MELANOM, ZHOUBNÉ KOŽNÍ NÁDORY

Melanom, zhoubné kožní nádory

Přežití a dlouhodobé sledování bezpečnosti a léčebných odpovědí u pacientů s pokročilým melanomem léčených nivolumabem (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) v rámci klinické studie fáze I

Mario Sznol, Harriet M. Kluger, F. Stephen Hodi, David F. McDermott, Richard D. Carvajal, Donald P. Lawrence, Suzanne Louise Topalian, Michael B. Atkins, John D. Powderly, William Howard Sharfman, Igor Puzanov, David C. Smith, Jon M. Wigginton, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Jeffrey Alan Sosman

Yale Cancer Center, New Haven, CT; Yale University, New Haven, CT; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Georgetown University Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC; Carolina BioOncology Institute, Huntersville, NC; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ

Východiska: Monoklonální protilátka nivolumab blokuje PD-1 (programovaná smrt-1 – programmed death-1), což je inhibiční receptor regulující imunitní odpověď produkovaný aktivovanými T-lymfocyty. Předléčeným pacientům s melanomem (MEL) a dalšími solidními nádory byl podáván nivolumab i.v. každé dva týdny v průběhu eskalace dávky a/nebo rozšiřování kohorty v rámci klinické studie fáze I (Topalian et al., NEJM 2012; 366:2443).

Metody: Nemocní podstoupili ≤ 12 cyklů (4 dávky na cyklus) terapie s ukončením v okamžiku naplnění kritérií pro přerušení léčby. V kohortě pacientů s melanomem bylo dávkování odstupňováno následovně: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg. Autoři předkládají souhrnné údaje o přežití a dlouhodobé výsledky z hlediska bezpečnosti a léčebných odpovědí u pacientů s melanomem léčených v této studii.

Výsledky: Do července 2012 podstoupilo terapii nivolumabem 107 nemocných s melanomem. Celkem 103 pacientů ze 107 (97 %) mělo stav výkonnosti (PS) dle ECOG ≤ 1 a přibližně 25 % nemocných již dříve podstoupilo ≥ 3 systémových terapií. Medián OS byl napříč dávkami 16,8 měsíce a ve skupině s dávkou 3 mg/kg, zvolenou pro klinické studie fáze III, pak 20,3 měsíce. Po dvou letech zůstávalo naživu 44 % a po třech letech 40 % nemocných (tab.). Dosažení objektivní odpovědi (OR) bylo pozorováno u všech dávkovacích schémat (nejvíce při použití dávky 3 mg/kg). Z 29 responderů, kteří zahájili léčbu ≥ 1 rok před analýzu dat, dosáhlo 16 nemocných léčebné odpovědi trvající ≥ 1 rok. Nežádoucí účinky (adverse event, AE) léčby (jakéhokoli stupně) se vyskyly u 82 % pacientů a AE stupně 3 až 4 u 21 % nemocných. Nejčastěji se vyskytující AE zahrnovaly lymfopenii (3 %), únavu a zvýšení plazmatické koncentrace lipázy (2 %). Byl pozorován rovněž výskyt polékového průjmu (2 %), endokrinopatií (2 %) a hepatitidy (1 %) 3.–4. stupně. V kohortě pacientů s melanomem nebyla zaznamenána žádná poléková pneumonitida stupně ≥ 3.

Závěry: V této rozsáhlé kohortě předléčených pacientů s melanomem bylo léčbou nivolumabem dosaženo dlouhodobého OS a léčebných odpovědí při současně přijatelném bezpečnostním profilu. Délka OS vyzněla při srovnání s historickými údaji příznivě. Prezentovány budou údaje novelizované k únoru 2013. Zahájena již byla také registrační studie fáze III. Informace o klinické studii: NCT00730639.

Bezpečnost a klinická účinnost nivolumabu (anti-PD-1, BMS936558, ONO-4538) v kombinaci s ipilimumabem u pacientů s pokročilým melanomem

Jedd D. Wolchok, Harriet M. Kluger, Margaret K. Callahan, Michael Andrew Postow, Ruth Ann Gordon, Neil Howard Segal, Naiyer A. Rizvi, Alexander M. Lesokhin, Kathleen Reed, Matthew M. Burke, Anne Caldwell, Stephanie Anne Kronenberg, Blessing Agunwamba, William Feely, Quan Hong, Christine E. Horak, Alan J. Korman, Jon M. Wigginton, Ashok Kumar Gupta, Mario Sznol

