoenzymem 2C9. Izoenzymem 3A4 je asi z 20 % metabolizován také atorvastatin, izoenzymem 2C9 asi z 10 % též rosuvastatin. Léky, které inhibují příslušný izoenzym CYP450, zpomalují degradaci statinů a zvyšují jejich koncentraci v krvi.

Pro transport statinů má význam především skupina membránových transportních proteinů OATP1B1, MRP a P‑glykoprotein. Tyto systémy jsou aktivní nejen v hepatocytech, ale také v enterocytech, v ledvinách, plicní tkáni i dalších orgánech. Mají zásadní význam pro transport a eliminaci hydrofilních statinů rosuvastatinu a pravastatinu. Léky, které působí jako inhibitory nebo induktory těchto transportních proteinů, tak významně ovlivňují rychlost eliminace uvedených statinů z organismu.

Hlavní lékové interakce statinů

Silnými inhibitory CYP450 3A4 je většina makrolidových antibiotik (především klaritromycin, telitromycin a erytromycin, méně roxitromycin). Největší riziko interakce je při kombinaci simvastatinu nebo lovastatinu s klaritromycinem, telitromycinem a erytromycinem, a tato kombinace je proto považována za kontraindikovanou. Atorvastatin lze podávat ve sníženém dávkování. Pokud pacient užívá simvastatin či lovastatin a je třeba nasadit uvedená antibiotika, je nutné podávání statinů na přechodnou dobu vynechat nebo převést nemocného na fluvastatin nebo rosuvastatin. Vždy je nutno aktivně pátrat po ev. nežádoucích účincích a jsou potřebné pravidelné laboratorní i klinické kontroly.

Mezi silné inhibitory CYP450 3A4 patří antimykotika ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol, které navíc inhibují i některé transportní membránové proteiny. Flukonazol inhibuje významně izoenzym 2C9. Kombinace uvedených antimykotik se simvastatinem a lovastatinem bychom se proto měli vyvarovat, riziková je i kombinace flukonazolu s fluvastatinem. Relativně bezpečná je kombinace těchto antimykotik s rosuvastatinem a pravastatinem. I zde je nutno aktivně pátrat po ev. nežádoucích účincích a jsou potřebné pravidelné laboratorní i klinické kontroly.

Poměrně silnými inhibitory CYP450 3A4 jsou z blokátorů kalciových kanálů antihypertenziva diltiazem a verapamil, slabším inhibitorem je amlodipin. Riziko přináší především jejich kombinace s lovastatinem a simvastatinem, méně s atorvastatinem. Musí‑li nemocný užívat některý z výše uvedených blokátorů Ca kanálů současně se statiny, je lépe ho převést na fluvastatin nebo rosuvastatin. Není‑li to možné, je nutné dávku statinů maximálně redukovat a pravidelně monitorovat ev. nežádoucí účinky statinů.

Amiodaron je relativně silným inhibitorem CYP450 3A4, částečně i 2C9, a neměl by být raději používán současně s vyššími dávkami simvastatinu a lovastatinu. Za bezpečnou je považována jeho kombinace s rosuvastatinem a pravastatinem, ev. s nižšími dávkami atorvastatinu.

Imunosupresivum cyklosporin A interferuje s metabolismem statinů jak inhibicí CYP450 3A4, tak i transportních membránových proteinů. Je především velmi silným inhibitorem membránového transporteru OATP1B1, a kontraindikována je proto kombinace cyklosporinu s rosuvastatinem a pravastatinem. Rizikem je i kombinace cyklosporinu s vyššími dávkami simvastatinu a atorvastatinu. Za nejbezpečnější je považována kombinace cyklosporinu s fluvastatinem.

Inhibitory proteáz – prakticky všechna tato antivirotika (ritonavir, lopinavir, atazanavir, sachinavir, indinavir, darunavir, nelfinavir, fosamprenavir a další) jsou velmi silnými inhibitory CP450 3A4 a většina z nich inhibuje i transportní membránové proteiny. Jediným relativně bezpečným statinem do kombinace s těmito léky je zřejmě fluvastatin a částečně i pravastatin. Při podávání kombinaci více antivirotik by ale neměly být podávány žádné statiny.

Při kombinaci statinů s warfarinem se zvyšuje biologická dostupnost warfarinu. Pokud jsou statiny nasazovány nemocným užívajícím warfarin, je doporučeno zpočátku provádět častější kontroly protrombinového času.

Induktory cytochromu P450 a transportních proteinů rifampicin, karbamazepin, barbituráty, topiramát, kortikoidy, pioglitazon, ale také např. extrakt z třezalky indukují aktivitu CYP450 3A4, a snižují tak účinek simvastatinu, lovastatinu, částečně i atorvastatinu. Fenytoin a rifampicin jsou induktory izoenzymu CYP450 2C9, a snižují tak účinnost fluvastatinu. Rifampicin a karbamazepin indukují i membránové transportní proteiny, a snižují proto i účinek rosuvastatinu a pravastatinu.

Některé jiné interakce statinů

K rozvoji myalgie, myopatie nebo vzestupu kreatinkinázy u pacientů užívajících statiny může také vést zvýšená konzumace alkoholu. Alkohol ve vyšších dávkách může sám o sobě myopatii vyvolat. Při abúzu alkoholu by proto měly být statiny nasazovány jen s opatrností.

Šťáva z grapefruitu či pomela obsahuje inhibitor CYP450 3A4. Osoby užívající simvastatin, lovastatin a částečně i atorvastatin by se měli vyvarovat konzumace většího množství tohoto ovoce.

Závěr

Za významnou částí intolerance a/nebo nežádoucích účinků statinů může stát jejich interakce s jinými léky, a při předpisu statinů je proto nutné vždy odebrat farmakologickou anamnézu. U nemocných užívajících dlouhodobě statin je třeba při předpisu dalších léků vždy zvážit, zda nebude hrozit riziko interakcí. U nemocných užívajících větší množství léků je vhodné preferovat statiny s menším rizikem interakcí, jako je fluvastatin, rosuvastatin, pravastatin, ev. atorvastatin.

Zdroj: Medical Tribune