Posun cílené léčby naráží na podléčenost

Na současný stav a výhledy cílené léčby kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu se zaměřilo sympozium podpořené společností Roche, které bylo součástí letošních Brněnských onkologických dnů. Kromě čistě odborných informací zde došlo i na některé organizační a farmakoekonomické aspekty důležité pro dostupnost moderní onkologické terapie.

Sympozium zahájil prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., přednosta Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu. Velkou část svého sdělení založil na klinických registrech, které velmi exaktně dokumentují, jak je cílená onkologická léčba podávána v reálné české praxi. Většina analýz těchto databází vede ke dvěma základním zjištěním. Tím prvním je, že v porovnání s „ideálním světem“ registračních studií jsou výsledky léčby v České republice minimálně stejné a často i lepší. Druhý závěr již tak pozitivní není – k této léčbě se dostává podstatně méně pacientů, než odpovídá kvalifikovaným predikcím, jež každý rok vypracovává Česká onkologická společnost ve spolupráci s brněnským Institutem biostatistiky a analýz. Oba tyto závěry platí i pro biologickou léčbu kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu. „Predikce počtu nemocných zahajujících léčbu a počtu nemocných na léčbě zpracováváme od roku 2007. Předpovědi jsou pravidelně poskytovány plátcům péče, vedení nemocnic i ministerstvu zdravotnictví. Při tvorbě těchto analýz se pracuje nejen s Národním onkologickým registrem, ale i s daty zdravotních pojišťoven, klinických registrů a centrálních statistických databází. Trvale vidíme podléčenost, a nezdá se, že by se tento problém s časem zmenšoval, spíše naopak,“ řekl prof. Vyzula. „U adjuvantní a neoadjuvantní léčby karcinomu prsu jsme na tom ještě relativně dobře. To se už ale nedá říci o terapii pokročilých onemocnění. Celkově jen 17 % indikovaných pacientek s metastazujícím nádorem se dostane k léčbě cílenými přípravky. U kolorektálního karcinomu jsme na tom jen o málo lépe. Navíc vidíme meziročně klesající tendenci. Biologickou léčbu prostě podáváme méně, než bychom měli,“ upozornil prof. Vyzula. Co je podle něj možná ještě znepokojivější, jsou obrovské rozdíly mezi regiony. „Tyto disparity jsou v řádu desítek procent, víme o tom a je to jasně zdokumentováno.“

Jedním z důvodů tohoto stavu jsou vyčerpávající jednání s plátci péče o úhradách terapie, která jen málokdy vedou k nějakému jednoznačnému závěru. „Pořád se hovoří o tom, jak je léčba drahá, a zpochybňuje se její efektivita. Je ale dobré se trochu vrátit do minulosti. Například v roce 1998 bylo u metastazujícího HER‑2 pozitivního karcinomu prsu průměrné přežití bez progrese onemocnění necelých pět měsíců, když přišel trastuzumab, prodloužilo se na rok, se současnými možnostmi léčby danými nástupem pertuzumabu se posouváme nad 19 měsíců. U kombinované léčby trastuzumabem a pertuzumabem přežívá více než tři roky 66 % pacientek, a to už určitě pokrok je,“ dodal prof Vyzula a varoval před jednou docela reálnou hrozbou – neuváženým využíváním konceptu Health Technology Assesment (HTA).

HTA – dobrý sluha, ale zlý pán

Všechny zdravotnické systémy na světě se potýkají s neustále se zvětšujícím rozporem mezi tím, co jsou schopné zaplatit, a tím, co medicína dokáže nabídnout. Určité řešení tohoto problému nabízí právě HTA. Jeho principem je, že nový lék, zdravotnický prostředek nebo inovovaný léčebný postup se do praxe pustí teprve tehdy, když je sofistikovanými postupy vyčísleno, kolik daná intervence stojí a co přinese. Druhá část této rovnice je často vyjádřena v QALY – rocích života o standardizované kvalitě. HTA však není všelék, díky němuž rázem všechny úporné diskuse utichnou – a v onkologii už vůbec ne. „Britský model HTA, o kterém se nyní u nás mluví nejvíce, je vhodný pouze pro systémy zdravotní péče zcela řízené státem. Se svým důrazem na limity dostupnosti léčby přepočítávané na QALY diskriminuje nemocné s indikacemi se špatnou prognózou. Pokud tento model převezmeme, bude trvat řadu let, než se nám podaří nastolit nějaký vstřícnější systém. Nemůžeme čekat, že to za nás někdo vyřeší. Pokud nebudeme do vývoje aktivně zasahovat, udělá to někdo za nás a my se budeme jen divit,“ uvedl prof. Vyzula a vyslovil se proti tomu, aby ošetřující lékaři byli zatěžováni rozhodnutími, jež jim nepřísluší. „Systém má určit jasnou odpovědnost za (ne)dostupnost léčby, ne poskytnout možnost převalovat odpovědnost mezi plátcem, vládou, regulátorem, a nakonec ji nechat lékaři bez příslušných pravomocí.“

Ideální manželský pár

Ve druhém sdělení se již MUDr. Jana Prausová, Ph.D., přednostka Onkologické kliniky FN v Motole, věnovala nejnovějšímu vývoji v terapii metastazujícího HER‑2 pozitivního karcinomu prsu a především právě pertuzumabu (Perjeta) – prvnímu léku ze skupiny tzv. inhibitorů dimerizace. I ona se nejprve podívala do minulosti, i když ne příliš dávné: „V roce 1998 změnil trastuzumab (Herceptin) prognózu žen s HER‑2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu a nadále zůstává standardem v léčbě 1. linie v paliativní indikaci. Herceptin s chemoterapií prokázal v porovnání se samotnou chemoterapií nebývalou 49% redukci rizika progrese nemoci a 20% redukci rizika úmrtí. Po zavedení této léčby HER‑2 pozitivita již není negativním prognostickým znakem pro celkové přežití. Pokud nasadíme trastuzumab, přežití těchto nemocných je lepší než u žen s HER‑2 negativním karcinomem, který se doposud jevil jako méně rizikový. Dělá nám radost, že můžeme pacientkám takto pomáhat, ale zároveň cítíme naléhavou potřebu dalšího posunu.

Přitom až do letošního roku vlastně nedošlo k žádnému dalšímu významnému pokroku v léčbě tohoto onemocnění.“

I přes prokázanou účinnost Herceptinu dochází přibližně u 50 % pacientek s HER‑2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu v první linii k progresi během prvních 12 měsíců léčby a přibližně 50 % nežije déle než tři roky. Jedním z možných důvodů progrese onemocnění, i při trvání blokády HER‑2 receptoru Herceptinem, je aktivace jiných signálních cest jako např. dimerizace neboli „párování“ HER‑2 a HER‑3 domény receptoru EGFR. Dimerizace HER‑2 s dalšími členy skupiny HER je největším hnacím mechanismem růstu a přežívání nádorových buněk,“ popsala MUDr. Prausová.

Nejsilnějším z onkogenických dimerizačních párů je právě HER‑2 a HER‑3. A zde zasahuje Perjeta – intravenózně aplikovaná rekombinantní monoklonální humanizovaná protilátka. Váže se na dimerizační subdoménu II HER‑2, a blokuje tak na ligandě závislou HER‑2 dimerizaci, a tím inhibuje dimerizaci HER‑2 : HER‑3. Herceptin se váže na jinou subdoménu IV HER‑2, a zabraňuje tak odštěpení extracelulární domény a narušuje na ligandě nezávislé aktivační receptory. Perjeta a Herceptin se váží na různé domény HER‑2, mají vzájemně se doplňující mechanismy účinku, a společně tak poskytují komplexnější blokádu signalizování HER‑2. „Perjeta a Herceptin jsou manželský pár, který funguje dohromady, jedině jejich kombinací zvýšíme úspěšnost léčby,“ uvedla MUDr. Prausová.

Schválení Perjety pro léčbu první linie bylo založeno na interim analýze výsledků studie CLEOPATRA, do níž bylo zařazeno 800 pacientek s HER‑2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu. Podle ní přidání pertuzumabu do kombinace s trastuzumabem a docetaxelem vedlo k prodloužení přežití bez progrese onemocnění oproti léčbě dvojkombinací trastuzumabu a docetaxelu (18,7 měsíce vs. 12,4 měsíce). „Pokud jde o celkové přežití, nebyla ještě dosažena úroveň mediánu. V prvním roce je rozdíl v počtu přežívajících pacientek pět procent, v druhém dvanáct, ve třetím šestnáct. Při léčbě Perjetou je sedm z deseti nemocných po třech letech naživu, při použití samotného trastuzumabu je to jen pět,“ uvedla MUDr. Prausová s tím, že z hlediska bezpečnosti léčby je podstatné, že přidání Perjety nevedlo ke zvýšení kardiotoxicity. „Perjeta v kombinaci s Herceptinem a docetaxelem je určena pro všechny HER‑2 pozitivní pacientky s metastatickým karcinomem prsu, a stává se tak novým standardem v I. linii paliativní léčby, z nějž pacientky jednoznačně profitují. Tato léčba pro ženy s velmi agresivním onemocněním představuje novou naději a novou perspektivu v léčbě,“ shrnula MUDr. Prausová.

Reálné cíle léčby u reálných pacientů

V poslední prezentaci se MUDr. Jiří Tomášek z Masarykova onkologického ústavu zaměřil na reálné cíle terapie u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Vyšel z recentních doporučení ESMO. „Pravděpodobně mnozí z nás v intencích tohoto dokumentu uvažovali již dlouho, jen nyní pro náš možná někdy intuitivní postup získáváme další oporu,“ poznamenal MUDr. Tomášek. Z hlediska léčby první linie tato doporučení dokument dělí pacienty do čtyř skupin – při této stratifikaci hrají zásadní roli hodnocení celkového stavu pacienta (tedy odhad, do jaké míry bude tolerovat agresivní léčbu) a resekabilita metastáz. V první skupině, označené jako 0, jsou ti nemocní, u nichž je možné metastázy ihned resekovat. Cílem léčby je v takovém případě vyléčení a v úvahu připadá maximálně středně intenzivní chemoterapie (režimem FOLFOX na základě výsledků klinické studie EORTC perioperační chemoterapie), případně postup s iniciální chirurgickou resekcí bez úvodní chemoterapie, jež je aplikovaná po resekci. V další skupině, označené jako 1, jsou především ti, u kterých je naděje na dosažení resekability po indukční (konverzní) léčbě. Cílem je zmenšení nádoru za přijatelných nežádoucích účinků, aby byl výkon možný co nejdříve – zejména kvůli nárůstu hepatotoxicity při prolongovaném podání cytostatik. Na místě je zde maximálně aktivní kombinační léčba hned od začátku.

Do skupiny 2 patří pacienti s mnohočetnými metastázami rychle progredujícími nebo symptomatickými, jejichž stav však umožňuje intenzivní terapii. Je zde doporučena aktivní kombinační léčba minimálně dvěma léky. „Musíme si uvědomit, že druhou volbu u mnoha z nich už mít nebudeme,“ upozornil MUDr. Tomášek. Jen polovina nemocných vůbec pokračuje v druhé linii léčby. Celkový stav pacientů bývá na začátku léčby nejlepší, a tedy dává největší naději, že budou tolerovat více léků a větší toxicitu. Lze také více počítat se synergickým účinkem jednotlivých látek, ten může být později ztracen kvůli rozvoji rezistence.

