Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Úterý 02. červen 2020 | Svátek má Jarmil
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Kombinace cílené terapie s imunoterapií v léčbě melanomu s mutací BRAF: přísliby a výzvy

Kombinace cílené terapie s imunoterapií v léčbě melanomu s mutací BRAF: přísliby a výzvy

Journal of Clinical Oncology 3/2014
20.01.2015 13:22
Zdroj: Journal of Clinical of Oncology
Autor: Siwen Hu-Lieskovan, Lidia Robert, Blanca Homet Moreno a Antoni Ribas

SOUHRN

Nedávné přelomové změny v léčbě pokročilého melanomu jsou založeny na dosaženém vědeckém pokroku v oblasti onkogenní signalizace a imunobiologie tohoto zhoubného nádoru. Cílená terapie může přivodit úspěšnou blokádu onkogenní signalizace v melanomu s mutací BRAFV600 s vysokými počátečními četnostmi klinické odpovědi, avšak s podobně vysokými četnostmi pozdějšího relapsu. Aktivace imunitní odpovědi uvolněním inhibičních check-pointů může vést v určité skupině pacientů s melanomem k trvající odpovědi. Delší trvání odpovědi vzbudilo značný zájem o kombinaci obou terapeutických modalit jako nástroje k dosažení vysokých četností odpovědí delšího trvání. Kombinace inhibitorů BRAF a imunoterapie může být specifi cky směrována na driver mutaci BRAFV60 v nádorových buňkách a potenciálně senzibilizuje imunitní systém k protinádorovým aktivitám. Je však také stále více zjevné, že se účinky paradoxní aktivace dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy inhibitory BRAF, k níž dochází v buňkách bez mutace BRAF, projeví problémy spočívajícími ve významné hepatotoxicitě, s nimiž se setkaly první klinické studie, které hodnotily kombinaci inhibitoru BRAF vemurafenibu s ipilimumabem (protilátka proti CTLA4). V této práci představujeme koncepci a možné mechanismy kombinovaného působení cílené terapie a imunoterapie, přehled literatury z hlediska důkazů podporujících tuto kombinaci a věnujeme se potenciálním výzvám a směrům pro racionálně uspořádané budoucí klinické studie.

J Clin Oncol 32:2248-2254. © 2014 by American Society of Clinical Oncology

ÚVOD

Imunoterapie zhoubných nádorů vzbudila velký zájem jako slibný postup k dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění, a to i v případě rozsáhlého metastatického onemocnění, jak to zdůraznil nedávný úspěch terapie inhibitory imunitních check-pointů a adoptivního buněčného přenosu (adoptive cell transfer, ACT) u pokročilého melanomu.1-4 Bylo dosaženo relativně nízkých četností odpovědí, což bylo pravděpodobně způsobeno větším počtem mechanismů umožňujících nádorovým buňkám uniknout imunitní surveillance a potlačit efektorovou funkci v mikroprostředí nádoru.5,6 Byly proto zkoumány strategie kombinované terapie ke zlepšení výsledků imunoterapie. Nahromaděné důkazy naznačily, že terapie cílené na onkogeny mohou nejen vést k dosažení aditivních účinků, ale mohou také zvýšit vnímavost nádorových buněk vůči působení imunitního systému a zlepšit efektorovou funkci imunitních buněk. Jako vzorový příklad ilustrující potenciální přínosy kombinované terapie cílené terapie a imunoterapie sloužil metastatický melanom.

Terapie cílená proti BRAF a imunoterapie nádoru: dvě aktivní strategie u pacientů s melanomem

Přibližně 40 % metastatických kutánních melanomů obsahuje aktivující mutaci v BRAFV600, která indukuje konstituční signalizaci v dráze mitogenně aktivované proteinkinázy (mitogen- activated protein kinase, MAPK) poskytující signály k proliferaci a přežití nádorových buněk.7 V klinických studiích fáze III bylo prokázáno, že vemurafenib a dabrafenib, dva selektivní inhibitory BRAF cílené proti této mutaci, a inhibitor MEK trametinib, vedou k významným četnostem odpovědí a významnému prodloužení přežití pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací BRAFV600.8-10

Inhibice BRAF je však spojena s komplikací spočívající v rozvoji kožních skvamózních karcinomů, což je nežádoucí účinek související s cílem („on-target“) vyvolaný paradoxní aktivací dráhy MAPK v buňkách s divokým genem BRAF a silnou „upstream“ signalizací v dráze MAPK,11,12 přičemž tento účinek nabývá na významu zejména v kombinaci s imunoterapií. Přes vysokou četnost odpovědí na inhibitory BRAF dochází u většiny pacientů během jednoho roku k progresi, která je podmíněna získanou sekundární rezistencí, většinou na základě reaktivace dráhy MAPK 3-15, jako výhodná strategie se proto objevila kombinovaná inhibice BRAF a MEK, která těmto mechanismům rezistence na základě reaktivace MAPK předchází a současně snižuje výskyt toxických účinků, které se týkají také nižší incidence sekundárních kožních skvamózních karcinomů podmíněné právě blokádou paradoxní aktivace MAPK.16

Celý článek najdete v časopise Journal of Clinical Oncology číslo 3/2014



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky