Subependymální obrovskobuněčný astrocytom u pacientů s TSC

Tuberózní skleróza (komplex tuberózní sklerózy, TSC) je onemocnění ze skupiny neurokutánních syndromů (dříve fakomatóz), geneticky podmíněných systémových chorob postihujících nervový systém a kůži. Pro toto onemocnění je charakteristický nález hamartogenních a nádorových lézí v centrální nervové soustavě a dalších orgánových systémech. Neurologické projevy mohou být také zcela dominující patologií a jednou z komplikací TSC je přítomnost subependymálního obrovskobuněčného astrocytomu (SEGA).

Klinická diagnostická kritéria a možnosti genetického testování dávají jednoznačný nástroj k časnému rozpoznání nemoci a multioborovému sledování pacientů. Léčebným cílem by měla být časná intervence snižující morbiditu a mortalitu přidružených symptomů a zvyšující kvalitu života jedinců s tuberózní sklerózou. Klinické obtíže i míra jejich závažnosti je u jednotlivých pacientů s TSC velmi různorodá.

Dnes platná diagnostická kritéria (jedenáct „velkých“ a šest „malých“ znaků) jsou uvedena v tabulce. Důležitá je znalost věkově podmíněné manifestace obvyklých znaků TSC v průběhu dětství, dospívání a dospělosti, jak ji shrnuje graf.

Manifestace symptomů je věkově vázaná

Rhabdomyomy srdce mohou být nalezeny již při prenatálním ultrazvukovém vyšetření v rámci fetálního screeningu, výskyt je udáván až u dvou třetin všech případů tuberózní sklerózy. Postižení kůže je v průběhu života patrno téměř u všech nemocných, typické jsou angiofibromy v obličeji (adenoma sebaceum Pringle). Tento klinický obraz se rozvíjí postupně, zpočátku mohou angiofibromy unikat pozornosti nebo být zaměněny za jiné kožní léze. Do obrazu TSC dále patří depigmentace (hypomelanotické makuly), unguální fibromy a névy z pojivové tkáně, tzv. šagrénové skvrny a další. Neurologické projevy mohou být u TSC zcela dominující patologií. U řady případů TSC je prvním projevem nemoci epileptický paroxysmus, který se přibližně v 70 % případů objevuje již v průběhu prvního roku života dítěte, záchvatová aktivita má u jedné třetiny nemocných charakter infantilních spasmů (bleskové křeče), dále bývají přítomny parciální simplexní paroxysmy a parciální komplexní paroxysmy a atypické absence. Velmi časté jsou neuropsychiatrické poruchy asociované s TSC, z nejčastějších jde o postižení intelektu, poruchu autistického spektra, poruchu pozornosti s hyperaktivitou, depresivní a úzkostnou poruchu a další.

Postižení ledvin je během života přítomno až u 85 % všech osob s TSC, zahrnuje jak výskyt angiomyolipomů ledvin (AML) mezenchymálního původu, tak epiteliální patologii (epiteliální cysty, onkocytomy, renální karcinomy). Renální komplikace angiomyolipomů ledvin souvisejí s řadou předčasných úmrtí pacientů s TSC. Proaktivní přístup vedoucí k ochraně reziduální funkce zdravého ledvinného parenchymu může oddálit rozvoj chronické renální insuficience a terminálního selhání ledvin (profylaktická/preemptivní embolizace angiomyolipomů cestou a. renalis, především při průkazu významných aneurysmat a u symptomatických případů; farmakologická léčba angiomyolipomů ledvin mTOR inhibitory). Lymfangioleiomyomatóza je primární plicní projev TSC vyskytující se téměř výhradně u žen. Až 40 % premenopauzálních žen s TSC má rentgenologické změny na plicích, u 5 % z nich jde o změny klinicky významné, v nejtěžších případech dochází ke kritické respirační nedostatečnosti vyžadující transplantaci plic. I pro lymfangioleiomyomatózu je mTOR inhibice slibnou léčebnou možností, jak ukazují jednotlivé kazuistiky; klinické studie v současnosti probíhají. U některých případů TSC byly popsány další vzácné klinické nádorové manifestace, např. chordomy a neuroendokrinní nádory.

Subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA) jsou benigní nádory u TSC, typicky vyrůstají v komorovém systému mozku, nejčastěji při foramen Monroi. SEGA nalézáme až u 20 % jedinců s TSC, postižení může být vícečetné, růstová fáze SEGA je typická pro první dvě dekády života. Nádory svým růstem mohou vyvolat obstrukční hydrocefalus a klinický obraz intrakraniální hypertenze. Chirurgické řešení je metodou volby, avšak radikální resekce SEGA není pro rozsah postižení či významná rizika pooperačního neurologického deficitu ve všech případech možná. U pacientů se SEGA, kteří vyžadují léčebný zásah, ale nejsou indikováni k chirurgické resekci, je dnes možností farmakologická léčba SEGA mTOR inhibitorem (everolimus, Votubia).

Možnosti farmakoterapie nádorových lézí u TS

Farmakologická léčba nádorů spjatých s tuberózní sklerózou vychází ze skutečnosti, že v tkáni subependymálního obrovskobuněčného astrocytomu i angiomyolipomů ledvin je přítomna hyperaktivita proteinového komplexu mTORC1, jehož hlavní složkou je proteinová kináza mTOR (mammalian target of rapamycin), což je farmakologicky ovlivnitelný molekulární terč. V návaznosti na první klinická pozorování Franze et al. z roku 2006 publikovali kanadští autoři v roce 2010 soubor tří dětských pacientů s TSC ve věku 9, 10 a 13 let, u nichž tříměsíční léčba mTOR inhibitorem vedla k redukci objemu rostoucího SEGA o 50–65 %. Ve stejném roce byly publikovány výsledky prospektivní, open‑label studie fáze I/II (C2485, NCT00411619), která ukázala, že léčba everolimem u pacientů s TSC a SEGA v růstové fázi je jednoznačně spjata s klinicky významnou redukcí objemu SEGA a zlepšením kvality života. Účinnost a bezpečnost everolimu v léčbě SEGA byla potvrzena v navazující prospektivní, mezinárodní, multicentrické, placebem kontrolované studii fáze III (studie EXIST‑1, NCT00789828). Na základě těchto dat získal everolimus registraci k léčbě SEGA jak v USA, tak v Evropě (FDA, 2010; EMA 2011) a je dnes indikován k léčbě pacientů se SEGA spojeným s TSC, kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému zákroku.

Klinické zkušenosti s léčbou mTOR inhibitorem

Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno je jedním ze dvou center v České republice poskytujících komplexní onkologickou péči dětem a mladistvým s nádorovými onemocněními; ročně je zde léčeno více než 130 nově diagnostikovaných pacientů s nádory. Jedním z nosných programů kliniky je léčba pacientů s nádory mozku a také rozvoj konceptu tzv. personalizované medicíny. V tomto kontextu v rámci mezioborové péče lékaři kliniky dispenzarizují jedince s nádorovými predispozičními syndromy a v indikovaných případech vedou léčbu asociovaných nádorů, včetně managementu případných akutních a pozdních nežádoucích účinků léčby.

Na Klinice dětské onkologie LF MU a FN Brno je v současnosti sedm pacientů s TSC, jejichž klinické postižení vyžadovalo na základě mezioborového konsensu léčebný zásah, ale případné chirurgické řešení nebylo možné. Indikací k nasazení mTOR inhibitoru byly: inoperabilní SEGA v růstové progresi (n = 4), mnohočetné bilaterální postižení angiomyolipomy ledvin v masivní růstové progresi (n = 1), inoperabilní chordom baze lební v růstové progresi (n = 1), renální postižení u TSC2/PKD1 mikrodelečního syndromu (n = 1). U všech pacientů došlo k jasnému klinickému benefitu (významné objemové zmenšení SEGA a AML, stabilizace velikosti chordomu, stabilizace ledvinných funkcí u pacienta s TSC2/PKD1 mikrodelečním syndromem). Léčba mTOR inhibitorem byla dobře tolerována, maximální akutní toxicity jsou stupně ≤ 2 (dominantně stomatitida a alterace metabolismu tuků). Pro ilustraci uvádíme případ patnáctiletého chlapce s TSC, u něhož víceložiskové postižení rostoucími SEGA vedlo k progresi šíře komorového systému a následně syndromu intrakraniální hypertenze s nutností zavedení ventrikuloperitoneální drenáže obou postranních komor ve dvou dobách. Při dalším růstu SEGA a nemožnosti radikální resekce byl chlapec indikován k léčbě mTOR inhibitorem. Obrázek ukazuje významnou objemovou redukci SEGA po třech a šestnácti měsících léčby everolimem u tohoto pacienta.

Literatura:

1. Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA (ed.). Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features and Therapeutics. Weinheim: Wiley‑VCH, 2010

2. Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49:243–254

3. Franz DN, Leonard J, Tudor C et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2006;59:490–498

4. Lam C, Bouffet E, Tabori U et al. Rapamycin (sirolimus) in tuberous sclerosis associated pediatric central nervous system tumors. Pediatr Blood Cancer. 2010;54:476–479

5. Krueger DA, Care MM, Holland K et al. Everolimus for subependymal giant‑cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med. 2010;363:1801–1811

6. Franz DN, Belousova E, Sparagana S et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST‑1): a multicentre, randomised, placebo‑controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381:125–132

7. Webb DW, Kabala J, Osborne JP. A population study of renal disease in patients with tuberous sclerosis. Br J Urol. 1994;74:151–154

8. Chatziioannou A, Gargas D, Malagari K et al. Transcatheter arterial embolization as therapy of renal angiomyolipomas: the evolution in 15 years of experience. Eur J Radiol. 2012;81:2308–2312

9. Zitterbart, K. mTOR inhibice: nové možnosti farmakologické léčby nádorů u pacientů s tuberózní sklerózou. Postgraduální medicína 2014;16:880–886

Zdroj: Medical Tribune