Karcinom prsu v posledním desetiletí

V neposlední řadě se zvýšil důraz na podpůrnou léčbu. To vše se pozitivně zobrazuje v tom nejdůležitějším údaji – mortalitě. Pro Medical Tribune tento vývoj shrnuje doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

V onkologii, a vlastně to platí v medicíně obecně, máme „šťastnější“ a „méně šťastné“ diagnózy. Karcinom prsu, ve srovnání s jinými solidními zhoubnými nádory, patří mezi ty šťastnější. Pokud je diagnostikován v počátečním stadiu, je zpravidla zcela vyléčitelný. Stále se objevují další léčebné možnosti, což příznivě mění vyhlídky nemocných i v pokročilém stadiu.

I když incidence roste, přežívání se zlepšuje

Podle statistik MD Anderson Cancer Center v Texasu se počet žen s karcinomem prsu, které se dožijí deseti let od diagnózy, za posledních 60 let ztrojnásobil. Studie prezentovaná v rámci ASCO (American Society of Clinical Oncology) v roce 2010 ukázala, že v dekádě 1944 až 1954 se deseti let od diagnózy dožívalo 25,1 % žen bez ohledu na stadium onemocnění, v letech 1995 až 2004 to bylo už 76,5 %. Na základě rozboru zdravotního osudu všech 12 809 žen, které byly v MD Andreson Cancer Center léčeny od roku 1944 do roku 2004, byly zjištěny zásadní změny v přežití v souvislosti s typem a pokročilostí zhoubného nádoru prsu. U žen s lokalizovaným karcinomem prsu bylo v dekádě 1944 až 1954 desetileté přežití na úrovni 55 %, v letech 1995 až 2004 již stouplo na 86,1 %. Pacientky diagnostikované s karcinomem prsu s postižením uzlin měly ve stejném časovém období desetileté přežití 16,2 %, resp. 74,1 % (obrovský efekt adjuvantní systémové léčby). Pacientky s metastatickým karcinomem prsu se dožívaly deseti let ve 3,3 %, resp. 22,2 % (dopad paliativní systémové terapie).

Za tento posun je zodpovědný nejspíše především screening vedoucí k časnější diagnostice, zlepšení koordinace multidisciplinární péče v mammoonkologii a zlepšení chirurgických technik. Výrazné zlepšení přežití lokálně pokročilého karcinomu poukazuje i na velký význam systémové terapie, kterou zařazujeme do adjuvance, ať už se jedná o hormonální léčbu, chemoterapii či biologickou cílenou léčbu

Některé parametry se ale také výrazně zhoršily. Zatímco v roce 1960 onemocněla karcinomem prsu ve vyspělých zemích 1 ze 14 žen, nyní je to už jedna z osmi. V České republice se už počet žen diagnostikovaných s karcinomem prsu za rok blíží sedmi tisícům. Dobrá zpráva je, že vzrůstající křivka incidence není následována křivkou mortality, v posledních deseti letech úmrtnost na karcinom prsu ve vyspělých státech pomalu klesá (o 5 až 10 % za posledních deset let).

Velké naděje stále vkládáme do screeningu. Nyní na základě plánovaného adresného zvaní doufáme ve větší zapojení rizikové populace. Ve Švédsku, kde pokrývá vyšetřování v rámci screeningu 90 % žen z celé cílové populace, klesla úmrtnost na karcinom prsu o 12 %. Do budoucna se jistě změní citlivost vyšetřovacích screeningových metod v rámci zavádění nových digitálních zobrazovacích technologií, vyšetřování aspirátu z duktů bradavky či tekutých biopsií s genovými čipy.

V posledních deseti letech se objevila také řada výsledků observačních studií, které definitivně potvrdily význam tělesné aktivity a pravidelného pohybu, redukce váhy a zdravé diety v rámci prevence, ale i léčby a sledování karcinomu prsu.

