Biosimilars – dostupnější biologická léčba pacientů s IBD

V současné době končí patentová ochrana prvních originálních biologik. Produkce takzvaných biosimilars, neboli biologicky podobných léčivých přípravků, je technologicky i právně mnohem složitější než výroba standardních generik. Biosimilárnímu inhibitoru TNFα infliximabu (Remsima), který se používá v revmatologii, dermatologii a v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD), bylo věnováno satelitní sympozium společnosti Egis na 13. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnech, pořádaných počátkem prosince v Karlových Varech. V příštích letech vyprší patentová ochrana i u některých dalších biologických léčiv, a protože uvedení biosimilars je spojeno s úsporou nákladů zdravotních pojišťoven, lze očekávat jejich stále výraznější využití v klinické praxi.

O zkušenostech s podáváním biosimilárního infliximabu českým pacientům referuje MUDr. Michal Konečný, Ph.D., primář II. interní gastroenterologické a hepatologické kliniky LF UP a FN Olomouc. „Biologická léčiva v terapii IBD jsou v České republice podávána v 26 centrech. V současné době je dostává dohromady asi 2 400 nemocných, 70 % z nich užívá infliximab. Biologika jsou látky proteinové povahy, které byly vyrobeny některou z technik využívajících rekombinantní DNA či kontrolované genové exprese. Patří mezi ně enzymy, hormony nebo monoklonální protilátky. Vzhledem ke složitosti výroby a komplexnosti jejich struktury je u nich velmi obtížné zajistit stoprocentní shodu s původním přípravkem. Té zpravidla není dosahováno ani v rámci originálního léku. Jeho jednotlivé šarže se od sebe mohou lišit, kvalita produktu tak v průběhu roku kolísá. Musí se však držet v intervalu povolené variability, který schvalují regulační úřady, v našem regionu Evropská léková agentura (EMA).“ Výrobní proces původního produktu navíc není zveřejněn ani po ukončení ochranné doby patentu, jako je tomu u klasických generik. Problematice výroby biosimilars se věnuje například článek uveřejněný v roce 2003 v International Journal of Pharmaceutics.

Proteinová biologická léčiva jsou vyráběna geneticky modifikovanými buněčnými kulturami. Ty jsou množeny za kontrolovaných podmínek v bioreaktorech, následně je odebírán meziprodukt. K dosažení konečné formy je třeba jej upravit, vyčistit a případně izolovat účinnou látku. Zvýšené jsou rovněž nároky na transport a skladování.

Evaluace biosimilars probíhá jinak než u běžných generik

První monoklonální protilátka vyrobená jako biosimilární byl právě infliximab. Svědčí to o obrovském úspěchu v moderní klinické medicíně, kdy se s jeho vstupem na trh významně zlepšila prognóza pacientů nejen s IBD, ale i s psoriázou, revmatoidní artritidou či ankylozující spondylitidou. „Schválení EMA získal biosimilární infliximab v září 2013. Podstatné je si uvědomit, že proces evaluace biosimilárního přípravku probíhá jinak než schvalování běžných generik. Zatímco proces vstupu originálu na trh se opírá zejména o klinická data popisující účinnost a bezpečnost přípravku, biosimilární produkt musí dokázat srovnatelnou chemickou strukturu jak na primární úrovni, tak na úrovních vyšších řádů, včetně kvartérní (folding molekuly). Kromě toho se různými metodami sledují parametry, jako je farmakodynamika, farmakokinetika nebo imunogenicita přípravku. Pokud lék tato kritéria splní, je provedena pilotní studie na nižším počtu nemocných u jedné diagnózy a data z ní jsou následně extrapolována na ostatní indikace. Tento přístup může vyvolat určitý prvotní skepticismus, pokud si však uvědomíme, že cílem není dokázat účinnost látky, ale její srovnatelnost s originálním přípravkem, pak je zcela legitimní. Jeho hlavní výhodou je fakt, že zkrácené řízení EMA urychlilo vstup nových forem na trh o 5–7 let, s úsporou finančních prostředků, a tedy i potenciálně nižší cenou přípravku,“ zamýšlí se M. Konečný.

