Nové trendy v hepatologii

Pozornost se upírá k alkoholové i nealkoholové jaterní steatóze a zejména k nealkoholové steatohepatitidě, a to nejen jako k předstupni dalšího jaterního postižení, včetně cirhózy a hepatocelulárního karcinomu, ale i jako k prediktivnímu faktoru kardiovaskulárních chorob.

Evropa je neslavně proslulá jako území s největší průměrnou spotřebou alkoholu na jednoho dospělého obyvatele, a to 12,18 litru čistého alkoholu ročně. Z hlediska české kotliny je nutno podotknout, že tento průměr překonáváme o více než jednu třetinu (16,61 litru čistého alkoholu na dospělého ročně).

Alkohol poškozuje jaterní parenchym nejen u závislých, ale i u těch, kteří pijí nebezpečným, rizikovým způsobem. Podle EASL lze označit za škodlivé pití konzumaci 50 g alkoholu při jedné příležitosti, a to ve frekvenci alespoň jednou týdně. Odhaduje se, že škodlivým způsobem konzumuje alkohol 55 milionů Evropanů. Významně narůstá i počet žen, které v relativně mladém věku umírají na cirhózu v důsledku nadměrné konzumace alkoholu. Ve Velké Británii napočítali mezi lety 1970 až 2000 desetinásobný nárůst úmrtí u žen na cirhózu mezi 35 až 44 lety.

Z našeho pohledu je zajímavé, jak se liší jeden „standardní drink“ v různých evropských zemích. Ve Velké Británii se tak hodnotí sklenka s 8 g čistého alkoholu, v Rakousku, Francii, Irsku, Polsku a Španělsku je standardní drink 10 g, v Dánsku a Itálii 12 g, v ČR označujeme za standardní drink 20 g čistého alkoholu. EASL upozorňuje také na to, že záleží na způsobu pití.

Záleží nejen na množství

Za nejrizikovější považuje EASL tzv. binge drinking, tedy vystupňované „nárazové“ pití (více než 50 g alkoholu ve frekvenci alespoň jednou týdně). Denní pití mezi jídly je spojeno s téměř trojnásobným vzestupem rizika poškození jaterního parenchymu, podle EASL je spojeno s nejméně riziky občasné pití malého množství alkoholu – u mužů to je celkem zhruba 170 g alkoholu týdně (asi 8 půllitrových sklenic piva desítky), u žen 100 g alkoholu (pět sklenek vína po 200 ml). Jsou však jedinci, pro něž může být i toto množství vysoké a vést k jaternímu postižení.

Pokud existují další komorbidity, jako je třeba obezita, nebo i anamnesticky prodělaná virová hepatitida, pak nastupuje jaterní poškození v důsledku konzumace alkoholu ještě dříve a při nižších dávkách. Obecně EASL udává, že k jaterní cirhóze může u mužů dojít po deseti letech každodenní konzumace více než 60 až 80 g alkoholu u mužů a 20 g u žen. Steatóza jater se vyvine u 90 % jedinců, kteří pijí 60 g alkoholu denně a více, ale u některých pacientů stačí i menší množství. Po 4 až 6 týdnech abstinence steatóza ustupuje, ale další konzumace alkoholu (40 g denně) u 30 % lidí vede k cirhóze a u 37 % k cirhóze nebo fibróze jater.

Alkoholická hepatitida je následek těžkého pití, jak dlouhodobého, tak binge drinking. Mírné formy zánětu mohou uniknout diagnóze, ale vedou k pozdním komplikacím, které končí v 10 až 20 % případů úmrtím.

U 20 % těžkých pijáků se vyvine cirhóza, která se najde asi ve 30 až 40 % případů až při pitvě. Mnoho lidí si může zachránit život i zdraví, když sníží konzumaci alkoholu anebo zvolí abstinenci. U 3–6 % pacientů s alkoholickou cirhózou se vyvine hepatocelulární karcinom.