Poslední skupinu, označenou jako 3, tvoří nemocní s generalizovaným onemocněním, kde není možné přistoupit k intenzivní terapii. Na místě je zde sekvenční přístup zahájený monoterapií, případně kombinací dvou léků s nízkou toxicitou. „Alternativou je v individuálních případech také watchful waiting, samozřejmě po dohodě s pacientem.“

Kromě skupiny nemocných vhodných pro okamžitou resekci se všude v tomto algoritmu uplatňují nové cílené léky. Moderní režimy se zařazením monoklonálních protilátek pro cílenou léčbu umožňují radikálně operovat až o 15 % nemocných více. Jde o pacienty, u nichž by jinak resekce metastáz nebyla možná a kteří by byli bez šance na dlouhodobý efekt. Přežití je přitom srovnatelné s tím, jehož se dosahuje u primárně resekovatelných metastáz.

„Nejdelší praktické zkušenosti máme s bevacizumabem (Avastin). Je to jediný cílený lék, který je dle ESMO guidelines doporučován pro léčbu pacientů skupin 1 až 3, bez ohledu na stav K‑ras genu. U pacientů paliativních, u nichž je nejdůležitější oddálení progrese a nízká toxicita léčby, je Avastin doporučován s největší vahou.“

Pro pacienty, kteří potřebují intenzivní léčbu (skupiny 1 a 2), je Avastin možné kombinovat se všemi běžně používanými druhy chemoterapie. „Z registru CORECT vyplývá, že nejčastěji, a to ve 40 % případů, používáme FOLFOX, u třetiny nemocných pak XELOX. Léčíme agresivně hned na začátku, koncept začít zvolna u skupiny 3 se příliš neujal,“ uvedl MUDr. Tomášek a zmínil i některá data z této databáze popisující výsledky léčby. „Když byl Avastin nasazen v první linii, tak medián přežití je 27 měsíců. To je podstatně více než v registrační studii, na druhé straně podobně vypadají data z amerického registru. Přežití bez progrese onemocnění je v první linii 11 měsíců, v druhé devět. Podaří‑li se dořešit úhrada, tak se i u nás postupně promítne koncept ponechání bevacizumabu po první progresi pouze se záměnou chemoterapie. Zatím nemáme data studie III. fáze srovnávající účinnost bevacizumabu a inhibitorů EGFR u wild type K‑ras populace. Ta by však měla být zveřejněna snad už na letošním ASCO,“ zakončil MUDr. Tomášek.

Proč se pacienti ztrácejí

V diskusi na závěr sympozia se navrátila otázka, co je příčinou tak velké podléčenosti u biologické léčby. Vystoupila zde MUDr. Renata Neumanová, Ph.D., primářka Oddělení radiační a klinické onkologie Nemocnice Znojmo. „Pracovala jsem dvacet let ve fakultní nemocnici, nyní však vše vnímám z pohledu regionální nemocnice. Vidím, že řada lidí se do center nedostane. Hlavní příčina podle mě není v tom, že by je lékaři neodesílali. Alespoň my posíláme všechny nemocné, u nichž cílená léčba připadá v úvahu. Hodně ale záleží na kondici pacienta – a ta je pochopitelně horší u těch s metastazujícím onemocněním. Při představě, že budou někam dojíždět, se jim nechce, často to selhává na sociální situaci rodiny. Nemocné s karcinomem prsu indikované k adjuvanci jsou přece jen v lepším celkovém stavu, snáze za léčbou cestují. Možná i to je příčinou, proč u nich podléčenost není tak výrazná,“ popsala s tím, že někdy regionální onkolog a lékař v centru stav pacienta hodnotí velmi rozdílně. „Vrátilo se mi z Brna několik pacientů s tím, že jejich performance status neodpovídá cílené léčbě. Může to být prostě tím, že jsou unavení po cestě a vystresovaní cizím prostředím. Na lékaře, s nímž se nikdy neviděli, tak působí výrazně horším dojmem,“ upozornila MUDr. Neumanová na zcela praktické problémy v komunikaci mezi komplexními onkologickými centry a ostatními pracovišti.

Zdroj: Medical Tribune