Gynekomastie – více než nezvyklý postup v léčbě nežádoucích účinků spironolaktonu

Popis případu

Kasuistika sleduje 49letého muže, který byl na naši kliniku doporučen pro těžkou farmakorezistentní arteriální hypertenzi. Ta byla poprvé diagnostikována v roce 2004, když byl pacient hospitalizován pro hypertenzní krizi s hodnotou krevního tlaku 240/140 mm Hg manifestovanou transitorní ischemickou atakou s levostrannou hemiparézou. Po stabilizaci tlaku tehdy došlo k úplné restituci neurologických projevů. V následujících letech byla antihypertenzní terapie postupně navyšována, přičemž hodnoty krevního tlaku naměřené doma byly nedostatečně kontrolovány navzdory kombinační terapii složené z pěti různých antihypertenziv. Hodnoty krevního tlaku naměřené v domácím prostředí byly stále rozkolísané, maxima dosahovala až 200/120 mm Hg, ale zároveň docházelo i k výrazným poklesům k hodnotám 110/60 mm Hg provázeným vertigem. Při vstupním vyšetření si pacient stěžoval na vzestup hmotnosti o 10 kg v posledních dvou letech, dále na otoky dolních končetin s progresí ve večerních hodinách a časté svalové bolesti. Před vyšetřením na naší klinice měl pacient provedena následující zobrazovací vyšetření:

- MR renálních tepen: nebyla prokázána významná stenóza;

- CT nadledvin: vlevo hypodenzní formace o velikosti 9 × 12 × 22 mm o nativní denzitě ‑85 HU, ostře konturovaná a neměnící svůj charakter po aplikaci kontrastní látky. Vpravo obdobná struktura velikosti 23 × 23 × 30 mm.

Základní anamnestická data

Alergie neguje.

Rodinná anamnéza: otec zemřel v 63 letech na karcinom plic v terénu silikózy, matka žije, 69 let – zdravá, sestra – zdravá, dvě děti: syn – arteriální hypertenze, dcera – chronická pankreatitida.

Pracovně sociální anamnéza: pracoval jako zedník, od 2004 v plně invalidním důchodu (vertebrogenní algický syndrom, arteriální hypertenze), ženatý, žije s manželkou v rodinném domku, v běžných denních činnostech plně soběstačný. Abúzus: exkuřák (kouřil od 16 do 35 let cca 30 cigaret denně), alkohol nepije.

Osobní anamnéza:

- 2004 – hypertenzní krize jako primomanifestace arteriální hypertenze s transitorní ischemickou atakou s levostrannou symptomatologií;

- od 2004 – léčen pro těžkou arteriální hypertenzi;

- od 2006 – dyslipidémie, léčen fibrátem;

- dlouhá léta vertebrogenní algický syndrom LS páteře, v minulosti úraz L4 a L5 páteře po pádu s chronickými bolestmi a iradiací do obou dolních končetin, sledován na neurologii.

Chronická terapie: kyselina acetylsalicylová 100 mg tbl. (1‑0‑0); fenofibrát 200 mg tbl. (0‑0‑1); metoprolol 100 mg tbl. (1‑0‑1); doxazosin, tbl. s řízeným uvolňováním (1‑0‑0); telmisartan/hydrochorothiazid tbl. (1‑0‑0); nitrendipin 20 mg tbl. (1‑0‑0).

Čtrnáct dní před přijetím na naši kliniku byla léčba upravena z důvodů plánovaných hormonálních vyšetření: verapamil 240 mg, tbl. s prodlouženým uvolňováním (1‑0‑1); doxazosin tbl. XL (1‑0‑1); kyselina acetylsalicylová 100 mg tbl. (1‑0‑0); fenofibrát 200 mg tbl. (0‑0‑1).

Status praesens: TK PHK 160/105 mm Hg (průměr 2 ze 3 měření), TF 112/min, pravidelná. Výška 187 cm, hmotnost 116 kg, BMI 33,9 kg/m². Odchylky od fyziologického nálezu: centrální obezita, tichý systolický šelest v prekordiu.