Jak prohlásil prezident konference EASL prof. Mark Thursz (Londýn), bohužel zatím nejsme v léčbě alkoholismu příliš úspěšní a chybějí nám účinné léčebné postupy i farmakoterapeutické modality.

Obezita + diabetes umocněné alkoholem = HCC

Dr. Daniele Prati prohlásila, že pro ženy je nejhorší kombinací zapít koblihu sklenkou vína. Představila tak výsledky své kohortní studie s více než sto tisíci ženami, která prokazuje, že obezita spolu s konzumací alkoholu vede u žen k výraznějšímu jaternímu poškození. Jaterní cirhóza i hepatocelulární karcinom se objeví častěji u žen s nadváhou, obézních a diabetiček 2. typu. Její pozorování potvrzuje další prezentovaná studie, která hodnotila transplantované pacientky pro alkoholické terminální selhání jater, a to i v parametru výskytu hepatocelulárního karcinomu (HCC). Výsledky ukazují, že HCC se vyskytl častěji u obézních než u jedinců s normální hmotností (54 % vs. 14 %), u diabetiků 43 % vs. 22 %). D. Prati výsledky komentuje: „Steatóza a alkohol jsou již dlouho známy jako rizikové faktory pro HCC, ale tato studie testovala kombinaci těchto faktorů s alkoholickou cirhózou, obezitou a diabetem. Přítomnost všech těchto faktorů významně zvyšuje riziko hepatocelulárního karcinomu.“

Steatóza se zánětem

Nealkoholová jaterní steatóza je jednou z nejčastějších chorob vyspělých zemí. Její výskyt se odhaduje na 20 % a je častější u mužů. Predispoziční faktory jsou obezita, inzulinová rezistence, diabetes, hypertenze, dyslipidémie, užívání některých antiarytmik či onkologických léků, malnutrice. Nealkoholová steatóza (NAFLD, Non‑Alcoholic Faty Liver Disease) nebývá spojena s žádnými příznaky, nebo jen obecnými (únava, břišní dyskomfort). Pokročilejší formou jaterního poškození je nealkoholická steatohepatitida (NASH), jejíž výskyt se odhaduje na 3 % západní populace. Zánětlivé změny pak vedou k přestavbě jaterního parenchymu, fibrotizaci a cirhóze (v 10 až 30 %).

Profesor Jean Francois Dufour provedl zajímavý pokus, který prokázal, že cvičení u disponovaných myší vede ke sníženému výskytu hepatocelulárního karcinomu. Aerobní cvičení také snižuje riziko steatózy u myší. Doufejme, že i u lidí. Na ověření klinickou studií si zatím musíme počkat.

Čínští vědci objevili neinvazivní metodu k průkazu nealkoholické steatohepatitidy. Jde o fosforovou magnetickou rezonanční spektroskopii, která odliší zánětlivé změny NASH od prosté steatózy i bez biopsie.

Pilotní studie, jejíž výsledky byly poprvé prezentovány na konferenci EASL, prokázala, že výskyt NAFLD je významně spojen s úmrtím na kardiovaskulární onemocnění přibližně ve stejné míře jako diabetes, obezita či hypertenze. Z tohoto pohledu se zdá diagnóza nealkoholové jaterní steatózy dalším prediktivním markerem pro kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Virové záněty jater

Chronická hepatitida B bude mít možná nový terapeutický cíl. Podle několika studií různých autorů se jeví jako nadějná kovalentně uzavřená cirkulární DNA (cccDNA) viru hepatitidy B (VHB), která tvoří mini‑chromozomy v jádře infikovaných buněk. Pokud se tato cccDNA zcela neeradikuje, dochází k obnovení infekce virem hepatitidy B. Nový přístup brání transkripci a replikaci cccDNA zásahem do epigenetických řídících mechanismů (metylace a acetylace histonových proteinů obklopujících cccDNA). Ve dvou studiích se představily malé molekuly, které zasahují do epigenetických mechanismů, třetí zkoumala agonistu receptoru pro lymphtoxin beta.