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Yale School of Medicine; Yale Cancer Center, New Haven, CT; Memorial-Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb, Redwood City, CA

Východiska: Receptory CTLA-4 a PD-1 představují z hlediska imunologické kontroly kritické molekuly. U pacientů s melanomem (MEL) prodloužil ipilimumab (anti-CTLA-4 protilátka) přežití ve dvou klinických studiích fáze III a nivolumab (anti-PD-1 protilátka) vykázal v klinické studii fáze I 31% (n = 106) míru objektivních léčebných odpovědí (ORR). Exprese PD-1 je indukována blokádou CTLA-4 a kombinovaná blokáda CTLA-4/PD-1 prokázala na myším modelu zesílení protinádorové aktivity. Z uvedeného důvodu iniciovali autoři první klinickou studii fáze I zaměřenou na hodnocení kombinované terapie nivolumabem a ipilimumabem.

Metody: Pacientům s melanomem, kteří již dříve podstoupili 3 a méně systémových terapií, byl podáván nivolumab i.v. současně s ipilimumabem s frekvencí každé 3 týdny (celkem 3 dávky) a následně pouze nivolumab 1 dávka každé 3 týdny po dobu 4 týdnů (tab.). Ve 24. týdnu bylo u pacientů s kontrolovaným onemocněním a bez projevů dávky limitující toxicity (dose limited toxicity, DLT) zahájeno opětovné podávání kombinované léčby s frekvencí každých 12 týdnů (8 dávek). Ve dvou kohortách se sekvenčním režimem byl nemocným s předchozí standardní léčbou ipilimumabem podáván nivolumab (každé 2 týdny, celkem 48 dávek).

Výsledky: K 6. prosinci 2012 bylo takto zaléčeno 69 nemocných. Autoři předkládají údaje o účinnosti u 37 pacientů z dokončeného sledování u kohort 1–3; ORR byla 38 % (95% CI: 23–55). Ve druhé kohortě (maximum tolerated dose, MTD – maximální tolerovaná dávka) byla ORR 47 % a u 41 % pacientů došlo po 12 týdnech k redukci nádoru o 80 % či více (tab.), přičemž někteří z nemocných vykazovali rychlou odpověď na léčbu, okamžitý ústup příznaků a trvající úplnou odpověď (complete response, CR). Nežádoucí projevy (AE) konkomitantní terapie byly v podstatě podobné jako při léčbě jednotlivými léčivy, přičemž některé z nich se vyskytovaly častěji, než je typicky pozorováno v případě monoterapie. Výskyt AE byl obecně zvládnutelný použitím imunosupresivní léčby. Ve třetí kohortě byla překročena MTD (DLT: zvýšení koncentrace lipázy 3.–4. stupně). Při použití MTD se AE 3.–4. stupně vyskytly u 59 % pacientů a zahrnovaly uveitidu/choroiditidu, kolitidu a reverzibilní laboratorní abnormality.

Závěry: Léčbu nivolumabem a ipilimumabem lze kombinovat a zároveň očekávat příznivý bezpečnostní profil. Ukazuje se, že klinická účinnost této konkomitantní terapie převyšuje publikované údaje týkající se monoterapie, když bylo u kombinované léčby dosaženo rychlé a výrazné odpovědi tumoru (redukce nádoru po 12 týdnech o ≥ 80 %) u 30 % (11/37) pacientů. V plánu je realizace klinické studie fáze III zaměřené na srovnání současného dávkování kombinované terapie s každou z monoterapií. Informace o klinické studii: NCT01024231.

Zohlednění přestupu mezi léčebnými rameny u metastatického melanomu léčeného dabrafenibem ve studii BREAK-3: průběžná analýza

Nicholas Latimer, Keith R. Abrams, Mayur Amonkar, Ceilidh Stapelkamp, R. Suzanne Swann

School of Health and Related Research, University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom; Department of Health Sciences, University of Leicester, Leicester, United Kingdom; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; GlaxoSmithKline, Uxbridge, United Kingdom

Východiska: Ve studii BREAK-3 u pacientů s nepředléčeným BRAF V600E-pozitivním neresekabilním nebo metastatickým melanomem zlepšil dabrafenib oproti dacarbazinu (DTIC) PFS (k 19. 12. 2011 HR 0,30 [95% CI 0,18–0,51; p < 0,0001]). V aktualizované analýze PFS (data ze 25. 6. 2012) bylo HR 0,37 (95% CI 0,24–0,58; p < 0,0001). Parametr celkového přežití (OS) může podhodnotit účinnost dabrafenibu‚ protože pacientům léčeným DTIC bylo při progresi onemocnění umožněno přestoupit do ramene dabrafenibu. Naše práce má za cíl eliminovat zkreslující dopad přestupů mezi rameny na OS díky použití výsledků studie BREAK-3 z června 2012.

Metody: Byly použity metody založené na randomizaci, které zohledňují přestupy mezi rameny – Rank Preserving Structural Failure Time Models (RPSFTM) a algoritmus Iterative Parameter Estimation (IPE). Provedli jsme dvě sady analýz testujících různé předpoklady efektu délky léčby. Analýzy typu „testující skupina“ hodnotily přestup mezi rameny za předpokladu, že účinek léčby přetrvává až do doby úmrtí bez ohledu na dobu trvání léčby. Analýzy typu „na léčbě – pozorováni“ zohledňovaly přestup mezi rameny za předpokladu, že efekt léčby klesá po jejím ukončení. Výsledky jsou uvedeny ve formě HR.

Výsledky: Celkem 187 a 63 pacienti byli randomizováni buď do ramene dabrafenibu, nebo DTIC. Do doby hodnocení přestoupilo do ramene dabrafenibu 55,6 % pacientů léčených DTIC. Medián doby sledování byl 10,5 měsíce, zemřelo 76 (30,4 %) pacientů. Medián OS zatím nebyl dosažen. Výsledky analýzy po zohlednění přestupů jsou uvedeny v tab.

Závěry: Všechny analýzy RPSFTM a IPE vedly k odhadům HR parametru OS odrážejícím podstatný nárůst účinnosti léčby ve srovnání s nekorigovanou hodnotou HR 0,75. Výsledky jsou výzkumné, protože doba sledování OS není dostatečná. Analýzy budou aktualizovány po získání dalších výsledků.

Současná léčba pokročilého melanomu: evropská perspektiva

Clare Frances Jones, Zhongyun Zhao, Beth L. Barber, Marloes Bagijn, Deborah Saltman

PRMA Consulting Ltd, Fleet, United Kingdom; Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA; Imperial College London, London, United Kingdom

Východiska: Melanom je vzácný, nicméně závažný podtyp zhoubného kožního nádoru, který může infiltrovat hluboké kožní vrstvy a často metastazuje. I když tvoří pouze malý podíl (< 5 %) všech zhoubných kožních nádorů, způsobuje 75 % úmrtí na tyto nádory. Melanom postihuje všechny věkové skupiny při 38% podílu pacientů ve věku do 55 let a má významný dopad na produktivitu práce a kvalitu života. Medián přežití pacientů s pokročilým (neresekovatelným nebo metastatickým) melanomem je kratší než 1 rok. Konvenční chemoterapie neprodlužuje celkové přežití. Během posledních dvou let schválil úřad EMA dva nové léky pro pokročilý melanom: ipilimumab pro léčbu druhé linie a vemurafenib pro pacienty s nádory s pozitivní mutací BRAF; oba léky prodlužují přežití. Cílem této studie bylo zjistit, jak lékaři vnímají nenaplněnou potřebu v terapii pokročilého melanomu v situaci těchto nových léčebných možností.

Metody: Celkem 150 onkologů a dermatologů z Francie, Německa, Itálie, Španělska a UK, kteří léčili v posledních 12 měsících před zářím 2012 nejméně 12 pacientů s pokročilým melanomem, bylo formou internetového průzkumu požádáno, aby popsali svůj postup při léčbě pokročilého melanomu a aktuální problematické otázky léčby.

Výsledky: V posledních 12 měsících před zářím 2012 použilo celkově 76 % respondentů ipilimumab a 79 % použilo vemurafenib. Nejčastějšími vnímanými problémy byly toxicita a snášenlivost léčby (uvedlo 43 % respondentů). Respondenti ze všech zemí vyzdvihli také omezenou léčebnou účinnost (29 % respondentů). Omezené možnosti léčby jako klíčový problém uvedlo 30 % respondentů v Německu, Francii a UK. Další často zmíněné problémy byly nízké četnosti odpovědí a špatné přežití.

Závěry: Většina dotazovaných lékařů uvedla, že mají zkušenost s použitím vemurafenibu a ipilimumabu. Zůstává však řada problémů v léčbě pokročilého melanomu, což svědčí pro vysoký stupeň nenaplnění potřeb.

Zdroj: Journal of Clinical Oncology speciál