Aktuální zkušenosti spolupráce praktického lékaře se specializovaným centrem pro léčbu roztroušené sklerózy

SOUHRN

Praktický lékař se setkává s nemocnými, u nichž byla diagnostikována roztroušená skleróza, ale může být prvním lékařem, který na tuto diagnózu pomyslí. To má zásadní význam pro další osud nemocného. Článek se věnuje diagnostice a možnostem léčby ve specializovaných centrech. Popisuje možnosti spolupráce praktického lékaře s centry v případech denní klinické praxe. Praktický lékař se setkává s problematikou očkování, předoperační přípravy, těhotenstvím, ale i s posudkovými záležitostmi.

Klíčová slova: roztroušená skleróza / klinicky izolovaný syndrom / příznaky / léčba / praktický lékař

SUMMARY

Practitioner meets with patients who were diagnosed with multiple sclerosis, but can be the first doctor who suggests this diagnosis. This is crucial for the fate of the patient. The article deals with the diagnosis and treatment options in specialized centers. It describes the possibilities of cooperation between a practitioner and centers in case of daily clinical practice. A practitioner meets with the issue of vaccination, preoperative preparation, pregnancy, but also the expert matters.

Key words: multiple sclerosis / clinically isolated syndrome / symptoms / treatment / practitioner

ÚVOD

Praktický lékař se setkává s celou řadou neurologických onemocnění. Jednou z nejčastějších chorob postihujících zejména lidi v produktivním věku s vysokým rizikem jejich invalidizace je roztroušená skleróza (RS). Nejčastěji probíhá pod obrazem tzv. relaps remitující formy RS (RR-RS), která v 80 % po cca 10–15 letech přechází do sekundárně progresivní formy. Relaps (ataka) se manifestuje objevením se nových neurologických příznaků trvajících déle než 24 hodin, pokud se nevyskytují příznaky celkového zánětu s teplotami. Klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome, CIS) je definován jako náhlý vznik ložiskových neurologických příznaků v souladu s možným rozvojem RS za předpokladu, že se vyloučí jiná neurologická diagnóza. Jde o první neurologickou epizodu, která může být monofokální (jednoložisková), při níž se ložiska projeví jen v jednom místě centrální nervové soustavy (CNS), nebo multifokální (víceložisková), kdy se projeví na různých místech. Nejméně častou formou je primárně progresivní, kdy se neurologické příznaky rozvíjejí postupně.

Roztroušená skleróza je autoimunitní onemocnění CNS s podílem neurodegenerace. Cílový autoantigen není přesně definován, jsou však objasněny mechanismy, které vedou k autoimunitnímu zánětu a atrofii. Dochází k dysregulaci T-buněk s aktivací T1 a T17 lymfocytů, produkci zánětlivých cytokinů, proliferaci makrofágů, mikroglie a CD8 buněk, které vedou k perivaskulární demyelinizaci a poškození axonů. Důsledkem opakovaných zánětlivých inzultů je tvorba plak zejména v bílé, ale i šedé hmotě mozkové a v míše, které jsou viditelné při vyšetření magnetickou rezonancí (MR). Zánět a atrofie však postihuje i normálně vypadající bílou hmotu.¹

DIAGNOSTIKA

Na RS je nutné pomýšlet v případě opakovaných relapsů a objektivního průkazu více než dvou lézí na MR mozku a míchy. V případě více než jednoho relapsu je požadavkem průkaz více než jedné léze ve dvou ze čtyř typických oblastí na MR (juxtakortikální, periventrikulární, infratentoriální nebo míšní). Snaha je zachytit onemocnění ve fázi CIS. V případě multifokální klinické manifestace je důkazem současná přítomnost lézí na MR nesytících se, ale i sytících se po aplikaci kontrastní látky nebo zvýšení počtu či objemu lézí s odstupem několika měsíců. V případě monofokální klinické epizody je požadavkem diseminace v čase a prostoru na MR (různorodost lézí v čase a přítomnost lézí v typických oblastech).²

Nejčastějšími prvními projevy bývají poruchy citlivosti nebo retrobulbární neuritida. Pacient může udávat hypestezii nebo parestezie, které přesně neodpovídají obvyklé distribuci nervu nebo nervového kořene. Zánět očního nervu se projevuje mlhavým monokulárním viděním či skotomy a retrobulbární bolestí zejména při pohybu bulbem. Mezi další příznaky patří poruchy motoriky, rovnováhy, koordinace, dysfunkce sfinkterů apod. Symptomy odpovídají lokalizaci plaky.³ Mezi nespecifické, ale časté příznaky patří únava, deprese a kognitivní poruchy.

Podpořit nebo zpochybnit diagnózu RS může vyšetření mozkomíšního moku. Typický je nález více než dvou oligoklonálních pásů v likvoru, které nemají korelát v séru. Asymptomatické léze může odhalit vyšetření evokovanými potenciály, zejména zrakovými.

Prognóza onemocnění je horší u žen s pozdější klinickou manifestací s častými relapsy, projevující se poruchami motoriky a koordinace s poruchou chůze a s neúplnou remisí.

TERAPIE

Poznatek, že RS je chronické onemocnění, vedl logicky k filozofii trvalé léčby. Prvním přípravkem zavedeným do léčebné praxe u RR-RS je interferon β-1b (IFNβ-1b), podávaný subkutánně. Brzy následovaly interferony β-1a (IFNβ-1a). Interferon β je cytokin produkovaný fibroblasty. Působí zejména protizánětlivě a antiproliferativně. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří chřipkové příznaky a lokální reakce (erytémy). U části pacientů se mohou tvořit neutralizující protilátky, které blokují účinek léčby.

Kromě IFNβ patří mezi léky první volby i glatiramer acetát. Je to směs čtyř aminokyselin, obsažených v bazickém myeloproteinu, který je součástí myelinového vlákna. Působí mechanismem „falešného“ autoantigenu tak, že aktivuje Th 2 buněčnou odpověď s produkcí protizánětlivých cytokinů. Aplikuje se podkožně každý den. V některých případech se objevují v místě vpichu lipoatrofie. Jeho klinický účinek je podobný jako u IFNβ. Ve srovnání s placebem dochází k redukci relapsů asi o jednu třetinu, ke snížení disability a snížení aktivity na MR. Další klinické zkoušky prokázaly u obou skupin léků významné oddálení další klinické epizody u CIS, a tím oddálení ireverzibilního neurologického postižení. Snahou je tedy zahájit léčbu co nejdříve.⁴ U všech těchto léků jsou k dispozici autoinjektory usnadňující aplikaci.

Další výzkum směřoval k ověření účinnosti některých monoklonálních protilátek a perorálních léků. První monoklonální protilátkou, která je t. č. k dispozici a je současně nejúčinnější léčbou RS, je natalizumab. Snižuje frekvenci relapsů o 68 % vůči placebu. Natalizumab je antagonistou α4-integrinu na povrchu aktivovaných T-lymfocytů, které se nemohou dostat přes hematoencefalickou bariéru. Podává se jednou měsíčně nitrožilní infuzí. Nejzávažnější komplikací léčby je manifestace progresivní multifokální leukoencefalopatie, způsobené oportunní infekcí JC virem.⁵ Proto je při léčbě nutné striktně dodržovat zásady farmakovigilance.

Prvním perorálním lékem je fingolimod (FTY720). Je modulátorem sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů, jejichž redukce snižuje únik lymfocytů z lymfatických uzlin. Tím dochází k ovlivnění cirkulace prozánětlivých lymfocytů, omezení jejich vstupu do centrálního nervového systému a k redukci patologické autoimunitní odpovědi vedoucí k rozvoji onemocnění RS. FTY720 je prvním perorálním imunomodulačním přípravkem, který ovlivňuje klinickou aktivitu RS dokumentovanou snížením počtu relapsů, snížením invalidity i zlepšením nálezu na magnetické rezonanci. Nežádoucími účinky jsou zejména lymfopenie, bradykardie a riziko makulárního edému.⁶

Léky první volby jsou indikovány u CIS a klinicky definitivní RR-RS, pokud jsou dokumentovány dvě ataky za jeden rok nebo tři ataky během dvou let. Všechny ataky musejí být tak závažné, že byly léčeny methylprednisolonem. V případě neúčinnosti v rámci léčby první volby nebo špatné tolerance (v případě tvorby protilátek u IFNβ) lze léky mezi sebou zaměnit. V situaci, kdy je onemocnění aktivní i při léčbě 1. volby, se přechází na léčbu 2. volby.

V dohledné době lze očekávat zavedení dalších perorálních léků (dimethylfumarát a teriflunomid) a další monoklonální protilátky (alemtuzumab). Jiné léky jsou v různých fázích klinických zkoušek. Pro maligní formy onemocnění lze zkusit podání imunosupresiv (mitoxantron, cyklofosfamid) nebo provést autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Léčba pokročilých forem choroby je většinou neúčinná, protože převažující neurodegeneraci neumíme dosud účinně ovlivnit. Symptomatickou léčbou ovlivňujeme bolest, spasticitu, depresi, poruchy sfinkterů, třes apod. Léčba ataky spočívá v podání methylprednisolonu v dávce 3–5 g, který zkracuje dobu rekonvalescence a snižuje výsledný neurologický deficit.

CENTRA PRO DIAGNOSTIKU A TERAPII ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Počátkem 90. let minulého století vzniklo několik málo ambulancí věnujících se problematice RS. Další rozvoj poznání imunopatogeneze RS, zdokonalování diagnostických metod a zavádění léků ovlivňujících průběh onemocnění (DMD) do klinické praxe vyvolaly potřebu vytvořit síť specializovaných pracovišť, center pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění, tzv. RS center. V roce 1998 vyšla ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR vyhláška, která definuje vznik a provoz těchto pracovišť. ⁷

RS centrum se zřizovalo jako specializované pracoviště v rámci zdravotnického zařízení při neurologických pracovištích, nejčastěji neurologických klinikách. Centra zajišťují základní i specializovanou diagnostickou a terapeutickou péči o nemocné s demyelinizačním onemocněním, a to převážně ambulantní formou, některá z nich se podílejí na školicí a vědeckovýzkumné činnosti. RS centra tak umožňují účelné soustředění prostředků ke klinické a výzkumné činnosti. Jejich činnost je multidisciplinární. RS centra mají kromě personálních a technických předpokladů určený rozsah činnosti. Kromě základní ambulantní péče spočívající v diagnostice, diferenciální diagnostice a stanovení léčebného plánu se zabývají i specializovanými diagnostickými a léčebnými postupy u rychle progredujících a komplikovaných stavů.

Na základě vyhlášky vznikla během několika let síť patnácti RS center poskytujících kvalifikovanou péči několika tisícům pacientů. Hrazení DMD bylo zpočátku realizováno centrálními nákupy, kdy indikace k léčbě probíhala na základě konsenzu mezi poskytovateli zdravotní péče a zástupci odborné společnosti. V současné době je léčba DMD hrazena na základě úhradové vyhlášky, DMD spadají pod tzv. centrové léky.

V souvislosti s očekávanými registracemi nových perorálních léků a biologik do léčebné praxe nastává nesoulad mezi doporučenými léčebnými postupy a možnostmi úhrady poskytovateli zdravotní péče.⁸

ROLE PRAKTICKÉHO LÉKAŘE A JEHO SPOLUPRÁCE S CENTREM

Kromě toho, že praktický lékař může jako první pomyslet na možnost prvních příznaků RS a odeslat nemocného ke specialistovi, setkává se s pacienty ve své denní klinické praxi. U čerstvě diagnostikovaných pacientů může sdělení diagnózy způsobit šok. Tito lidé potřebují citlivý a trpělivý přístup. Je jim třeba realisticky vysvětlit prognózu onemocnění a možnosti léčby. V některých případech je dokonce nutná podpůrná psychoterapie.

U pacientů léčených DMD je nutné monitorovat krevní obraz, zejména počet leukocytů, lymfocytů a neutrofilů a dále biochemické parametry, zejména jaterní testy. Kontroly probíhají v centrech jednou za tři měsíce. U léčby natalizumabem je nutná kontrola absolutního počtu lymfocytů a neutrofilů před každou infuzí. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné interní a oční vyšetření a po podání první dávky je nezbytná šestihodinová monitorace EKG. Nemocní nesmějí užívat beta-blokátory. U pacientů užívajících dlouhodobě kortikosteroidy je nutné chránit žaludeční sliznici inhibitory protonové pumpy.

Velkou pozornost je třeba věnovat riziku osteoporózy, zejména u postmenopauzálních žen. Preventivně, zejména u nemocných užívajících kortikosteroidy je nutné podávat přípravky s kalciem a vitamin D. U rizikových pacientů je nutné kontrolovat po dvou letech kostní denzitometrii a v případě průkazu osteoporózy zavést léčbu bifosfonáty nebo biologickou léčbu.⁹

Zajímavé je zjištění, že nedostatek vitaminu D je jedním z rizikových faktorů manifestace RS a její exacerbace. To může částečně vysvětlovat, proč je RS častější v zemích mírného pásma a dále na sever. Dnes je proto běžné průběžné vyšetření koncentrace vitaminu D a při zjištění hypovitaminózy zavedení suplementační léčby. Vhodná je i dieta bohatá na vitamin D. Dalším rizikovým faktorem se ukázalo kouření (vyšší incidence RS u kuřáků) a prodělaná infekce virem Ebsteina-Barrové.¹⁰

Diskutovaným tématem je očkování. Vždy je nutné zvážit riziko proti přínosu. Vakcinace se rozhodně nedoporučuje v období relapsu. Většina prací se shoduje na tom, že se jednoznačně neprokázalo zvýšené riziko manifestace nebo exacerbace po očkování BCG vakcínou a po vakcinaci proti chřipce, hepatitidě B, poliomyelitidě, tyfu, tetanu a lidskému papilomaviru. Naopak vakcinace proti žluté zimnici přináší zvýšené riziko relapsů. Rizikové jsou též živé atenuované vakcíny. U pacientů užívajících imunosupresiva může dojít ke snížení tvorby protilátek.^11,12

Obavy, že by stresová situace nebo celková anestezie při chirurgických výkonech byly rizikem rozvoje ataky, se ukázaly jako liché. Proto není třeba pacienty nijak premedikovat. Pooperační infekční komplikace však vyvolávající příčinou relapsu být mohou.

U žen v reprodukčním věku je lékař postaven před otázku, jaké je riziko gravidity. Není to tak dávno, kdy byla diagnóza RS indikací k umělému přerušení těhotenství! V současné době, pokud je choroba pod kontrolou, není důvod těhotenství bránit. Gravidita je dokonce obdobím, kdy dochází k „fyziologické“ imunosupresi, takže exacerbace RS během gravidity je velmi vzácná. U žen s vysokou aktivitou nemoci před otěhotněním byla pozorována zvýšená aktivita i v poporodním období. Ženy léčené IFNβ, glatiramer acetátem a natalizumabem musejí léčbu ukončit přesto, že řada studií neprokázala teratogenní účinek ani nižší porodní hmotnost. Ženy léčené fingolimodem musejí léčbu ukončit ještě před otěhotněním pro prokázanou teratogenicitu. Léčba se znovu zahajuje po ukončení laktace, nejpozději šest až devět měsíců po porodu. Samotný porod lze ve většině případů vést per vias naturales.¹³

V indikovaných případech je nutná rehabilitace, zejména v případech významnější poruchy motoriky a stability. Při parézách se velmi rychle mění pohybový stereotyp, který je nutné korigovat. Své postavení má i lázeňské léčení, které je indikováno ošetřujícím neurologem, samozřejmě v období stabilizace onemocnění.

V počátcích nemoci není nutné žádné pracovní omezení. Akutní relaps vyžaduje většinou pracovní zneschopnění. Pokročilejší fáze onemocnění jsou spojeny s celou řadou problémů. Jsou narušeny partnerské vztahy, pacienti často tají svou chorobu tak, aby nepřišli o zaměstnání. Pokud o ně přijdou, hledají možnost finanční kompenzace. Jako nejjednodušší řešení se jeví usilovat o invalidní důchod, nejlépe třetího stupně. Bylo však prokázáno, že toto řešení přináší spíše vyčlenění nemocného ze společnosti, urychlení progrese kognitivních funkcí a rychlejší progresi nemoci. Určení stupně invalidity se řídí t. č. zákonem č. 306/2008 Sb. a prováděcí vyhláškou o posuzování invalidity č. 359/2009 Sb. Kritéria jsou uvedena v příloze pod paragrafem 7. Hlavním kritériem je stupeň disability dle škály EDSS (Expanded Disability Status Scale), která u vyšších stupňů hodnotí zejména dosah chůze a nijak nezohledňuje ostatní funkce nervového sytému. Nemocný má nárok i na různé výhody, např. příspěvek na osobní automobil, nutné bezbariérové úpravy bytu apod., což je nejlépe možné řešit s příslušným sociálním pracovníkem.¹⁴

ZÁVĚR

Koncepce centralizované péče o pacienty s RS se neobejde bez spolupráce s celou řadou specialistů. Zcela zásadní postavení v tomto systému má nepochybně praktický lékař. Může zachytit onemocnění již v raném stadiu, což má pro pacienta zásadní význam. Podílí se na léčení komorbidit, podávání podpůrné léčby, zajištění psychoterapie, balneoterapie a rehabilitace. Rozhoduje o rizicích očkování po eventuální konzultaci se specializovaným centrem. Řeší pracovní neschopnost a posudkovou problematiku. Lze si představit zvýšení podílu a zainteresovanosti praktického lékaře na poskytování co možná nejkvalitnější péče o pacienty s RS.

LITERATURA

1. Nylander A, Hafler DA. Multiple sclerosis. J Clin Invest 2012;122:1180–1188.

2. Polman CH, Reingold SC, Banwel B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald kriteria. Ann Neurol 2011;69:292–302.

3. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11(2):157–169.

4. Havrdová E. Imunomodulační léčba roztroušené sklerózy. In: Havrdová E, et al. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta, 2013.

5. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al., A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899–910.

6. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387–401.

7. Podmínky zřizování Center pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění a návrh koncepce péče. In: Věstník MZ ČR, 1998, 6, s. 9–11.

8. Dufek M. Léčba roztroušené sklerózy v České republice – možnosti a realita. Neurol praxi 2004;15:31–35.

9. Dobson R, Ramagopalan S, Giovannoni G. Bone health and multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18:1522–1528.

10. Ramagopalan SV, Dobson R, Meier UC, Giovannoni G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol 2010;9:727–739.

11. Piťha J. Jaká rizika přináší očkování u pacientů s roztroušenou sklerózou. Mýty a realita. Neurol Praxi 2013; 14: 188–192.

12. Oreja-Guevara C, Wiendl H, Kieseier BC, Airas L; NeuroNet Study Group. Specific aspects of modern life for people with multiple sclerosis: considerations for the practitioner. Ther Adv Neurol Disord 2014;7:137–149.

13. Meluzínová E. Těhotenství a roztroušená skleróza. Neurol Praxi 2010;11:297–299.

14. Vachová M. Sociální aspekty roztroušené sklerózy. In: Havrdová E, et al. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta, 2013.

Zdroj: Medicína po promoci