První biosimilární infliximab byl schválen EMA na základě klinických studií. Jednou z nich byla PLANETAS – randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, prospektivní studie fáze I, uveřejněná v roce 2012 v časopise Annals of Rheumatic Diseases, která přípravek podávala nemocným s ankylozující spondylitidou. Dvě stě padesát pacientů bylo randomizováno ke stejné dávce buď originálního, anebo biosimilárního léčiva. Sledována byla farmakokinetika, bezpečnost a účinnost. Primární endpointy byly plocha pod křivkou koncentrace v čase v ustáleném stavu a maximální koncentrace účinné látky v séru mezi týdny 22 a 30. Sekundárně byly hodnoceny další parametry, včetně 20% a 40% zlepšení v ASAS skóre (Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group criteria). Obě skupiny měly po 30 týdnech léčby velmi srovnatelné výsledky, které dokonce naznačovaly nižší imunogenicitu biosimilární verze infliximabu, související se sofistikovanější glykosylací molekuly. Tento fakt však bude muset být ověřen dalšími studiemi.

Jiná úroveň glykosylace molekuly infliximabu je vůbec „horké“ odborné téma. Posttranslační úpravy molekuly totiž ovlivňují její vlastnosti a mohou mít vliv na imunosupresi nebo naopak imunoaktivaci. Výhodou je možnost glykosylaci přesně kvantifikovat. Vliv glykosylace na účinek biologického léčiva byl popsán například v roce 2011 v časopise Nature Biotechnology. V této práci byla srovnávána původní a biosimilární varianta rituximabu. Ukázalo se, že více glykosylovaný biosimilární produkt silněji potencoval cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC). Glykosylace tak teoreticky může mít vliv na výslednou klinickou účinnost molekuly. Do budoucna se tak hovoří o výrobě vylepšených biosimilárních forem, takzvaných „biobetters“, které budou díky úpravám, jako je glykosylace, vykazovat vyšší nebo delší klinickou účinnost.

Velmi pozitivní české výsledky

Druhou významnou studií, tentokrát fáze III, je randomizovaná, dvojitě zaslepená PLANETRA, zveřejněná ve stejném časopise rovněž v roce 2012. V jejím rámci byl 606 pacientům s revmatoidní artritidou podáván opět originální nebo biosimilární infliximab společně s metotrexátem a folátem. Primárním endpointem bylo skóre American College of Rheumatology 20 % (ACR 20) ve 30. týdnu léčby. Terapeutická ekvivalence obou látek byla potvrzena s konfidenčním intervalem 95 %. ACR 20 dosáhlo 60,9 % nemocných s originálem a 58,6 % pacientů s biosimilární formou. Sekundárně byla sledována další ACR kritéria a kritéria European League Against Rheumatism (EULAR), dále pak změny v Disease Activity Score 28 (DAS28) a další farmakokinetické a farmakodynamické parametry, bezpečnost a imunogenicita. Také tyto výsledky byly obdobné pro obě sledované větve. Biosimilární infliximab tak vykázal po 30 týdnech léčby srovnatelnou účinnost jako jeho originální forma, s obdobnými farmakokinetickými vlastnostmi a v podstatě totožným bezpečnostním profilem.

M. Konečný také prezentuje celostátní soubor pacientů léčených biosimilární formou infliximabu: „V České republice byl biosimilární infliximab od prosince 2013, kdy získal úhradu od SÚKL, podán celkem u 188 nemocných s různými indikacemi. Z toho šest pacientů s IBD bylo léčeno na našem pracovišti ve FN Olomouc. Celkem byla v ČR zahájena terapie biosimilárním infliximabem již u třiceti nemocných s ulcerózní kolitidou a u 24 pacientů s Crohnovou chorobou. V naší skupině šesti pacientů byli všichni před zahájením léčby biologicky naivní, průměrný věk byl 32,8 roku. Všichni odpověděli remisí již po indukční fázi terapie, celkem jsme aplikovali 31 infuzí v dávce 5 mg/kg. Navíc se podařilo, že jak klinická, laboratorní, tak i endoskopická remise dosud přetrvává.“