Hospitalizace na naší klinice proběhla v dubnu 2007. Na základě provedených vyšetření byl zjištěn primární hyperaldosteronismus jako příčina těžké hypertenze. V druhé době provedeny separované odběry z nadledvinných žil, které ukázaly bilaterální nadprodukci aldosteronu. Koincidence s jinými formami sekundární hypertenze nebyla prokázána.

Závěr z hospitalizace:

- Primární hyperaldosteronismus – idiopatický na podkladě bilaterální nadprodukce. Indikován konzervativní léčebný postup.

- Bilaterální adenomy nadledvin – vlevo 9 × 12 × 22 mm a vpravo 23 × 23 × 30 mm.

- Těžká arteriální hypertenze.

- Hraniční kalémie.

- Stav po hypertenzní krizi s TIA s levostrannou symptomatologií (2004).

- Obezita 1. stupně s centrální kumulací tuku (BMI 33,9 kg/m2)

- Dyslipidémie – hypertriglyceridémie a nízká koncentrace HDL cholesterolu.

- Vyšší intimomediální tloušťka krčních tepen. 

- Lehká chronická renální insuficience v.s. při benigní nefroskleróze.

- Korové cysty pravé ledviny.

- Steatóza jater.

- VAS LS páteře, stav po úrazu L3 a L4 – chronické bolesti s iradiací do obou dolních končetin.

Na základě zjištěné diagnózy jsme zahájili terapii spironolaktonem, neboť v případě idiopatického primárního hyperaldosteronismu je to lék volby.

Doporučená terapie: kyselina acetylsalicylová 100 mg tbl. (1‑0‑0); verapamil 240 mg tbl. SR (1‑0‑0); spironolakton 50 mg tbl. (1‑0‑0); hydrochlorothiazid tbl. (½‑0‑0); doxazosin tbl. XL (0‑0‑1); atorvastatin 20 mg tbl. (0‑0‑1).

Kontrola v naší ambulanci pro léčbu hypertenze byla naplánována na září 2007 ke zhodnocení účinku léčby spironolaktonem a rozhodnutí o dalším postupu. Pacient byl předán do péče praktického lékaře.

Další osud pacienta

16. 7. Zpráva z chirurgie v místě bydliště: Pacient s primárním hyperaldosteronismem na podkladě bilaterální nadprodukce doporučen praktickým lékařem pro gynekomastii. T.č. na terapii spironolaktonem – od té doby potíže: udává zatvrdnutí a bolestivost v oblasti pravého prsu. Obj. pravá prsní žláza: palpačně citlivé zduření v oblasti areoly, kůže bez flegmóny, bradavka klidná, bez výtoku, oproti levé se zdá lehce vtažená. Levá prsní žláza: zduření není tak výrazné, palpačně nebolestivá, bradavka klidná, bez sekrece. Uzliny bilaterálně nehmatné. Závěr: bilaterální gynekomastie. Doporučení: sonografické vyšetření prsů a kontrola v mamologické poradně. ]] 17. 7. Sonografie obou prsů. Závěr: ložisko nejisté biologické povahy vpravo.

17. 7. Zpráva z mamologie: Před dvěma měsíci zahájena terapie spironolaktonem v dávce 50 mg, od té doby pozoruje pacient zvětšení pravého prsu s pícháním a deformací bradavky. Obj. lehké fixované vtažení pravé mamily, bez dalších kožních změn v okolí. Palpační vyšetření: centrálně retromamilárně neurčitá rezistence 2 × 2 cm, tuhá, fixovaná k areole, volná od spodiny. Vlevo nález v normě. Uzliny nehmatné. Na základě provedených vyšetření indikován operační výkon. Doporučena peroperační histologie s případným rozšířením výkonu na odstranění prsu včetně areoly, bradavky a uzlin pravé axilly.

24. 7. Na chirurgii provedena punkční biopsie tlustou jehlou (core‑cut). Pro zmenšení nálezu zvažována mastitida a zahájena terapie claritromycinem. Výsledek histologie: pravděpodobně fibrocystická mastopatie, známky malignity nezastiženy. I přesto indikována exstirpace rezistence.

6. 8. V celkové anestezii provedena exstirpace tuhé rezistence z pravé mammy. Pacient hospitalizován na chirurgickém oddělení v místě bydliště. Výkon bez komplikací. Histologie: fibrocystická mastopatie, bez známek malignity.