Podceněná hepatitida

Velkým tématem, na které se zaměřilo více farmaceutických společností, je diagnostika a léčba chronické virové hepatitidy C (VHC). Zdá se, že význam infekce virem hepatitidy C je zatím podceňován laickou i částí odborné společnosti. Přitom jde o infekci, jíž je zasaženo více než 170 milionů lidí celého světa. V současnosti je hepatitida C považována za nejčastější infekční onemocnění, které vede k chronickým jaterním změnám, jaternímu selhání, u něhož je jedinou účinnou léčbou transplantace. Chronická hepatitida C negativně ovlivňuje všechny oblasti života nemocných.

Každý rok se objeví 3–4 miliony nových infekcí VHC, přičemž 80 procent nemocných neví, že jsou infikováni. Není totiž zaveden celoplošný systematický screening. Příznaky akutního stadia hepatitidy C jsou nespecifické, často minimální a snadno uniknou pozornosti. Náhodně zjištěný nález chronického jaterního postižení může být první známkou onemocnění po jeho mnohaletém průběhu. Proti hepatitidě C neexistuje očkování.

V současnosti má medicína k dispozici léčebné prostředky, ale přesto ročně umírá asi 350 000 lidí na důsledky infekce VHC. Kolem 85 % akutních infekcí HCV přechází v chronické onemocnění, z čehož vyplývají ohromné náklady na léčbu těžkých jaterních poškození a transplantace. Přímé náklady na léčbu VHC se v USA pohybují kolem miliardy USD.

Je známo šest hlavních genotypů viru hepatitidy C a asi 50 podtypů. Nejčastější a neobtížněji léčitelný je genotyp 1. VHC se přenáší krví a tělesnými tekutinami, nejčastěji prostřednictvím nescreenované krve v transfuzi, tetováním v hygienicky nevyhovujících podmínkách a sdílením jehel u injekčních uživatelů drog. Odhaduje se, že v Evropě je infikováno hepatitidou C asi 60 % injekčních uživatelů drog.

Většina akutní hepatitidy C přejde do chronicity

Jen malá část akutních infekcí odezní bez následků, naprostá většina přechází do chronické hepatitidy se všemi negativními důsledky. Léčba je možná, současné způsoby terapie (založené na pegylovaném interferonu a ribavirinu) vedou k vyléčení asi 50 % nemocných. Ne všichni nemocní však k této léčbě dostávají i inhibitory proteáz, které byly schváleny k použití v roce 2011. I když se terapeutické možnosti i úspěchy od zavedení prvního interferonu do léčby (1991) zlepšily, stále tu existují „unmet needs“. Jednou z překážek účinnosti je nízká compliance a adherence pro nežádoucí účinky (nejčastěji flu‑like syndrom). Z vážných komplikací léčby lze jmenovat polékové srdeční selhání, sepsi, leukopenii, depresi a poruchu vizu. Proto je stále co vymýšlet a testovat. Cílem současných výzkumných laboratoří je vyvinout terapii, která nebude založena na interferonu.

V pivotní fázi klinické studie fáze III (STARTVerso™1) podle prezentace profesora Petera Ferenci vedlo dvanáctitýdenní podávání faldapreviru (druhá generace inhibitorů proteáz) v kombinaci s interferonem a ribavirinem u více než 88 % pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, kteří dříve nebyli léčeni, k výrazné léčebné odpovědi, která umožnila ukončit léčbu, protože virus nebyl dále detekován. Ve skupině pacientů, kterým byl podáván jen interferon a ribavirin po dobu 48 týdnů, bylo dosaženo podobné léčebné odpovědi v 52 %. Faldaprevir podávaný perorálně jednou denně byl ve studiích dobře snášen, nežádoucí účinky byly podobné jako u placeba. Velmi nadějné jsou i další přípravky (ve fázi I a II) klinických studií, jejichž účinky jsou založeny na inhibici non‑nukleosidové NS5B polymerázy. Existují předpoklady, že kombinace této látky s faldaprevirem a ribavirinem umožní nový léčebný režim bez interferonu.

Zdroj: Medical Tribune