Vyhledávání pacientů s dědičnou formou závažné hyperlipidémie - Využití databáze MEDPED v České republice: kasuistiky

Prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc.¹

MUDr. Tomáš Freiberger, Ph.D.²

doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.³

¹ III. interní gerontometabolická klinika, LF UK a FN, Hradec Králové

² Genetická laboratoř, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno

³ III. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn

Geneticky podmíněné hypercholesterolémie se projevují zvýšením sérové koncentrace cholesterolu od časného dětství. S tím je spojeno vysoké riziko předčasné klinické manifestace aterosklerózy v podobě ischemické kardiovaskulární příhody, která až v jedné třetině případů končí fatálně. Praktičtí lékaři mají ve vyhledávání postižených jedinců nezastupitelnou úlohu. Podobně jako v zahraničí, také v České republice probíhá pod záštitou České společnosti pro aterosklerózu iniciativa zaměřená na včasnou identifikaci osob s familiární hypercholesterolémií ohrožených infarktem myokardu a úmrtím v mladém věku. Jejím cílem je diagnostikovat onemocnění již v asymptomatickém stadiu mezi příbuznými pacientů a včasně zahájit hypolipidemickou intervenci. Tato iniciativa nazvaná MEDPED zahrnuje v České republice rozsáhlou síť center a specializovaných pracovišť zabývajících se diagnostikou a léčbou závažných dyslipidémií.

Klíčová slova: dyslipidémie / kardiovaskulární riziko / ateroskleróza

Abstract

Genetic hypercholesterolemias are associated with elevation of serum cholesterol concentrations from early childhood. This leads to high risk of premature clinical manifestations of atherosclerosis including ischemic cardiovascular events that can be fatal in up to one third of cases. The role of general practitioners in searching for patients with the above affection is crucial. Initiative aimed at timely identification of people with familial hypercholesterolemia, who are at risk of myocardial infarction and death at early age, has been launched in the Czech Republic under the auspices of Czech Society for Atherosclerosis - similar to initiatives functioning abroad. The disorder should be diagnosed while still asymptomatic among relatives of patients and these people should be treated with hypolipidemics as soon as possible. This initiative called MEDPED includes broad network of centers and departments specialized in the evaluation and treatment of severe dyslipidemias across the Czech Republic.

Key words: dyslipidemia / cardiovascular risk / atherosclerosis

Úvod

Problematika dyslipidémií ve vztahu k prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění je z praktického hlediska nesmírně závažným tématem. Proto je jí věnována značná pozornost nejen v zahraničním, ale i tuzemském odborném tisku.¹ Praktičtí lékaři by měli aktivně vyhledávat pacienty s dyslipidémií v rámci preventivních prohlídek. Kompletní lipidogram (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol a triglyceridy) by měl být vyšetřen u všech dospělých jedinců v 18 letech, a dále pak ve 30, 40, 50 a 60 letech. Při zjištění hypercholesterolémie a současně pozitivní rodinné anamnéze předčasné orgánové manifestace kardiovaskulárních onemocnění je důležité vyšetřit i další, zejména mladší probandovy příbuzné z důvodu odhalení familiární dyslipidémie – při pozitivní rodinné anamnéze i u dětí ve věku 5 a 13 let. Nejsou‑li postižení jedinci včas odhaleni a léčeni, může být prvním projevem dyslipidémie až předčasný projev kardiovaskulárního onemocnění (KVO). Podle posledních evropských doporučení ESC/EAS byla právě pro takové pacienty zavedena jednoduchá tabulka, která umožňuje posoudit nikoli absolutní, ale relativní riziko u mladých osob.² Ve věku mladším než 40 let vychází absolutní riziko prakticky vždy velmi nízké. Za tímto nízkým absolutním rizikem se ale může skrývat vysoké relativní riziko, vyžadující intervenci minimálně změnou životního stylu.