21. 8. Kontrola na chirurgii: Subj. pravý prs bolestivý, ale bolest postupně regredující, nově citlivost vlevo, bez hmatné rezistence. Obj. jizva klidná, pravý prs mírně prominující, bez rezistence a retence. Vlevo bez rezistence, žláza není přesvědčivě hmatná. Chronická terapie neměněna.

Září 2007 kontrola na našem pracovišti: V září 2007 se pacient dostavil na plánovanou kontrolu do naší ambulanci. Zjištěno, že spironolakton byl ošetřujícím lékařem vysazen až těsně před návštěvou u nás. Subjektivně si pacient stěžoval na trvající tlak v pravém prsu, již mírnější a také v levé prsní bradavce s mírnou palpační citlivostí. Krevní tlak při terapii spironolaktonem zlepšen, ale nebyl dostatečně kontrolován (průměrné hodnoty při měření TK doma kolem 160/100 mm Hg). Po vysazení opět vzestupy krevního tlaku nad 200/120 mm Hg. Pacient pozoroval také zhoršení únavy, vertiga a bolesti hlavy. Cíleně zhubnul 6 kg. Obj. TK 150/95 mm Hg, TF 80/min, pravidelná. Výška 187 cm, hmotnost 110 kg, BMI 31,4 kg/m2.

Vzhledem k nežádoucím účinkům jsme nedoporučili dále užívat spironolakton a pacient byl převeden na amilorid.

Diskuse

V kasuistice popsán osud pacienta s těžkou hypertenzí na podkladě primárního hyperaldosteronismu způsobeného bilaterální nadprodukcí aldosteronu z obou nadledvin (idiopatická forma). V takovém případě je lékem volby spironolakton, neselektivní antagonista mineralokortikoidních receptorů řazený mezi kalium šetřící diuretika.¹ Spironolakton zablokuje mineralokortikoidní receptory a brání nežádoucí vazbě aldosteronu. Z observačních studií a klinických pozorování víme, že tato léčba vede k normalizaci krevního tlaku i kalémie a navozuje regresi (sub)klinického orgánového postižení.² Bohužel, neselektivita tohoto farmaka je příčinou jeho nežádoucích účinků, a to zejména v sexuální oblasti (bolestivá gynekomastie, poruchy libida a potence u mužů a poruchy menstruačního cyklu u žen). Nejčastějším nežádoucím účinkem u mužů je bolestivá gynekomastie, přičemž rozvoj obtíží souvisí s délkou léčby a podávanou celkovou denní dávkou.

Jak je definována gynekomastie?

Pravou gynekomastií rozumíme zvětšení mléčné žlázy u muže (obr. 1). Klinicky je přítomna tuhá subareolární tkáň nejméně 2 cm veliká.³ Je charakterizována jak epiteliální hyperplazií, tak hyperplazií fibroblastů periduktálního stromatu prsní žlázy. Při dlouhodobém průběhu dochází k hyalinní a fibrózní přeměně tkáně, která je již trvalá. V aktivní (floridní) fázi dochází k subareolárnímu zduření s typickou bolestivostí při dotyku – mastodynií. Gynekomastie inaktivní není již provázena bolestí, tkáň je již fibrotizovaná. Postižení může být jednostranné, či oboustranné.

Jaký je mechanismus vzniku gynekomastie?

Gynekomastie se rozvíjí v případě porušení poměrů mezi volnými androgeny a estrogeny. Fyziologicky se transitorní gynekomastie může vyskytovat v neonatálním období, v pubertě a nekonstantně u starších mužů. Patologických stavů, které vedou k rozvoji gynekomastie, je celá řada, přičemž polékové tvoří značnou část (tab. 1).

Vliv spironolaktonu na metabolismus pohlavních hormonů je komplexní a zahrnuje vazbu na receptory pro androgeny, spironolakton dále zvyšuje konverzi testosteronu na estradiol v periferních tkáních a současně vytěsňuje estradiol z vazby na SHBG (pohlavní hormony vázající globulin), čímž se estradiol stává aktivním. Výsledkem je pokles koncentrace testosteronu a vzestup estradiolu, což navozuje vznik gynekomastie, ale i poruchy libida a potence. Nutno podotknout, že pro všechna ostatní antihypertenziva uváděná v tabulce 1 je tento projev velmi vzácný.