Možnosti diagnostiky a sekundární prevence

Rozsáhlé studie také objasnily význam genetické dispozice pro vznik a vývoj karcinomu prsu, především mutace BRCA1/BRCA2, s vazbou na specifické typy nádorů a možnosti léčby ušité na míru těmto zhoubným nádorům i možnosti preventivních opatření. Za deset let se podařilo shromáždit soubory zdravých nosiček mutací BRCA1/2 v rámci sekundárněpreventivních ambulancí s nadějí na časný záchyt nádoru i jeho prevenci.

V posledních deseti letech byla studována i otázka chemoprevence. V rámci prevence hormonálně dependentního karcinomu prsu se osvědčily především inhibitory aromatázy, které pak rozšířily dosavadní možnosti s využitím tamoxifenu či raloxifenu. Podobný preventivní dopad jako tamoxifen má podle výsledků studií i retinoid fenretinid.

Došlo také k standardizaci přístupu k léčbě karcinomu lokalizovaného v místě svého vzniku (carcinoma in situ). Dosažení rovnováhy mezi dostatečnými léčebnými opatřeními (chirurgické odstranění, radioterapie, hormonální léčba) a kvalitou života nemocné ve snaze vyhnout se nevratným následkům léčby je podmínkou úspěšného řešení carcinoma in situ jako nejčasnější formy zhoubného nádoru prsu diagnostikovaného v rámci screeningu.

V rámci odhalení minimální reziduální choroby se rychle vyvíjel výzkum cirkulujících a diseminovaných nádorových buněk. Jejich stanovení totiž koreluje s prognózou, je častou součástí klinických studií a je možné je provádět i rutinně. Vyšetřování cirkulujících nádorových buněk a diseminovaných nádorových buněk v kostní dřeni by se u generalizovaných nemocných mohlo do budoucna stát náhradou rebiopsie nádoru.

Je možné využívat i nové zobrazovací techniky, digitální mammografii s možností tomosyntézy (3D mammografie), magnetickou rezonanci prsu a případně mammoscintigrafii s izotopem technecia.

Zlepšují se možnosti chirurgické i systémové léčby

V posledních deseti letech se upevnila představa o tom, že karcinom prsu je především systémové onemocnění s častým paralelním metastazováním, a proto je smysluplné kombinovat lokální léčbu se systémovou. Významným praktickým problémem cílené terapie je heterogenita nádoru, z toho důvodu je rozumné zařazovat do léčebných plánů chemoterapii. V poslední dekádě se významně uplatnila i neoadjuvantní systémová léčba, a to nejen v rámci terapie inoperabilních nádorů a ke zlepšení operability s dosažením prs šetřících výkonů, ale i v rámci agresivních forem primárně operabilních nádorů, které ohrožují nemocné systémovou generalizací.

V rámci chirurgické léčby stoupá počet prs šetřících výkonů díky časnějším záchytům menších tumorů i využívání neoadjuvantní léčby. V axile se standardem operačního zákroku stala operace sentinelové uzliny s výrazným ústupem radikality a omezováním indikace exenterace axily na případy klinicky pozitivních axilárních uzlin. Rozvíjela se i plastická rekonstrukce prsu s použitím prsních implantátů i lalokové plastiky.

Obrovský rozvoj zaznamenala i systémová léčba. Velký přínos jak v paliativní, tak v adjuvantní léčbě karcinomu prsu představovalo zavedení taxanů (paklitaxelu a docetaxelu) již v 90. letech a jejich lépe tolerované varianty nab‑paklitaxelu v poslední době. Další nová cytostatika se do léčby karcinomu prsu zavádějí už jen zřídka. Takovou výjimkou je eribulin, který blokuje růst mikrotubulů a tím znemožňuje dělení nádorových buněk. Na základě výsledků registrační studie je určen k léčbě pokročilého metastatického karcinomu prsu, předléčeného chemoterapií s kapecitabinem.

Významný rozvoj zaznamenala i podpůrná léčba, setrony druhé generace (aprepitant) významně omezují nauzeu a zvracení, zlepšení nastalo i v léčbě neutropenie díky možnosti preventivního podávání pegfilgrastimu, nová pravidla získala i léčba anémie a terapie bolesti. To vše umožňuje přesun onkologické léčby z lůžkových do ambulantních zařízení, denních nemocnic a stacionářů. Nadějnou systémovou léčbou pro úzkou skupinu nemocných s mutací BRCA1/2 byly PARP inhibitory (Poly ADP ribozo‑polymeráza), které ve studiích fáze I a II vykazovaly slibné výsledky. Ty ale zatím studie dalších fází nepotvrdily.

Cílená terapie HER2 karcinomu prsu

Významný rozvoj zaznamenala cílená léčba karcinomu prsu především u podskupiny nemocných s overexpresí HER2‑neu antigenu na povrchu nádorových buněk. Trastuzumab prokázal svůj přínos v rámci prodloužení života nejen v paliativních, ale i v adjuvantních a neoadjuvantních indikacích s významnou redukcí recidivy nemoci. V paliativní léčbě se osvědčil i lapatinib, malá tyrosinkinázová molekula s dobrou průchodností přes hematoencefalickou bariéru, v poslední době využívaný i v nové indikaci v kombinaci s trastuzumabem. Dalším přínosem v terapii metastatického HER2+ karcinomu prsu je i pertuzumab (indikovaný v první linii léčby metatetického HER2+ karcinomu prsu v kombinaci s trastuzumabem), který zlepšuje blokádu HER2 metabolické cesty porušením dimerizace HER3 a HER2 receptoru. Nejnovějším lékem je potom trastuzumab emtansin, kombinovaný přípravek složený z trastuzumabu a cytostika maytansinu. Široká škála léčebných možností u podskupiny HER2+ karcinomu prsu zásadně příznivě ovlivňuje prognózu těchto nemocných. Své místo v cílené terapii HER2 negativního karcinomu prsu hledá také protilátka proti VEGF (vaskulárnímu endotelovému faktoru) bevacizumab. Klinické studie zatím neprokázaly prodloužení celkového přežití nemocných. Dalším využitím cílené léčby je její kombinace s hormonální terapií se záměrem překonat získanou rezistenci karcinomu prsu k hormonální léčbě. Proběhla řada studií s nejrůznějšími molekulami, v praxi můžeme využívat everolimus v kombinaci s exemestanem u pacientek s hormonálně dependentním metastatickým karcinomem prsu předléčených nesteroidním inhibitorem aromatázy. Podobnou schopnost rušit rezistenci osvědčil everolimus i v kombinaci s trastuzumabem u HER2 pozitivních pacientek.

Zlepšení podpůrné terapie

Velký pokrok zaznamenala i podpůrná léčba u nemocných s kostními metastázami. Bisfosfonáty, používané u generalizovaného karcinomu prsu, zpevňují skelet a snižují komplikace kostního postižení. Diskutuje se i jejich protinádorový účinek, jak naznačují některé studie v adjuvantní indikaci. Další novou, hojně indikovanou molekulou je protilátka proti RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa‑B ligand) denosumab, která účinně blokuje destrukci kostí nádorem. Na základě klinických studií se zdá, že nejen pro kostní zdraví, ale snad i pro prognózu nemocných je významná dostatečná koncentrace vitaminu D, a tedy jeho suplementace.

Karcinom prsu je systémové onemocnění, to znamená, že nádor není ohraničen jen na prs, ale postihuje velmi časně i další orgány. Tato charakteristika ale platí ještě v širším slova smyslu, karcinom prsu totiž nenapadá jen tělo, ale také duši nemocné. Postihuje její děti, její sociální vazby a narušuje partnerské vztahy. Za posledních deset let se zlepšila diagnostika, operativa, zlepšily se i možnosti systémové a podpůrné léčby. V tomto směru je karcinom prsu „šťastná“ diagnóza. Ale stále platí, že pro zvýšení pravděpodobnosti uzdravení je klíčový časný záchyt nemoci, a to se v nejbližších deseti letech asi nezmění.

Zdroj: MT