Významné navýšení počtu léčených pacientů

O problematice biosimilárního infliximabu v léčbě IBD hovořil také nově zvolený předseda České gastroenterologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK v Praze. Ačkoliv má biosimilární infliximab na českém trhu zatím spíše minoritní zastoupení, již nyní se jeho vstupem do klinické praxe snížily ceny celé lékové skupiny biologik určených k terapii IBD. Tento fakt vedl k významnému navýšení počtu nemocných s idiopatickými střevními záněty, kteří dostávají biologickou léčbu. Meziroční nárůst za rok 2013 je 1 000 nových pacientů, celkově dnes biologickou léčbu dostává cca 2 700 nemocných. „S tím, jak se budou prohlubovat naše zkušenosti s biosimilární formou, lze očekávat další nárůst, především se zvyšujícím se poměrem zastoupení biosimilars na českém trhu. Nové varianty infliximabu jsou totiž stále levnější než originální forma, úspora činí minimálně 30 % původních nákladů. Zvyšování počtů pacientů s IBD, kteří na biologika dosáhnou, je přitom velmi žádoucí. I po stávajícím navýšení je v současnosti dostává 10–12 % nemocných s Crohnovou chorobou a přibližně 7–8 % s ulcerózní kolitidou,“ vypočítává M. Lukáš a dále upozorňuje na pluralitu mechanismů účinku molekuly infliximabu. Kromě prosté neutralizace vazbou tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), která je uskutečňována variabilní částí molekuly, vykazuje infliximab také interakci Fc fragmentu s Fc receptory imunitních buněk, a tím spouští kaskády procesů apoptózy, na komplementu závislé cytotoxicity a ADCC. Podmínkou uznání biosimilárního léku jako ekvivalentního k originálnímu přípravku je přitom jeho stejné působení na úrovni všech známých mechanismů účinku. To je u inhibitorů TNFα o to významnější, že se mechanismy účinku mezi jednotlivými látkami liší. Jak etanercept, tak infliximab sice TNFα blokují, ale etanercept, úspěšně používaný v revmatologii, nemá v léčbě IBD prokazatelnou účinnost. To se dá vysvětlit právě chybějící interakcí Fc fragmentu s buňkami imunitního systému. Srovnatelný účinek biosimilárního infliximabu a originálního přípravku v rámci jednotlivých mechanismů účinku sledovala série studií portugalských autorů v čele s prof. Goncalvesem. Obě látky vykázaly podobnou inhibici vazby TNFα na TNF receptor lymfocytů u pacientů s IBD, zároveň také srovnatelně vázaly membránovou formu TNFα. Shodně snižovaly i rezistenci k apoptóze u buněk imunitního systému a evokovaly podobné apoptotické děje v lamina propria střeva u pacientů s Crohnovou chorobou. Určité obavy vzbuzovala zvýšená fukosylace biosimilární molekuly oproti originální a vliv této odlišnosti na ADCC. Portugalští výzkumníci však dokázali, že fukosylace nemá na účinnost vliv. Mechanismy účinku doplňuje ovlivnění regulačních makrofágů a obdobné je to při použití biosimilárního i originálního přípravku.

Neexistují žádné signály o odlišné efektivitě

M. Lukáš prezentoval také čerstvá data získaná prof. Jahnsenem z Akershus University Hospital v Norsku, která byla zveřejněna na letošním UEGW setkání ve Vídni. Tento soubor zahrnoval 26 nemocných s Crohnovou chorobou, kteří dostávali biosimilární formu infliximabu. Zajímavé bylo, že se nejednalo o pacienty čistě biologicky naivní. Devět z nich již dostávalo adalimumab a dva dokonce originální infliximab. Také v tomto souboru vykázali nemocní výsledky srovnatelné s originálním infliximabem, ve smyslu změny Harvey‑Bradshaw indexu, hladiny fekálního kalprotektinu a CRP. Obdobně se biosimilární infliximab choval u nemocných s ulcerózní kolitidou, kterých bylo v souboru dvacet. Tito pacienti byli hodnoceni na základě Partial Mayo Score a rovněž zde byly výsledky léčby srovnatelné s výsledky při použití originální formy infliximabu. „Obě formy infliximabu mají podobné klinické výsledky – v tuto chvíli máme, vzhledem ke krátké době výskytu biosimilárních forem na trhu, k dispozici pouze časná data. Už teď se ale ukazuje, že zavedení biosimilárních léčiv výrazně zvyšuje dostupnost nákladné terapie a zatím neexistují žádné signály o odlišné efektivitě nebo zvýšeném riziku vedlejších a nežádoucích účinků biosimilárních léčiv v porovnání s originálním přípravkem. Rozhodnutí o použití biosimilárního infliximabu je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře, každý pacient musí být o použití jakéhokoli léku, tedy i biosimilárního, informován a musí s ním souhlasit. A právě proto je nutné lékaře v této oblasti vzdělávat. Navyšováním poměru zastoupení biosimilars vůči originální variantě by totiž mělo být dosaženo další úspory finančních prostředků, a tím i dalšího nárůstu počtu léčených pacientů,“ uzavírá M. Lukáš.

Zdroj: MT