Jak častá je gynekomastie při terapii spironolaktonem?

Ve studie RALES u nemocných se srdečním selháním, jimž byl přidán spironolakton v dávce 25 mg do chronické terapie, byly bolestivost prsů a gynekomastie pozorovány u 10 % mužů.⁵ Obdobné závěry máme i z ostatních, menších studií.⁶

Jak léčíme gynekomastii vyvolanou spironolaktonem?

Pokud se rozvine bolestivá gynekomastie, lze dle rozsahu a intenzity obtíží dávku spironolaktonu buď snížit, anebo jej zcela vysadit. Po přerušení léčby dochází k úplné regresi obtíží.

Jaké je riziko rozvoje karcinomu prsu při užívání spironolaktonu?

Data pro muže nemáme k dispozici a nejsou v této souvislosti publikovány ani kasuistiky. U žen byla možná kancerogenita spironolaktonu zvažována ve velké retrospektivní kohortové studii registru britských praktických lékařů zahrnujícím více než milion žen starších 55 let. Souvislost nebyla prokázána. Incidence karcinomu prsu u 28 000 žen léčených spironolaktonem a sledovaných průměrně 4,1 roku se nelišila od kontrolní skupiny, která spironolakton neužívala.⁷

Závěr

Poléková gynekomastie je známou a častou komplikací terapie spironolaktonem. Její rozvoj závisí na podávané dávce a celkové době léčby. V literatuře se udává prevalence u mužů kolem 10 % při terapii dávkou 25 mg. Prvním opatřením je buď úplné vysazení spironolaktonu, nebo pouze snížení dávky, a to v závislosti na intenzitě a rozsahu postižení. Po úpravě či vysazení léčby dochází k úplné regresi gynekomastie v průběhu několika měsíců. Možnou náhradou za spironolakton je eplerenon, což je selektivní inhibitor aldosteronových receptorů s nízkým rizikem rozvoje gynekomastie. Bohužel, v České republice je tento lék registrován pouze v indikaci srdečního selhání a při zvýšené úhradě pojišťovnou činí měsíční doplatek pacientem kolem 500 Kč. Plná cena (bez zvýšené úhrady) se pohybuje kolem 1 700 Kč. Další již méně účinnou alternativou je podání amiloridu, slabého kalium šetřícího diuretika.

V tomto konkrétním případě je několik nezvyklých postupů v léčbě:

1. Ošetřující lékaři v místě bydliště zcela pominuli možnost polékové gynekomastie. Přestože ve zprávě z vyšetření na chirurgii je tato souvislost opakovaně uvedena, lékaři na ni adekvátně nereagovali. Terapie měla být vysazena a měl být kontaktován endokrinolog či naše pracoviště k posouzení dalšího postupu. Spironolakton byl z terapie vysazen až v září 2007, tedy po provedení všech chirurgických intervencí.

2. Chirurgické řešení v daném případě bylo zbytečné. V případě peroperační či pooperační komplikace by byl volený postup velmi obtížně obhajitelný i s ohledem na negativní výsledek předchozí cut‑core biopsie.

Tuto a další kasuistiky lze nalézt také na www.e‑interna.cz.

1. Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metab 2008;93:3266–3281.

2. Sechi LA, Colussi G, Di Fabio A, Catena C. Cardiovascular and renal damage in primary aldosteronism: outcomes after treatment. Am J Hypertens 2010;23:1253–1260.

3. Prisant LM, Chin E. Gynecomastia and hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005;7:245–248.

4. Krause W. Drug‑inducing gynaecomastia‑‑a critical review. Andrologia 2012;44(Suppl 1):621–626.

5. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341: 709–717.

6. Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007;49:839–845.

7. Mackenzie IS, Macdonald TM, Thompson A, et al. Spironolactone and risk of incident breast cancer in women older than 55 years: retrospective, matched cohort study. Br Med J 2012345:e4447.

Zdroj: Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře