Nemoc, kde každý věk přináší nové výzvy

„Za úroveň péče o děti s tuberózní sklerózou se české zdravotnictví nemusí stydět,“ říká MUDr. Bořivoj Petrák, CSc., z Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, který se na léčbu tohoto vzácného onemocnění dlouhodobě specializuje.

Osudy velké části českých, ale i slovenských pacientů s tuberózní sklerózou jsou nějak navázány na ambulanci, kterou vedete. Jak jste se k této problematice dostal?

Nemohu říci, že by mi ji někdo vnucoval. Pro téma své atestační práce z dětské neurologie jsem si v roce 1993 vybral neurokutánní syndromy, mezi které tuberózní skleróza patří. Této oblasti se v té době v podstatě nikdo nevěnoval. Jde o vzácná multisystémová postižení s pestrou symptomatologií. Právě ten přesah do jiných oborů – nefrologie, kardiologie nebo dermatologie – mě přitahoval, velká styčná plocha je rovněž s onkologií, i když naštěstí drtivá většina nádorových procesů je u našich nemocných benigní a k malignizaci dochází jen vzácně. Na druhou stranu se kvůli této obrovské variabilitě někdy obtížně vybírá, kdo má být hlavním koordinátorem péče. Ve své atestační práci jsem tehdy (v roce 1993) zhodnotil skupinu pacientů s neurofibromatózou typu 1 a skupinu dětí s tuberózní sklerózou. Po složení atestace z dětské neurologie jsem od roku 1993 začal tyto pacienty soustavně sledovat a postupně budovat specializovanou ambulanci pro neurokutánní syndromy – minimálně u dětí je u nás jedinou svého druhu.

Jak je kapacita této ambulance naplněna?

Zcela. Postupně se prodlužovaly objednací lhůty až do stavu, který mě vůbec netěší. Každoročně v ní poprvé vyšetříme nebo zkontrolujeme zhruba 300 dětí, nejvíce s neurofibromatózou typu 1, dětí s tuberózní sklerózou je nyní sledováno tak 40.

Jak se k vám pacienti dostávají?

Jsem dětský neurolog, který pracuje na klinickém pracovišti, takže klasicky přicházeli a přicházejí pacienti odeslaní k vyšetření pro psychomotorickou retardaci a/nebo pro rozvoj či dekompenzaci epilepsie. V posledních patnácti letech se nám daří aktivní záchyt nových pacientů již ve velmi časném věku. Nejčasnějším diagnostickým příznakem tuberózní sklerózy je rhabdomyom srdce, benigní vrozený nádor, který je někdy diagnostikován už prenatálně, případně perinatálně.

Díky velmi dobré centralizaci péče v dětské kardiologii se mnoho těchto dětí dostává do Dětského kardiocentra FN Motol, se kterým úzce spolupracuji. U pacientů s vícečetným rhabdomyomem je až 90% pravděpodobnost, že u nich půjde o tuberózní sklerózu. Operovat je nutné jen asi desetinu dětí s rhabdomyomem, častěji tento nádor spontánně regreduje až mizí, i když u některých pacientů přetrvávají převodní poruchy, nejčastěji WPW syndrom. Ke stanovení diagnózy tuberózní sklerózy je většinou třeba doplnit magnetickou rezonanci mozku. Magnetickou rezonanci je možné provést už prenatálně. Můžeme tak mít správnou diagnózu už u novorozence. Takto odhalíme jedno až čtyři děti s tuberózní sklerózou za rok.

Neurologický nález v tu dobu ještě nebývá vyjádřen, ale dítě je přesto nutné neurologicky sledovat a co nejdříve podchytit rozvoj časné komplikace – epilepsie, a tu pak intenzivně léčit. Jsem přesvědčen, že tím přispíváme k lepšímu psychomotorickému vývoji těchto dětí. Proto bych byl velmi rád, kdyby kolegové z celé republiky kontaktovali naše pracoviště již v době prenatálního či perinatálního období života dítěte s rhabdomyomem srdce a umožnili nám poskytnout jim naši neurologickou péči již od nejčasnějšího období života. Je třeba ještě zdůraznit, že tuberózní skleróza se vyskytuje ve dvou typech – jako tuberózní skleróza typ 1 a typ 2.

Doporučujete pak vyšetření i rodinných příslušníků?

Neurokutánní syndromy jsou řazeny mezi dědičná onemocnění, jsou však zároveň charakteristické velmi vysokým výskytem sporadických forem – nová mutace (sporadický výskyt) se například u tuberózní sklerózy vyskytuje u 60 až 80 procent pacientů.

Domnívám se, že genetické vyšetření má proběhnout u každé rodiny, kde je alespoň jeden její člen diagnostikován pro tuberózní sklerózu. Molekulárněgenetické vyšetření se v České republice provádí, je ale složité, protože je nutné vyšetřit dva geny – gen TSC1 a TSC2. Jde vlastně o dvě onemocnění, která jsou si fenotypově tak podobná, že je klinicky vnímáme jako jednu jednotku.

S postupujícím věkem se pak symptomatologie onemocnění rozšiřuje. Na co se tyto rodiny musejí připravit?

Projevy tuberózní sklerózy jsou věkově vázány. V raném věku dominuje kardiologická stránka, následně se rozvinou neurologické komplikace, později kožní problematika a v dospívání a dospělosti dominují závažné komplikace nefrologické a často psychiatrické. Nástup neurologických projevů je poměrně rychlý. Udává se, že 90 % procent pacientů s tuberózní sklerózou má někdy v průběhu života epileptický záchvat, z toho tři čtvrtiny pacientů mají první epileptický záchvat do jednoho roku věku. Tyto první epileptické záchvaty mají především charakter parciálních motorických záchvatů a méně často podobu bleskových křečí. Epilepsie se negativně podílí na dalším psychomotorickém vývoji, proto u tuberózní sklerózy nasazujeme antiepileptickou terapii okamžitě po prvním záchvatu a jako lék volby preferujeme vigabatrin. Znovu je zde třeba zdůraznit již dříve uvedenou skutečnost, že co nejčasnější podchycení pacienta s tuberózní sklerózou a rozvojem epilepsie má obrovský význam.

Pro okolí mohou být ale nejnápadnější změny na kůži…

Ano, ale ty se většinou objeví později. Hypomelanotické makuly, které svítí pod UV světlem, se většinou manifestují v batolecím věku – jejich výskyt v novorozeneckém období je vzácný. Mohou se projevit i světlým pramenem vlasů. Ve školním věku se přidávají angiofibromy v obličeji a epidermální névy na zádech, ještě později nastupují změny kolem nehtů ve smyslu fibromu. Především angiofibromy v obličeji bývají nápadné a kosmeticky významné. Hlavním terapeutickým prostředkem je zde v současné době terapie laserem.

Jak je to s nefrologickými projevy? Mohou nemocné ohrožovat na životě?

Mohou. Přibližně od desátého roku života začínáme u pacientů s tuberózní sklerózou ve větší míře detekovat cysty a angiomyolipomy ledvin. Podobné postižení nacházíme i na játrech, ale tam to kupodivu příliš nevadí, snad jen v případě masivního krvácení. Nejčastější důvody úmrtí na tuberózní sklerózu vycházejí právě z postižení ledvin. Tyto nádory, byť benigní, často vedou svým rychlým růstem a velikostí k nutnosti dialýzy a operace nebo transplantace ledvin. Postižení ledvin je hodnoceno jako nejčastější příčina úmrtí pacientů s tuberózní sklerózou v dospělém věku.

A co postižení neurokognitivních schopností?

Už od časného věku jsou patrné neuropsychiatrické problémy, včetně mentální retardace. Poruchy autistického spektra reálně postihují kolem 30–40 procent nemocných, časté jsou poruchy chování a učení. S postupem času se (hlavně v době dospívání a dospělosti) často manifestuje agresivita a autoagresivita. Ani to však nemusí být pravidlem. Mezi pacienty s tuberózní sklerózou jsou také absolventi středních a vysokých škol. I tady se ukazuje nesmírná variabilita projevů tohoto onemocnění. Někdo se uplatní i v exponovaném zaměstnání a na druhém pólu jsou ti, kteří jsou zcela závislí na pomoci druhých.

Mohl byste popsat specifické možnosti léčby tuberózní sklerózy?

Terapie u pacientů s tuberózní sklerózou byla dlouhou dobu pouze symptomatická. Když jsem v roce 2004 slyšel na kongresu informaci o cíleném účinku rapamycinu na angiomyolipomy ledvin, byla to pro mne i pro všechny naše pacienty s tuberózní sklerózou informace mimořádně důležitá. Účinek rapamycinu na tuberózní sklerózu cestou inhibice kinázy mTOR byl náhodně prokázán v devadesátých letech. Rapamycin byl používán jako imunosupresivum u pacientů po transplantaci ledvin a ukázalo se, že má vliv na angiomyolipomy u pacientů s tuberózní sklerózou, má ale také četné nežádoucí účinky. Proto dalším krokem bylo použití derivátu rapamycinu – everolimu, mTOR inhibitoru, který je již několik let používán v onkologii, především u nádorů ledvin. Everolimus již prošel klinickými zkouškami a v současné době je u tuberózní sklerózy terapií volby u angiomyolipomů ledvin a subependymálních obrovskobuněčných astrocytomů (SEGA) v oblasti postranních mozkových komor a foramen Monroe. Z hlediska terapie SEGA ho lze použít také u dětí.

Jakou zkušenost s touto léčbou máte vy?

Everolimus je v České republice registrován již také z indikace terapie SEGA u dětí s tuberózní sklerózou. Několika dětem jsem everolimus z této indikace podával a moje zkušenost koresponduje s literárními údaji – velikost SEGA se během podávání léku výrazně zmenšila, ale nádor zcela nezmizel. Přípravek je nutno podávat dlouhodobě, možná trvale. Současně je třeba připomenout, že neurochirurgické řešení SEGA je zde stále „klasickou“ léčebnou cestou a je nadále plnohodnotným terapeutickým řešením. Je ale výborné, že je možné si vybrat postup dle klinického stavu pacienta. Velkou naději pak vkládám do terapie everolimem u angiomyolipomů ledvin u dospívajících a dospělých s tuberózní sklerózou. Indikace této terapie bude jistě posílena v případě, že bude nalezeno několik patologických stavů, které bude tento přípravek moci ovlivnit současně (např. současně SEGA a angiomyolipomy).

Pokusil bych se to říct parafrází – je to malý krok pro lidstvo, ale velký skok pro tuberózní sklerózu.

Jak je tato léčba dostupná?

Jak už jsem řekl, tuberózní skleróza je u everolimu schválená indikace, je stanovena cena přípravku, ale není stanovena úhrada zdravotními pojišťovnami. V individuálních případech to řešíme přes paragraf 16 a žádostí přes revizní lékaře. Terapie je zatím ekonomicky náročná.

Kolik pacientů by u nás z této léčby mohlo profitovat?

Můj odhad je, že ve všech indikacích v dětském i dospělém věku by takových pacientů mohlo být v celé republice kolem padesáti.

Co české zdravotnictví dluží rodinám, které se potýkají s tímto onemocněním?

S tím slovem dluh tak úplně nesouhlasím, nejsme na tom hůře než jiné vyspělé země a v něčem jsme na tom lépe. Určitě by těmto rodinám pomohlo, kdyby existovalo centrum specializované na tyto diagnózy v dětském věku i v dospělosti. To ale není časté ani v zahraničí. V zahraničí jsou ambulance většinou ohraničené jednou diagnózou – neurofibromatózou typu 1 nebo tuberózní sklerózou. Neurokutánní syndromy je skupina vzácných onemocnění, která mají společné charakteristiky. Já bych si proto přál zařízení, kam by docházeli pacienti s celým spektrem neurokutánních onemocnění a našli by tam zdravotníky, kteří jejich onemocnění (mnohdy vzácnému až raritnímu) rozumějí.

Jak vidíte úlohu pacientských organizací?

Ta může být velmi zásadní a postupně se to ukazuje i u nás. Když jsme se s komunitou rodičů dětí s tuberózní sklerózou poprvé sešli v roce 1996, naším hlavním zájmem bylo navázat kontakt, sejít se s někým, kdo má stejný problém, podělit se o něj a nebýt sám. Vždycky mě těšilo, kolik přátelských vztahů mezi jednotlivými rodinami vzniklo. Významnou roli pak hrála dostupnost zdravotnického zařízení, kde této vzácné diagnóze lékaři rozumějí. Nyní, o dvacet let později, dochází k určitému restartu pacientských aktivit a vidíme, že rodiny pacientů a jejich přátelé se teď chtějí podílet i aktivně na vývoji znalostí v dané oblasti, chtějí nějak přispět k rozvoji znalostí o diagnóze, která je trápí – a také mohou přispět, jejich hlas je slyšet.

Zdroj: Medical Tribune