Geneticky podmíněné hypercholesterolémie se vyskytují jako autosomálně dominantní (autosomal dominant hypercholesterolemia – ADH) a autosomálně recesivní (autosomal recessive hypercholesterolemia – ARH). Autosomálně dominantní hypercholesterolémie představuje heterogenní skupinu onemocnění. Nejčastější formou je klasická familiární hypercholesterolémie (FH) s četností výskytu 1 : 300 u heterozygotů (navíc jsou odchylky v různých populacích – u Kanaďanů francouzského původu 1 : 270, u Libanonců 1 : 170, u aškenázských Židů 1 : 67, v Jižní Africe 1 : 100) a 1 : milionu u homozygotů. Familiární hypercholesterolémie je způsobena mutací v genu, který kóduje tvorbu LDL‑receptoru. Je charakterizována selektivním zvýšením LDL cholesterolu v plazmě, vznikem šlachových a kožních xantomů, arcus lipoides corneae a předčasnou a progresivní aterosklerózou s výskytem kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a mortalitou. Druhou formou ADH, která je odpovědná za 5–10 % případů s FH, je familiární defekt apoB‑100 (FDB), způsobený mutací genu pro apolipoprotein B, který je ligandem pro LDL‑receptor. Familiární hypercholesterolémie však vykazuje daleko širší genetickou heterogenitu, než jsme dosud předpokládali. Třetí typ geneticky podmíněné mutace, vyvolávající ADH, byl objeven relativně nedávno, teprve v roce 2003, a jde o mutaci genu pro proprotein konvertázu subtilisin kexin‑9 (PCSK9).

Jedinci postižení geneticky podmíněnou hypercholesterolémií mají od narození zvýšené sérové koncentrace cholesterolu, a od časného dětství tak dochází k jeho ukládání ve stěnách cév a k rozvoji aterosklerózy. S tím je spojeno vysoké riziko předčasné klinické manifestace aterosklerózy v podobě ischemické kardiovaskulární příhody, která až v jedné třetině případů končí fatálně.³

S iniciativou MEDPED (Make Early Diagnoses to Prevent Early Deaths in MEDical PEDigrees), jejímž hlavním cílem bylo snížit počet úmrtí v postižených rodinách, přišel v první polovině 90. let profesor Williams.⁴ Projekt spočíval v rozšíření povědomí o FH mezi pacienty i lékaři, ve včasné diagnostice, přičemž velký důraz byl kladen na vyhledání postižených osob mezi jejich příbuznými, a ve včasném zahájení léčby. Česká republika se k projektu připojila v roce 1998. Pod záštitou České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) byla posléze postupně vytvořena síť regionálních center, specializovaných pracovišť a spolupracovníků, kteří se věnují vyhledávání nových pacientů a jejich léčbě. V současnosti je síť projektu MedPed v ČR tvořena 62 aktivními centry a spolupracovníky. Sestává ze dvou párů národních center v Praze a v Brně, 15 regionálních center pro dospělé a 10 pro děti, 20 specializovaných pracovišť pro dospělé a 7 pro děti a dalších 8 spolupracujících lékařů.⁵ Lékaři různých odborností – včetně praktických lékařů, kteří přicházejí do styku s pacienty s FH, mají možnost přímého zapojení do projektu, nebo mohou své pacienty odeslat do některého ze sítě center, které zároveň slouží jako konziliární pracoviště nejen pro těžké či atypické případy FH, ale pro všechny závažné dyslipidémie. K 30. 6. 2013 bylo v databázi evidováno 5 818 pacientů ze 4 340 rodin. Počet pacientů s FH/FDB zařazených do databáze tak činil 29,1 % z očekávaného počtu 20 000 pacientů v ČR (při uvažované prevalenci 1 : 500). DNA byla k dispozici od 3 487 nepříbuzných pacientů a mutace v genu pro LDL receptor nebo apoB byla prokázána u 1 131 z nich. Všechny důležité informace o chodu projektu, jeho organizačním zajištění a síti zúčastněných center je možno nalézt na webových stránkách ČSAT (http://athero.cz/cze/projekt‑medped).⁵

Kasuistika 1: klasická familiární hypercholesterolémie

Praktická lékařka zaslala do naší lipidové ambulance 51letou pacientku, kterou sledovala asi osm let pro hypercholesterolémii. Poslední tři roky byla pacientka léčena statinem (atorvastatin 10 mg denně). Před léčbou měla pacientka následující lipidogram: celkový cholesterol 8,02 mmol/l, LDL cholesterol 5,55 mmol/l, HDL cholesterol 2,04 mmol/l, triglyceridy 1,26 mmol/l. Při léčbě atorvastatinem došlo k výraznému zlepšení lipidogramu: celkový cholesterol byl 6,3 mmol/l, HDL 1,6 mmol/l, triglyceridy 1,1 mmol/l, LDL cholesterol 3,06 mmol/l. Praktická lékařka zjistila výrazně pozitivní rodinnou anamnézu stran kardiovaskulárního rizika (otec pacientky od 45 let léčen pro hypercholesterolémii, v jeho rodině častý výskyt infarktů myokardu – jeho otec měl infarkt myokardu (IM) cca v 68 letech, jeho děd měl také IM, věk neví; bratr otce prodělal IM ve 45 letech, aortokoronární bypass v 50 letech, zemřel v 63 letech; matka otce zemřela na následky CMP v 67 letech, CMP prodělala v 60 letech; matka pacientky má normální cholesterolémii – 3,8 mmol/l, její matka zemřela na CMP v 72 letech, otec zemřel na CMP v 75 letech; sestra matky byla léčena pro diagnózu hypercholesterolémie, má dva syny, oba sledováni pro hypercholesterolémii, jeden užívá léky; bylo také doplněno, že i manžel pacientky je léčen pro hypercholesterolémii a má navíc silně pozitivní rodinnou anamnézu předčasné manifestace KVO u svých příbuzných). Proto vyslovila praktická lékařka podezření na genetickou podstatu hypercholesterolémie a pacientku zcela správně zaslala k podrobnějšímu vyšetření do nejbližší spádové specializované lipidové ambulance, zařazené do projektu MEDPED.

Lékař lipidové ambulance učinil závěr: familiární hypercholesterolémie, fenotyp IIa dle Fredricksona, pozitivní rodinná anamnéza předčasné orgánové manifestace aterosklerózy. Upravil dávku atorvastatinu na 20 mg denně a pozval k dalšímu vyšetření nejen pacientku – probanda, ale i její dva dospělé syny. Při kontrole byla také odebrána krev na genetické vyšetření a ke kontrole byli pozváni i oba synové pacientky. Mladšímu synovi pacientky je 30 let. Jeho lipidogram bez léčby byl následující: celkový cholesterol 8,54 mmol/l, HDL cholesterol 1,01 mmol/l, LDL cholesterol 6,11 mmol/l, triglyceridy 3,31 mmol/l, apoA 1,36 mmol/l, apoB 1,90 mmol/l, lipoprotein(a) 0,17 mmol/l. Pacientovi byla doporučena kombinovaná léčba hypercholesterolémie (atorvastatin, ezetimib). Tento pacient je dosud bezdětný. U staršího syna pacientky, kterému je 31 let, byla navíc prokázána pomocí ultrazvukového vyšetření karotických tepen přítomnost aterosklerotických změn. Jeho lipidogram bez léčby byl následující: celkový cholesterol 8,4 mmol/l, HDL cholesterol 0,99 mmol/l, LDL cholesterol 5,55 mmol/l, triglyceridy 1,3 mmol/l, apoA 1,07 mmol/l, apoB 1,20 mmol/l, lipoprotein(a) 0,16 mmol/l. Pacient již užíval rosuvastatin 10 mg denně na doporučení praktického lékaře, léčba však dosud nevedla k dosažení cílových hodnot lipidogramu (celkový cholesterol 5,31 mmol/l, HDL cholesterol 1,06 mmol/l, LDL cholesterol 4,03 mmol/l). Pacientovi byla doporučena kombinovaná léčba hypercholesterolémie (rosuvastatin, ezetimib). Pacient má dvě dcery (4 roky, 2 roky), u nichž nebyla cholesterolémie dosud vyšetřena – pacientovi bylo doporučeno obrátit se na ošetřujícího pediatra se žádostí o příležitostné vyšetření lipidogramu u obou dcer.

Následující vyšetření prokázala u obou synů familiární hypercholesterolémii – mutaci v genu pro LDL‑receptor, a stanovila tak u nich diagnózu heterozygotní formy familiární hypercholesterolémie, mutaci v genu pro LDL‑receptor (exon E12, p.Gly592Glu [c.1775G>A]). U rodičů (matky a otce) nebyla tato mutace dosud prokázána, na základě klinických údajů je však nejvýše pravděpodobná alespoň u jednoho z nich.

Kasuistika 2: familiární defekt apo B‑100 (FDB)

Praktický lékař zaslal do naší lipidové ambulance 54letého pacienta, u kterého prokázal hypercholesterolémii a výrazně pozitivní rodinnou anamnézu KVO (otec dosud žije, je mu 79 let, prodělal čtyřnásobný aortokoronární bypass zhruba v 65 letech, léčen pro dg. angina pectoris cca od 50 let věku a má hypercholesterolémii, jeho otec zemřel na IM v 75 letech, jeho matka zemřela na IM v 74 letech; otcova sestra má dg. hypercholesterolémie; matka žije, cholesterol nemá zvýšený, její otec zemřel mladý v 36 letech na krvácení ze žaludečního vředu, její matka zemřela v 80 letech; pacient má tři děti, dcera má dg. hypercholesterolémie, další dcera i syn mají normální cholesterol; sestra zdráva, dva bratři mají dg. hypercholesterolémie, jsou léčeni). Pacienta léčil praktický lékař zpočátku dietou, poté atorvastatinem, ale pro intoleranci (bolesti kloubů) byla léčba statinem přerušena a byla zahájena léčba fenofibrátem. Při léčbě fenofibrátem v dávce 267 mg denně byl lipidogram pacienta následující: celkový cholesterol 6,08 mmol/l, HDL cholesterol 1,29 mmol/l, LDL cholesterol 4,07 mmol/l, triglyceridy 0,80 mmol/l.

Lékař lipidové ambulance učinil po vyšetření pacienta závěr: familiární hypercholesterolémie, fenotyp IIa dle Fredricksona, anamnéza intolerance atorvastatinu (Atoris tbl.), pozitivní rodinná anamnéza předčasné orgánové manifestace aterosklerózy. Do výsledku genetického vyšetření dyslipidémie ponechal v léčbě fenofibrát a pozval k dalšímu vyšetření nejen pacienta, ale i jeho dceru. Při kontrole byla také odebrána krev na genetické vyšetření.

Dceři probanda je 20 let. Praktický lékař u ní zjistil hypercholesterolémii od 19 let věku. Dietní režim nevedl k úpravě hypercholesterolémie, proto byla zahájena léčba 10 mg, poté 20 mg simvastatinu denně. Lipidogram po prvním měsíci léčby byl následující: celkový cholesterol 8,52 mmol/l, HDL cholesterol 1,88 mmol/l, LDL cholesterol 6,25 mmol/l, triglyceridy 1,13 mmol/l. Do budoucna je pravděpodobné, že bude nutné upravit dávku či typ hypolipidemika.

Následující vyšetření prokázala u otce – probanda i u 20leté dcery familiární hypercholesterolémii – familiární defekt apoB‑100 (FDB), způsobený mutací genu pro apolipoprotein B, který je ligandem pro LDL‑receptor. Bude indikováno také genetické vyšetření u dalších dvou dětí probanda, protože i jedinci s hodnotami cholesterolu, které nesplňují diagnostická kritéria FH, mají vysoké riziko předčasné klinické manifestace aterosklerózy, pokud jsou nositeli kauzální mutace FH.

Závěr

Praktičtí lékaři mají nezastupitelnou úlohu ve vyhledávání pacientů s dědičnou formou závažné hyperlipidémie. Mladší jedinci s hypercholesterolémií, kteří mají dle skórovacích tabulek nízké absolutní riziko, jsou ve skutečnosti zatíženi vysokým relativním rizikem, které vyžaduje intervenci minimálně změnou životního stylu. V České republice probíhá pod záštitou České společnosti pro aterosklerózu iniciativa zaměřená na včasnou identifikaci osob s familiární hypercholesterolémií (FH) ohrožených infarktem myokardu a úmrtím v mladém věku. Jejím cílem je diagnostikovat onemocnění již v asymptomatickém stadiu mezi příbuznými pacientů a včas zahájit hypolipidemickou intervenci. Tato iniciativa se nazývá MEDPED a zahrnuje v České republice rozsáhlou síť center a specializovaných pracovišť zabývajících se diagnostikou a léčbou závažných dyslipidémií. Praktičtí lékaři mohou najít všechny důležité informace o chodu projektu, jeho organizačním zajištění a síti zúčastněných center na webových stránkách ČSAT (http://athero.cz/cze/projekt‑medped). Naše sdělení ukazuje příklad spolupráce praktických lékařů s centrem sítě MEDPED, která umožnila včasné odhalení závažných forem vrozené poruchy metabolismu lipidů u mladých jedinců v postižených rodinách.

Tato práce byla podpořena projektem IGA MZd ČR č. NT14186, PRVOUK 37/12. Poděkování patří sponzorujícím společnostem projektu MEDPED Pfizer, MSD a Krka. Práce byla již publikována v časopise Practicus 2013;12(9‑10):45–47.

Literatura

1. Šnejdrlová M. Dyslipidémie… tentokrát opravdu ryze prakticky. Practicus 2013;12(1):17–21.

2. Soška V, Vaverková H, Vrablík M, et al. Stanovisko výboru ČSAT k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2011. Vnitř Lék 2013;59(2):1–7.

3. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw‑Hill 2001;3:2863–2914.

4. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72:171–176.

5. Freiberger T, Vrablík M. 15 let projektu MedPed v České republice. Hypertenze Kardiovask Prevence 2013;2:58–60.

Zdroj: Medicína po promoci